JP2008540557A - フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（１）で表されるフェノール型４−ビフェニルアゼチジン−２−オンの誘導体の製造方法に関する。

Description

本発明は、フェノール型４−ビフェニリルアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。

（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（ＤＦＰＡ）

は、コレステロール吸収の効果のある阻害剤であることを示している（本明細書に文献として引用されている同時係属出願の米国出願１０／９８６，５７０を参照）。

ＤＦＰＡは、アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤ファミリーのメンバーである。１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オン及びその脂質代謝障害の治療への利用は米国特許６，４９８，１５６号及びＰＣＴ出願ＷＯ０２／５００２７号に記載されており、それは本明細書に文献として開示されている。１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オンのコレステロール低下剤の部類のメンバーの中でおそらく最も良く知られているのは、ゼチア（ＺＥＴＩＡ（商品名））として販売されているエゼチミブである。

例えば、米国特許番号５，６３１，３６５；６，０９３，８１２；５，３０６，８１７及び６，６２７，７５７は、エゼチミブ関連アゼチジノン誘導体の製造方法を開示し、それを特許請求している。

本発明はＤＥＰＡ及び類似のフェノール型４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンの製造方法を対象としている。

発明の要旨

本発明は、
式Ｉａ：

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；そして、
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされるＤＦＰＡ関連化合物の製造方法に関する。

第１の観点において、本発明は、
式ＩＩａ：

（式中、Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表わされる化合物を、
式ＩＩＩ：

（式中、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ^１０及びＲ^１１は一緒に５−６員環を形成する）
で表わされる化合物と反応させることを含む方法に関する。

逆に、
式ＩＩｂ：

で表される化合物を、
式ＩＩＩａ：

で表される化合物と反応させることもできる。

第２の観点において、本発明は
構造式ＩＩ：

（式中、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基である）
で表わされる化合物の製造方法に関する。前記方法は、
式ＩＶａ：

（式中、Ｒ^６は、フェニル基又はベンジル基であり、そして、ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
で表わされる化合物の環化を含む。

第３の方法の観点においては、本発明は
構造式ＩＶ：

（式中、Ｑはキラル補助基である。前記キラル補助基は、単独のトリフェニルグリコ−ル鏡像体、及び、キラル中心少なくとも一つを有する環状及び分岐状窒素含有部分から選択される）
で表わされる化合物の製造方法に関する。
前記方法は、
式Ｖ：

で表わされる化合物を
式ＶＩ：

で表わされる化合物と反応させることを含む。

第４の方法の観点において、本発明は
式ＶＩ：

で表わされるイミンの製造方法に関する。

前記方法は、
（１）式：

で表わされるフェノールをホルムアルデヒド源（ソース）と反応させ、次いで
（２）式：

で表わされるアニリンと反応させてシッフ塩基を形成させて、次いで
（３）ＰｒｏｔＡで保護することを含む。

一緒にすることで、本発明の方法は、

（式中、Ｒ^１はＨであり、そして、Ｒ^２はＦである）
で表わされるＤＥＰＡを、

から調製する全体の方法を提供する。

生成物の観点において、本発明は
式ＶＩ：

（式中、Ｒ^１がＨであり、ＸはＢｒであり、そして、ＰｒｏｔＡがベンジル基である場合に、前記化合物は９５％を超える純度の固形物でなければならない）
で表わされる化合物に関する。

発明の詳細な説明

本出願を通して、種々の文献が引用されている。これら刊行物の各々の開示は、あたかもここに記載されているがごとく、文献として本明細に組み込まれる。

定義

本明細書において、用語及び置換基は導入するときに定義され、その定義は本明細書を通して維持される。本発明の種及び属の構造的図は番号が振られている。一般的に、共通の核を共有する化合物は、共通のローマ数字記号表示を共有する。それ以上拡張しないローマ数字は一般にその最大幅における「親」の属を表す；一文字の拡張は、少なくとも一つの置換がより限定された範囲を有する亜属を示す。

