KR20160048222A - 레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법 - Google Patents

레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법 Download PDF

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히테쉬 바트라
수데르산 엠. 툴라드하르
라주 펜마스타
데이비드 에이. 월쉬
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유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션
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Abstract

본 발명은 프로스타시클린 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 한 가지 구체예는 트레프로스티닐의 염에 의해 벤즈인덴 트리올을 트레프로스티닐로 전환시키고, 트레프로스티닐을 정제하는 개선된 방법을 제공한다.

Description

레모둘린®의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법{AN IMPROVED PROCESS TO PREPARE TREPROSTINIL, THE ACTIVE INGREDIENT IN REMODULIN®}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2007년 12월 17일자로 출원된 미국 가출원 제61/014,232호로부터의 우선권을 주장하며, 그 전체 개시 내용은 본 명세서에서 참고로 포함한다.
기술 분야
본 발명은 프로스타시클린 유도체의 제조 방법 및 상기 방법에 유용한 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.
프로스타시클린 유도체는 혈소판 응집 억제, 위산 분비 감소, 병변 억제 및 기관지 확장과 같은 활성을 가진 유용한 약학 화합물이다.
레모둘린®의 활성 성분인 트레프로스티닐은 미국 특허 제4,306,075호에 처음 기재되었다. 트레프로스티닐과 다른 프로스타시클린 유도체는 문헌(Moriarty, et al in J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374, 미국 특허 제6,441,245호, 제6,528,688호, 제6,765,117호, 제6,809,223호 및 제6,756,117호)에 기재된 바와 같이 제조되었으며, 이들 문헌의 교시 내용은 본 발명의 구체예를 실시하는 방법을 나타내기 위한 참고로서 포함된다.
미국 특허 제5,153,222호는 폐고혈압의 치료를 위한 트레프로스티닐의 용도를 기술하고 있다. 트레프로스티닐은 정맥내뿐만 아니라, 피하 경로에 대해서 승인되었으며, 후자는 계속된 정맥내 카테터와 관련한 패혈 부작용을 회피할 수 있다. 미국 특허 제6,521,212호 및 제6,756,033호는 폐고혈압, 말초혈 질환과 기타 질환 및 병태의 치료를 위한 트레프로스티닐의 흡입 투여를 기술하고 있다. 미국 특허 제6,803,386호는 폐암, 간암, 뇌암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 두경부암과 같은 암의 치료를 위한 트레프로스티닐의 투여를 개시하고 있다. 미국 특허 출원 공개 제2005/0165111호는 허혈성 병변의 트레프로스티닐 치료를 개시하고 있다. 미국 특허 제7,199,157호는 트레프로스티닐 치료가 신장 기능을 개선시킨다고 개시하고 있다. 미국 특허 출원 공개 제2005/0282903호는 신경병증성 족부 궤양의 트레프로스티닐 치료를 개시하고 있다. 2008년 2월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/028,471호는 폐섬유증의 트레프로스티닐 치료를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,054,486호는 트레프로스티닐을 이용한 말초혈 질환의 치료를 개시하고 있다. 2007년 10월 17일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/873,645호는 트레프로스티닐을 포함하는 병용 요법을 개시하고 있다. 미국 특허 출원 공개 제2008/0200449호는 계량 흡입기를 사용하는 트레프로스티닐의 전달을 개시하고 있다. 미국 특허 출원 공개 제2008/0280986호는 트레프로스티닐을 이용하는 간질성 폐 질환의 치료를 개시하고 있다. 2008년 2월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/028,471호는 트레프로스티닐을 이용하는 천식의 치료를 개시하고 있다. 미국 특허 제7,417,070호, 제7,384,978호 및 미국 특허 출원 공개 제2007/0078095호, 제2005/0282901호 및 제2008/0249167호는 트레프로스티닐과 기타 프로스타시클린 유사체의 경구 제형을 기술하고 있다.