アルキル基は直鎖状、分岐状、又は環状の炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。特に指定されない限り、前記用語は２０個以下の炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基は１、２、３、４、５及び６炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などを挙げることができる。好ましいアルキル基及びアルキレン基は、Ｃ_２０以下のものである（例えば、Ｃ_１，Ｃ_２，Ｃ_３，Ｃ_４，Ｃ_５，Ｃ_６，Ｃ_７，Ｃ_８，Ｃ_９，Ｃ_１０，Ｃ_１１，Ｃ_１２，Ｃ_１３，Ｃ_１４，Ｃ_１５，Ｃ_１６，Ｃ_１７，Ｃ_１８，Ｃ_１９，Ｃ_２０）。シクロアルキル基は、アルキル基の下位集合であり、３、４、５、６、７、及び８炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボニル基、アダマンチル基などを挙げることができる。

Ｃ_１〜Ｃ_２０炭化水素基（例えば、Ｃ_１，Ｃ_２，Ｃ_３，Ｃ_４，Ｃ_５，Ｃ_６，Ｃ_７，Ｃ_８，Ｃ_９，Ｃ_１０，Ｃ_１１，Ｃ_１２，Ｃ_１３，Ｃ_１４，Ｃ_１５，Ｃ_１６，Ｃ_１７，Ｃ_１８，Ｃ_１９，Ｃ_２０）は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせを含む。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基を挙げることができる。「フェニレン」という用語は
式：

で表わされるオルト、メタ又はパラ残基を指す。

アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素を介して結合する直鎖状、分岐状、環状の形状又はその組み合わせの基であり、１、２、３、４、５、６、７又は８炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙げることができる。低級アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。

オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、３，６，９−トリオキサデシル基などを挙げることができる。用語オキサアルキル基は文献［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，¶１９６刊行（但し、¶１２７（ａ）刊行の限定は除く）のＮａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓを参照］における意味と理解される。即ち化合物中の酸素原子がその隣接する原子に単結合で結合（エーテル結合を形成）している化合物を指す。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子をそれぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基を挙げることができる。

アシル基は、親構造にカルボニル官能基を介して結合する、直鎖状、分岐状、環状形状、飽和、不飽和、及び芳香族、及びその組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７及び８炭素原子の基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。

アリール基及びヘテロアリール基は置換基としての、それぞれ芳香環基又は複素芳香環基を指す。ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子１、２、又は３個を含む。両方ともに、単環５員又は６員芳香環基又は複素芳香環基、二環式９員又は１０員芳香環基又は複素芳香環基、三環式１３員又は１４員芳香環基又は複素芳香環基、を示す。芳香族６、７、８、９、１０、１１、１２、１３及び１４員炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを挙げることができ、そして、５、６、７、８、９及び１０員芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを挙げることができる。

アリールアルキル基は、アリール環に結合するアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル基、フェニネチル基などを挙げることができる。

置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基の各残基における３個までの水素原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基とも言う）、カルボキシアミド基（アルキルアミノカルボニル基とも言う）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で置き換えられる、前記アルキル基、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクリル基などを指す。

用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。

「「保護」、「脱保護」及び「保護した」官能基に関する用語は、本明細書中の至る所に出現する。前記用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しないと反応してしまいその反応が望ましくないような工程段階において、官能基をマスクするために使用する基を指す。保護基により、その段階での反応を防ぎ、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去又は「脱保護」は、その反応（つまり、官能基が妨害となる反応）の完結後に行なわれる。従って、本発明の工程におけるように一続きの試薬を指定する場合、当業者は「保護基」としてふさわしい基を容易に想定することができる。その目的にふさわしい基は、化学のその分野の標準的教科書、［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照］において議論されている。

略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ及びＭｓは、メチル基、エチル基、フェニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びメタンスルホニル基をそれぞれ示す。有機化学者（すなわち、当業者）により使用されている略語の総合リストはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の創刊号に掲載されている。通常は“Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ”という題で表に示されているそのリストは本明細書に文献として組み込まれている。当業者が理解しているように、「イソプロパノール」、「イソプロピルアルコール」及び「２−プロパノール」という用語は同義であり、ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ：６７−６３−０に示されている。

本明細書で使用しているラセミの、アンビスケールの（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）、並びに、スケールの（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又は鏡像体的に純粋な化合物の図式的表現はＭａｅｈｒ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）から引用している：楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。従って、
式ＸＩ：

一般式ＸＩは、一対の純粋な鏡像体の両方を包含することを意味し：

は、純粋な３Ｒ，４Ｓを意味するか、又は、

で表わされる純粋な３Ｓ，４Ｒを意味するかのいずれかであるが：
一方で、

はＲ，Ｓ及びＳ，Ｒの、即ちβ―ラクタム環に付くｔｒａｎｓの相対配置を有する、ラセミ体混合物を指す。

「鏡像体過剰率」という用語は、技術的によく知られており、ａｂのａ＋ｂへの分割に対して次のように定義される。
《式》

「鏡像体過剰率」という用語は、以前の「光学純度」という用語に関連するものであり、両方とも同じ現象の指標である。ｅｅの値は、０〜１００までの数であり、０はラセミ体であり、１００は純粋な単一の鏡像体である。過去において９８％光学的に純粋と呼ばれた化合物は、今はより精密に９６％ｅｅと記載される。換言すれば、９０％ｅｅは、問題の物質において、一方の鏡像体９５％及び他方の鏡像体５％の存在を反映する。

式Ｉａ：

で表わされるＤＦＰＡ関連化合物は、
式ＩＩａ：

で表わされる化合物を、
式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ^１０及びＲ^１１は、一緒に５−６員環を形成する）
で表わされる化合物と反応させて製造する。
あるいは、
式ＩＩｂ：

で表わされる化合物を
式ＩＩＩａ：

で表わされる化合物と反応させることもできる。

式ＩＩＩ及び式ＩＩＩａ部分は、遊離フェノールとして示されており、そしてフェノールが保護されていない場合、反応は完全によく進む。しかし、当業者に明らかなように、フェノールを保護することが有利である場合がある。保護基の例としては、ＰｒｏｔＡに関して記載されたものである。もちろん、保護されたフェノール（式ＩＩＩ及び式ＩＩＩａ）を利用する方法は、その後、他のフェノール及びベンジルアルコールの脱保護を同時にするか、又は別々にすることができる脱保護工程を含むであろう。これらの方法は、本発明の範囲内である。

前記方法及び化合物において、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択される。Ｒ^１０及びＲ^１１は、両方ともＨ、又は一緒に、例えば

で表わされる５−６員環を形成することも可能である。特定の実施態様において、Ｒ^１は、水素原子であり、Ｒ^２はフッ素原子であり、そして、Ｒ^１０及びＲ^１１はＨである。ＤＦＰＡのための前記方法は、前記実施態様の一例である。

ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｃｈａｐｔｅｒ ３における保護基から選択されるフェノール基の保護基であり、これは強酸による除去を必要としない。そのような基の例としては、オキシメチルエーテル基［例えば、ＭＯＭ及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）］、アリルエーテル基［例えば、アリルエーテル基及び２−メチルアリルエーテル基］、三級アルキルエーテル基［例えば、ｔ−ブチルエーテル基］、ベンジルエーテル基［例えば、ベンジルエーテル基及びフェニル環に置換基を有する種々のベンジルエーテル基誘導体］、並びに、シリルエーテル基［例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、及びｔ−ブチルジフェニルシリル基］が挙げられる。

ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−又はベンジル型アルコール基の保護基である。多くの反応（下図に示されているいくつかの反応を含む）では、ヒドロキシ基を保護する必要はなく、これらのケ−スにおいてＰｒｏｔＢ−Ｏ−はＨＯ−である。保護基を必要とする場合には、それはＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｃｈａｐｔｅｒ １、ｐａｇｅｓ １７−８６における保護基から選択され、その除去は強酸を必要としない。例としては、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基［例えば、アセチル基又はベンゾイル基］が挙げられる。

Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される。

特定の実施態様において、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−及びＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択される；ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基、及びテトラヒドロピラニルエーテル基から選択され；そして、ＩＩＩは