트레프로스티닐과 기타 프로스타시클린 유도체가 의학적인 관점으로부터 매우 중요하기 때문에, 이러한 화합물을 상업적 생산에 적절한 대규모로 합성하는 데 효율적인 공정에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 한 가지 구체예에서 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 프로드러그 또는 약학적 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00001
상기 방법은 하기 단계:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 알킬화제로 알킬화시켜서 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계,
Figure pat00002
[상기 식에서,
w는 1, 2 또는 3이고;
Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이며, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고;
R7은
(1) -CpH2p-CH3(여기서, p는 1 내지 5의 정수임),
(2) 1, 2 또는 3 개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시(단, 2 개 이하의 치환기는 알킬 이외의 것이고, R3 및 R4가 수소 또는 메틸(동일하거나 상이함)일 경우에만, R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임),
(3) 방향족 고리 상에서 1, 2 또는 3 개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필(단, 2 개 이하의 치환기는 알킬 이외의 것임),
(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 또는
(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2
이며;
함께 형성된 -C(L1)-R7은
(1) 1 내지 3 개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,
(2) 2-(2-푸릴)에틸,
(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는
(4) 3-티에틸옥시메틸
이고;
M1은 α-OH:β-R5 또는 α-R5:β-OH 또는 α-OR1:β-R5 또는 α-R5:β-OR2이며, 여기서 R5는 수소 또는 메틸이고, R2는 알코올 보호기이며;
L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3 또는 α-R3:β-R4과 α-R4:β-R3의 혼합물이고, 여기서 R3 및 R4는 수소, 메틸 또는 플루오로(동일하거나 상이함)이며, 단 R3과 R4 중 하나는 다른 것이 수소 또는 플루오로일 때에만 플루오로임]
(b) 단계 (a)의 생성물을 염기로 가수분해하는 단계,
(c) 단계 (b)의 생성물을 염기 B와 접촉시켜서 하기 화학식 Is의 염을 형성하는 단계,
Figure pat00003
(d) 단계 (c)로부터의 염을 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
본 발명은 다른 구체예에서 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00004
상기 방법은 하기 단계:
(a) 하기 화학식 V의 화합물을 알킬화제로 알킬화시켜서 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계,
Figure pat00005
(b) 단계 (a)의 생성물을 염기로 가수분해하는 단계,
(c) 단계 (b)의 생성물을 염기 B와 접촉시켜서 하기 화학식 IVs의 염을 형성하는 단계, 및
Figure pat00006
(d) 단계 (c)로부터의 염을 산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 기재된 방법에서 별도로, 그리고 함께 사용되는 다양한 용어들은 하기에 정의된다.
표현 "포함하는"은 "포함하지만 한정하지 않는"을 의미한다. 따라서, 다른 언급되지 않은 물질, 첨가제, 담체 또는 단계가 존재할 수도 있다. 달리 설명하지 않는 한, "단수"는 하나 이상을 의미한다.
C1-3-알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 예시적인 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 있다.
C1-3-알콕시는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이다. 예시적인 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시가 있다.
C4-7-시클로알킬은 4 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 임의 치환 단환, 이환, 삼환 알킬기이다. 예시적인 시클로알킬기로는, 한정하는 것은 아니지만, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.
본 발명에서 구상되는 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물을 형성시키는 것들만이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "안정한"은 제조할 수 있기에 충분한 안정성을 보유하고, 본 명세서에서 상세하게 설명하는 목적에 유용하게 되기에 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 아니면 반응하여 활성 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 생체 가수분해 가능한 기, 예컨대 생체 가수분해 가능한 아미드, 생체 가수분해 가능한 에스테르, 생체 가수분해 가능한 카르바메이트, 생체 가수분해 가능한 카르보네이트, 생체 가수분해 가능한 우레이드 및 생체 가수분해 가능한 포스페이트 유사체(예컨대, 모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트)를 포함하는 화합물의 유도체가 있다.
본 명세서에서 사용되는 "수화물"은 물 분자가 화합물의 구조 집합체의 일체된 부분으로서 특정한 비율로 결합되어 있는 화합물의 형태이다.
본 명세서에서 사용되는 "용매화물"은 용매 분자가 화합물의 구조 집합체의 일체된 부분으로서 특정한 비율로 결합되어 있는 화합물의 형태이다.
"약학적으로 허용 가능한"은 본 발명의 상세한 설명에서 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로도, 아니면 그 외에 달리 불리하지 않고, 수의학적 용도뿐만 아니라 사람에 대한 약학적 용도에 유용한 것을 포함하는 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미한다.