で表わされる。反応は、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、例えば、トリフェニルホスフィン、ＰｄＣｌ_２、並びに、アルキル金属水酸化物又は炭酸塩の水溶液の存在下で行われる。或る実施態様では、Ｒ^１は水素原子であり；Ｒ^２はフッ素原子であり；Ｘは臭素原子であり；ＰｒｏｔＡ−Ｏ−はベンジルエーテル基であり；及びＰｒｏｔＢ−Ｏ−はＨＯ−である。

化学式Ｉの化合物が合成された後で、保護基を適当な条件下で切り離して、遊離フェノール基及び／又は遊離アルコール基を有する対応する化合物をつくる。保護基が、例えば、ベンジル基である場合には、水素化分解を脱保護に使用することができ；保護基が、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基である場合には、テトラブチルフッ化アンモニウムを脱保護に使用することができ；保護基が、例えば、アセテート基、である場合には、水溶性塩基を用いる加水分解を脱保護に使用することができる。

従って、例えば、

で表される化合物を、

で表わされるアゼチジノンと
式：

で表わされるホウ酸と反応させ、そして、脱保護して製造することができる。特定の実施態様では、
式：

で表わされるアゼチジノンを
式：

で表わされるホウ酸と反応させ、次いで脱保護することができる。Ｐｒｏｔ’Ａ（ベンジル基）の脱保護は、触媒的水素化分解により達成される。

構造式ＩＩ：

で表わされる化合物は、
式ＩＶ：

（式中、Ｑは窒素原子に結合したキラル補助基である）
で表わされる化合物の環化により合成することができる。前記キラル補助基は、キラル中心少なくとも一つを有するトリフェニルグリコール及び環状若しくは分岐状窒素含有部分の単一鏡像体から選択される。前記キラル補助基は、窒素に結合している環状及び分岐状窒素含有部分の単一鏡像体から選択することができる。
このようなキラル補助基の例としては

で表わされるトリフェニルグリコール：［Ｂｒａｕｎ ａｎｄ Ｇａｌｌｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，８１９−８２０参照］、及び、

で表わされるキラル窒素複素環の部類が挙げられる。

前記化合物において、Ｒ^１０は、フェニル基、ベンジル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基であり；Ｒ^１１は、水素原子、メチル基又はエチル基であり；又は、Ｒ^１０及びＲ^１１は、一緒に環を形成することができ；Ｒ^１２は、水素原子、メチル基又はエチル基であり；Ｒ^１３は、水素原子又はメチル基であり；Ｒ^１４は、メチル基、ベンジル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基であり；ＰｒｏｔＣは、メトキシオキシメチル基（ＭＯＭ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ）、アリル基又はシリル基［例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基］；及び波線は結合を示し、これにより補助基は親のカルボニル基に結合する。或る実施態様において、キラル補助基は

であり、そして、Ｒ^６はフェニル基又はベンジル基である。
式ＩＶａ：

（式中、Ｒ^６はフェニル基又はベンジル基である）。

或る実施態様において、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基又はベンジルエーテル基であり、ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、シリルエーテル基又はテトラヒドロピラニルエーテル基であって、環化は、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド及びフッ化物イオン源（例えば、テトラブチルフッ化アンモニウム）を用いて達成される。環化は、強塩基、例えば金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム）を用いて実施することもできる。

式ＩＶ：

で表わされる化合物は、
式Ｖ：

で表わされる化合物を
式ＶＩ：

で表わされる化合物と反応させて得ることができる。

或る実施態様において、
構造式ＩＶａ：

で表わされる化合物は、
ａ．式Ｖａ：

で表わされる化合物を、塩基（例えば有機三級アミン）存在下で、トリアルキルハロシランと反応させ、次いで、
ｂ．ルイス酸、特に、第３族、第４族、第１３族、又は第１４族の金属のハロゲン化物（例えば、チタニウムテトラクロリド）と反応させ；次いで
ｃ．式ＶＩ：