"약학적 허용가능한 염"은 상기 정의된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능하고, 소정의 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 그러한 염은 유기 및 무기 산으로 형성된 산 부가 염, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산, 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산 등을 포함한다. 염기 부가 염은 유기 및 무기 염기, 예컨대 나트륨, 암모니아, 칼륨, 칼슘, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, 콜린 등으로 형성될 수 있다. 본 발명에는 본 명세서에 기재된 화학식 중 임의의 것의 화합물의 약학적 허용가능한 염이 포함된다.
그 구조에 따라서, 본 명세서에서 사용되는 문구 "약학적 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기 염을 의미한다. 대표적인 약학적 허용가능한 염의 예로는 알킬리 금속 염, 알칼리토 금속 염, 암모늄염, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트 염이 있다.
본 발명은 트레프로스티닐 및 기타 프로스타시클린 유도체의 제조 방법과 상기 방법에 유용한 신규한 중간체 화합물을 제공한다. 본 발명에 따른 방법은 기존의 방법에 비하여 대규모 합성에 대한 이점을 제공한다. 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 없애고, 따라서 인화성 용매의 요구량과 발생되는 폐기물을 크게 줄인다. 더욱이, 염 형성은 컬럼 크로마토그래피보다 훨씬 더 용이한 조작이다. 게다가, 본 발명에 따른 방법의 생성물의 순도가 더 높은 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 보다 경제적이고, 보다 안전하며, 보다 신속하고, 보다 환경 보호적이며, 조작이 보다 용이한 방법을 제공하며, 보다 높은 순도를 제공한다.
본 발명의 한 가지 구체예는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 프로드러그 또는 약학적 허용가능한 염의 제조 방법이다.
Figure pat00007
상기 방법은 하기 단계:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 알킬화제로 알킬화시켜서 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계,
Figure pat00008
[상기 식에서,
w는 1, 2 또는 3이고;
Y1은 트랜스 -CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이며, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고;
R7은
(1) -CpH2p-CH3(여기서, p는 1 내지 5의 정수임),
(2) 1, 2 또는 3 개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시(단, 2 개 이하의 치환기는 알킬 이외의 것이고, R3 및 R4가 수소 또는 메틸(동일하거나 상이함)일 경우에만, R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임),
(3) 방향족 고리 상에서 1, 2 또는 3 개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필(단, 2 개 이하의 치환기는 알킬 이외의 것임),
(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 또는
(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2
이며;
함께 형성된 -C(L1)-R7은
(1) 1 내지 3 개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,
(2) 2-(2-푸릴)에틸,
(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는
(4) 3-티에틸옥시메틸
이고;
M1은 α-OH:β-R5 또는 α-R5:β-OH 또는 α-OR1:β-R5 또는 α-R5:β-OR2이며, 식 중 R5는 수소 또는 메틸이고, R2는 알코올 보호기이며;
L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3 또는 α-R3:β-R4과 α-R4:β-R3의 혼합물이고, 식 중 R3 및 R4는 수소, 메틸 또는 플루오로(동일하거나 상이함)이며, 단 R3과 R4 중 하나는 다른 것이 수소 또는 플루오로일 때에만 플루오로임]
(b) 단계 (a)의 생성물을 염기로 가수분해하는 단계,
(c) 단계 (b)의 생성물을 염기 B와 접촉시켜서 하기 화학식 Is의 염을 형성하는 단계,
Figure pat00009
(d) 단계 (c)로부터의 염을 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
한 가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 90.0%, 95.0%, 99.0%이다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물로부터 제조할 수 있는데, 이는 미국 특허 제6,441,245호에 기재된 바와 같은 하기 화학식 X의 화합물의 결정화 생성물이다.
Figure pat00010
상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
대안으로, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물로부터 제조할 수 있는데, 이는 미국 특허 제6,700,025호에 기재된 바와 같은 하기 화학식 XII의 화합물의 결정화 생성물이다.
Figure pat00011
본 발명의 한 가지 구체예는 하기 화학식 IV을 가진 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적 허용가능한 염의 제조 방법이다.
Figure pat00012
상기 방법은
(a) 하기 화학식 V의 화합물을 알킬화제, 예컨대 ClCH2CN으로 알킬화시켜서 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계,
Figure pat00013
(b) 단계 (a)의 생성물을 염기, 예컨대 KOH로 가수분해하는 단계,
(c) 단계 (b)의 생성물을 염기 B와 접촉시켜서 하기 화학식의 염을 형성하는 단계, 및
Figure pat00014
(d) 단계 (c)로부터의 염을 산, 예컨대 HCl과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
한 가지 구체예에서, 화학식 IV의 화합물의 순도는 적어도 90.0%, 95.0%, 99.0%, 99.5%이다.
한 가지 구체예에서, 상기 방법은 화학식 IVs의 염을 단리하는 단계를 더 포함한다.
한 가지 구체예에서, 단계 (c)의 염기 B는 암모니아, N-메틸글루카민, 프로카인, 트로메타닌, 마그네슘, L-리신, L-아르기닌 또는 트리에탄올아민일 수 있다.
하기 약어를 발명의 상세한 설명 및/또는 첨부된 특허 청구의 범위에서 사용하며, 이들은 다음 의미를 가진다:
"MW"는 분자량을 의미한다.
"Eq."는 당량을 의미한다.
"TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
"HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
"PMA"는 포스포몰리브덴산을 의미한다.
"AUC"는 곡선하 면적을 의미한다.
상기 고찰 및 하기 특정 실시예를 고려하여, 당업자라면, 본 발명을 실시함에 있어서 필요한 시약 및 용매를 어떻게 선택할 지에 대해서 인식하고 있을 것이다.
이제, 본 발명을 하기 실시예를 참고로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 생각해서는 안되며, 단지 예시적인 방식으로만 제공되는 것이다.
실시예
실시예 1. 벤즈인덴 트리올의 알킬화
Figure pat00015
Figure pat00016
기계적 교반기 및 열전쌍을 구비한 50-L 3목 둥근 바닥 플라스크에 벤즈인덴 트리올(1250 g), 아세톤(9 L) 및 K2CO3(분말형)(1296 g), 클로로아세토니트릴(567 g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(36 g)을 채워 넣었다. 이 반응 혼합물을 실온(23±2℃)에서 16-72 시간 동안 강력하게 교반하였다. 반응 경과를 TLC로 모니터링하였다(메탄올/CH2Cl2; 1/9, PMA의 10% 에탄올성 용액으로 전개함). 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하거나 사용하지 않고 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤(10 L)으로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 50-55℃에서 농축하여 담갈색의 점성 액체 벤즈인덴 니트릴을 생성하였다. 이 미정제 벤즈인덴 니트릴을 그 자체로 하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 2: 벤즈인덴 니트릴의 가수분해
Figure pat00017
Figure pat00018
*유의: 이 중량은 이전 단계으로부터 100% 수율인 것을 기초로 한다. 이는 단리 수율이 아니다.
가열/냉각 시스템, 기계적 교반기, 응축기, 및 열전쌍을 구비한 50-L 실린더형 반응기에 메탄올(12 L) 중의 벤즈인덴 니트릴의 용액 및 KOH의 용액(물 4.25 L 중에 용해된 KOH 845 g)을 채워 넣었다. 이 반응 혼합물을 교반하고 가열하여 환류시켰다(온도 72.2℃). 반응 경과를 TLC로 모니터링하였다(TLC 목적의 경우, 반응 혼합물 1-2 mL를 3M HCl로 산성화하여 pH 1-2로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 TLC에 사용하였다: 메탄올/CH2Cl2: 1/9, PMA의 10% 에탄올성 용액으로 전개시킴). 반응의 종결(~5 시간) 후, 반응 혼합물을 -5 내지 10℃로 냉각시키고, 교반하면서 염산 용액(3M, 3.1 L)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 50-55℃에서 농축하여 대략 12-14 L의 농축물을 얻었다. 이 농축물을 폐기하였다.
수층을 물(7-8 L)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 × 6 L)로 추출하여 에틸 아세테이트 중의 불산물을 제거하였다. 수층에 에틸 아세테이트(22 L)를 첨가하고, 교반하면서 반응 혼합물의 pH를 3M HCl(1.7 L)의 첨가로 1-2로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2 × 11 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 × 10 L)로 세척하고, 이어서 NaHCO3의 용액(물 12 L 중에 용해된 NaHCO3 30 g)으로 세척하였다. 유기층을 NaCl의 포화 용액(물 12 L 중에 용해된 NaCl 3372 g)으로 추가 세척하고, 일단 여과한 후, 무수 Na2SO4(950-1000 g)으로 건조시켰다.
여과액을, 기계적 교반기, 응축기 및 열전쌍을 구비한 72-L 반응기에 옮겼다. 반응기내 트레프로스티닐의 용액에 활성탄(110-130 g)을 첨가하였다. 이 현탁액을 1시간 이상 동안 가열하여 환류시켰다(온도 68-70℃). 여과를 위해서, 셀라이트(등록상표) 545(300-600 g)의 패드를 소결된 유리 펀넬에서 에틸 아세테이트를 사용하여 제조하였다. 고온 현탁액을 셀라이트(등록상표) 545의 패드를 통해 여과시켰다. 이 셀라이트(등록상표) 545는 세척액의 TLC에서 화합물이 전혀 보이지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 세척하였다.
여과액(담황색)은 다음 단계에 직접 사용하기 위해서 50-55℃에서 진공 하에 증발시킴으로써 35-40 L의 부피로 감소시켰다.
실시예 3: 트레프로스티닐에서 트레프로스티닐 디에탄올아민 염(1:1)으로의 전환
Figure pat00019
Figure pat00020
* 유의: 이 중량은 벤즈인덴 트리올로부터 100% 수율인 것을 기초로 한다. 이것은 단리 수율이 아니다. 트레프로스티닐은 에틸 아세테이트 용액 중의 상태로 이전 단계로부터 운반해 왔고, 본 단계에서 그대로 사용하였다.
** 유의: 에틸 아세테이트의 총 부피는 35-36 L의 범위로 존재해야 한다(이것은 사용된 에탄올 부피의 7배이어야 한다). 대략 35 L의 에틸 아세테이트를 이전 단계로부터 운반해 왔고, 1.0 L의 에틸 아세테이트를 플라스크의 휑굼에 사용하였다.
가열/냉각 시스템, 기계적 교반기, 응축기, 및 열전쌍을 구비한 50-L 실린더형 반응기에, 에틸 아세테이트(이전 단계로부터 유래한 35-40 L) 중의 트레프로스티닐의 용액, 무수 에탄올(5.1 L) 및 디에탄올아민(435 g)을 채워 넣었다. 교반하면서, 반응 혼합물을 60-75℃로 0.5-1,0 시간 동안 가열하여 투명 용액을 얻었다. 이 투명 용액을 55±5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 트레프로스티닐 디에탄올아민 염의 다형 B의 시드(~ 12 g)를 그 투명 용액에 첨가하였다. 다형 B의 현탁액을 그 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 20±2℃로 밤새(16-24 시간에 걸침) 냉각시켰다. 그 트레프로스티닐 디에탄올 아민은 필터 천을 구비한 오로라 필터를 사용하는 여과에 의해 수집하고, 고체를 에틸 아세테이트(2 × 8 L)로 세척하였다. 그 트레프로스티닐 디에탄올아민 염을 후드에서 공기 건조하기 위한 HDFE/유리 용기에 옮겨 넣고, 이어서 고진공 하에 50±5℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
이 단계에서, 트레프로스티닐 디에탄올아민 염의 융점이 104℃ 이상이면, 그것은 다형 B로서 간주하였다. 재결정화할 필요가 없다. 그 융점이 104 미만이면, 상기 염은 EtOH-EtOAc 중에서 재결화하여 융점을 증가시켰다.
트레프로스티닐 디에탄올아민 염(1;1)에 대한 데이터
Figure pat00021
*유의: 이 뱃치에서, 탄소 처리하기 전에 트레프로스타닐의 에틸 아세테이트 용액 대략 1200 mL를 R & D 탄소 처리 실험용으로 회수하였다.
* *유의: 이 뱃치는 재결정화하였고, 이때문에 수율이 더 낮아졌다.
실시예 4: 트레프로스티닐 디에탄올아민 염(1:1)의 헵탄 슬러리
Figure pat00022
Figure pat00023
가열/냉각 시스템, 기계적 교반기, 응축기 및 열전쌍을 구비한 50-L 실린더형 반응기에 헵탄(35-40 L) 중의 트레프로스타닐 디에탄올아민 염의 슬러리를 채워 넣었다. 이 현탁액을 70-80℃로 16-24 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 1-2 시간에 걸쳐 22±2℃로 냉각하였다. 그 염을 오로라 필터를 사용하는 여과에 의해 수집하였다. 케이크를 헵탄(15-30 L)으로 세척하고, 그 물질을 오로라 필터에서 1 시간 동안 건조시켰다. 그 염은 트레프로스티닐 디에탄올아민 염의 일정 중량이 얻어질 때까지 후드에서 밤새 공기 건조하기 위한 트레이로 옮겼다. 이 물질을 고진공하에 오븐에서 2-4 시간 동안 50-55℃로 건조시켰다.
트레프로스타닐 디에탄올아민 염(1:1)에 대한 분석 데이터
Figure pat00024
실시예 5: 트레프로스티닐 디에탄올아민 염(1:1)의 트레프로스티닐로의 전환
Figure pat00025
기계적 교반기를 구비한 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 트레플로스티닐 디에탄올아민 염(4 g) 및 물(40 mL)을 채워 넣었다. 이 혼합물을 교반하여 투명 용액을 얻었다. 이 투명 용액에 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. 교반하면서, 3M HCl(3.2 mL)를 서서히 첨가하여 pH~1을 얻었다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×100 mL), 염수(1×50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 트레프로스타닐의 에틸 아세테이트 용액을 여과하고, 여과액을 진공 하에 50℃에서 농축하여 회백색 고체를 생성하였다. 미정제 트레프로스티닐을 수 중의 50% 메탄올(70 mL)로 재결정화하였다. 순수한 트레프로스티닐을 뷔너 펀넬에서 여과에 의해 수집하고, 케이크를 차가운 수 중의 20% 에탄올성 용액으로 세척하였다. 트레프로스티닐의 케이크를 밤새 공기 건조시키고, 진공 오븐에서 50℃로 고진공 하에 추가 건조시켜서 트레프로스티닐 2.9 g을 생성하였다(수율 91.4%, 순도(HPLC, AUC) 99.9%).
트레프로스타닐 디에탄올아민 염(1:1)의 트레프로스타닐로의 분석 데이터
Figure pat00026
실시예 6: 선행 공정과 본 발명에 따른 공정의 작동 실시예의 비교
Figure pat00027
Figure pat00028
본 발명에 따라 제조된 트레프로스티닐의 품질은 매우 우수하다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 벤즈인덴 니트릴의 정제는 제거된다. 중간 단계(즉, 트리올의 알킬화 및 벤즈인덴 니트릴의 가수분해)로부터 운반된 불순물은 탄소 처리 중에 그리고 염 형성 단계 중에 제거된다. 본 방법의 추가 이점으로는 (a) 미정제 트레프로스티닐 염이 주위 온도에서 원료로서 저장될 수 있고, 희석된 염산에 의한 단순 산성화에 의해 트레프로스티닐로 전환될 수 있다는 점, 및 (b) 트레프로스티닐 염이 단리 없이 트레프로스티닐의 용액으로부터 합성될 수 있다는 점이 있다. 본 발명의 방법은 최종 제품의 보다 우수한 품질을 제공할 뿐만 아니라 중간체 정제에서 유의적인 용매량 및 노동력을 절감할 수 있다.
전술한 내용이 구체적으로 바람직한 실시양태를 언급하고 있긴 하지만, 본 발명은 그와 같이 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 다양한 변경예가 개시된 실시양태에 대하여 이루어질 수 있다는 점 및 그러한 변경예가 본 발명의 영역 내에 속한다는 점을 이해할 수 있을 것이다.
본원에 인용된 모든 공개, 특허 출원 및 특허는 그 전체 내용이 본원에 참고 인용되어 있다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제품으로서,
    Figure pat00029

    상기 제품은
    (a) 하기 화학식 II의 화합물을 알킬화제로 알킬화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계,
    Figure pat00030

    [상기 식에서,
    w는 1, 2 또는 3이고;
    Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이며, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고;
    R7은
    (1) -CpH2p-CH3(여기서, p는 1 내지 5의 정수임),
    (2) 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시(단, 2개 이하의 치환기는 알킬 이외의 것이고, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고 수소 또는 메틸일 경우에만, R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임),
    (3) 방향족 고리 상에서 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필(단, 2개 이하의 치환기는 알킬 이외의 것임),
    (4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
    (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 또는
    (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2 이고;
    -C(L1)-R7은 함께
    (1) 1 내지 3개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,
    (2) 2-(2-푸릴)에틸,
    (3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는
    (4) 3-티에닐옥시메틸이고;
    M1은 α-OH:β-R5 또는 α-R5:β-OH 또는 α-OR1:β-R5 또는 α-R5:β-OR2이며, 여기서 R5는 수소 또는 메틸이고, R2는 알코올 보호기이며; 그리고
    L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3 또는 α-R3:β-R4과 α-R4:β-R3의 혼합물이고, 여기서 R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 수소, 메틸 또는 플루오로이며, 단 R3과 R4 중 하나는 다른 하나가 수소 또는 플루오로일 때에만 플루오로임]
    (b) 단계 (a)의 화학식 III의 생성물을 염기로 가수분해하는 단계,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 염기 B와 접촉시켜 하기 화학식 Is의 염을 형성하는 단계, 및
    Figure pat00031

    (d) 단계 (c)에서 형성된 염을 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 제품.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제품 중 화학식 I의 화합물의 순도가 99.5% 이상인 제품.
  3. 제1항에 있어서, 알킬화제가 Cl(CH2)wCN, Br(CH2)wCN 또는 I(CH2)wCN인 제품.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 염기가 KOH 또는 NaOH인 제품.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 염기 B는 암모니아, N-메틸글루카민, 프로카인, 트로메타민, 마그네슘, L-리신, L-아르기닌, 트리에탄올아민 및 디에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제품.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 산이 HCl 또는 H2SO4인 제품.
  7. 제1항에 있어서, Y1이 -CH2CH2-이고, M1이 α-OH:β-H 또는 α-H:β-OH이며, -C(L1)-R7이 함께 -(CH2)4CH3이고, w가 1인 제품.
  8. 제1항에 있어서, 방법이 단계 (a)에서 생성된 화학식 (III)의 화합물을 정제하는 단계를 포함하지 않는 것인 제품.
  9. 하기 화학식 IV를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제품으로서,
    Figure pat00032

    제품은
    (a) 하기 화학식 V의 화합물을 알킬화제로 알킬화시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계,
    Figure pat00033

    (b) 단계 (a)의 화학식 VI의 생성물을 염기로 가수분해하는 단계,
    (c) 단계 (b)의 생성물을 염기 B와 접촉시켜 하기 화학식 IVs의 염을 형성하는 단계, 및
    Figure pat00034

    (d) 단계 (c)에서 형성된 염을 산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 제품.
  10. 제9항에 있어서, 단계 (d)의 생성물의 순도가 99.5% 이상인 제품.
  11. 제9항에 있어서, 알킬화제가 ClCH2CN인 제품.
  12. 제9항에 있어서, 단계 (b)의 염기가 KOH인 제품.
  13. 제9항에 있어서, 단계 (c)의 염기 B는 암모니아, N-메틸글루카민, 프로카인, 트로메타민, 마그네슘, L-리신, L-아르기닌, 트리에탄올아민 및 디에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제품.
  14. 제9항에 있어서, 염기 B가 디에탄올아민인 제품.
  15. 제9항에 있어서, 단계 (d)의 산이 HCl인 제품.
  16. 제9항에 있어서, 방법이 단계 (a)에서 생성된 화학식 (VI)의 화합물을 정제하는 단계를 포함하지 않는 것인 제품.
  17. 제16항에 있어서, 단계 (c)의 염기 B는 암모니아, N-메틸글루카민, 프로카인, 트로메타민, 마그네슘, L-리신, L-아르기닌, 트리에탄올아민 및 디에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제품.
  18. 제17항에 있어서, 염기 B가 디에탄올아민인 제품.
  19. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 염기는 KOH 또는 NaOH이고, 단계 (c)의 염기 B는 암모니아, N-메틸글루카민, 프로카인, 트로메타민, 마그네슘, L-리신, L-아르기닌, 트리에탄올아민 및 디에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제품.
  20. 제9항에 있어서, 단계 (b)의 염기는 KOH 또는 NaOH이고, 단계 (c)의 염기 B는 암모니아, N-메틸글루카민, 프로카인, 트로메타민, 마그네슘, L-리신, L-아르기닌, 트리에탄올아민 및 디에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제품.
  21. 제1항에 있어서, 단계 (d)가 수행되는 것인 제품.
  22. 제21항에 있어서, 제품은 단계 (d)의 생성물로부터 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 제품.
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