で表わされる化合物と反応させる；
連続工程によって製造される。もしも、β−アミノアシルオキサゾリノン化合物が保護される場合（すなわち、ＰｒｏｔＢ−ＯがＯＨ以外である、式Ｖの化合物）には、「工程ａ」を省略できる。

他の実施態様では、
式：

で表わされる化合物を、三級のアミン存在下で、トリメチルクロロシランと反応させて、シリル基が保護されたベンジルアルコールを提供し、そして、前記シリル基保護ベンジルアルコールを四塩化チタン及び
式：

で表わされるイミンと反応させて、
式：

で表わされる化合物を提供する。シリル基保護ベンジルアルコールを四塩化チタン及びイミンと反応させた後に、生成物は混合物として単離されるが、ここで、ベンジルアルコールはトリメチルシリルエーテル基として部分的に保護された状態で残り、そしてその一部は脱保護されヒドロキシ基に変化する。この混合物を、トリメチルシリル基の酸加水分解によって、前記構造が示されるベンジルアルコールへ完全に変換して、そして、次の工程にも使用することができる。あるいは、次の工程の最初の部分でベンジルアルコールをＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアミドを用いてシリル化することを含むことができるので、前記混合物を更に環化に持ってゆくことも可能である。酸加水分解は、β−アミノアシルオキサゾリノンをクロマトグラフィーにより精製する場合に好ましい。

式Ｖで表わされる前記化合物を、米国特許６，６２７，７５７号に記載の方法で調製することができ、その場合Ｑは、

（式中、Ｒ^１０はフェニル基であり、そして、Ｒ^１１は水素原子である）
で表わされる。他のキラル補助基は、同様の方法で、

で表わされるＮ−Ｈ部分を、任意の他の適当な前記Ｑ基と置き換えることにより用いることができる。

式ＶＩの化合物はメタ−置換フェノールをホルムアルデヒド源と反応させ、次いで
式：

で表わされるアニリンとのシッフ塩基形成を行って、ＶＩのフェノール型イミン前駆体を生成する。前記フェノールを、次に、選択されたＰｒｏｔＡに適当な標準条件のもとで保護する。例えば、ＰｒｏｔＡがベンジル基であるの場合には、条件は臭化ベンジル基及び塩基である。ホルムアルデヒド源は、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド、トリオキサンその他を含み、これらの全てが当業者には周知である。第一工程において、フェノールは、マグネシウム塩（例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム又はヨウ化マグネシウム）及び塩基存在下で、ホルムアルデヒドと反応させる。第２工程では、ホルミル化フェノールを、アニリンと反応させてシッフ塩基ＶＩを提供する。

また、サリチルアルデヒドへの他の経路も採用することができる。ホルムアルデヒド（または化学的に等価な）を含む基本培地中の適切に置換されたフェノールの反応により、相当するサリチルアルデヒドを生成することができる。中間体、オルト−ヒドロキシメチルフェノールは、ｉｎ ｓｉｔｕで酸化されてサリチルアルデヒドになる。前記反応は、塩基としての通常、臭化エチルマグネシウム又はマグネシウムメトオキシド（一当量）と、溶媒としてのトルエンと、ホルムアルデヒド源としてのパラホルムアルデヒド（二当量又はそれ以上）と、ヘキサメチルホラミド（ＨＭＰＡ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）とを用いる。［Ｃａｓｉｒａｇｈｉ，Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７８，３１８−３２１参照］。あるいは、適切に置換されたフェノールは、水溶性塩基の条件下でホルムアルデヒドと反応させ置換オルト−ヒドロキシベンジルアルコールを形成させることができ［参照：ａ）Ｊ． Ｌｅｒｏｙ ａｎｄ Ｃ． Ｗａｋｓｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ，４０，２３−３２（１９８８）；ｂ）Ａ．Ａ．Ｍｏｓｈｆｅｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６５，１２２９−１２３２（１９８２）］、そして、生成したオルト−ヒドロキシベンジルアルコールを、酸化剤（例えば、塩化メチレン又はクロロホルムのような溶媒に溶解したマンガン（ＩＶ）ジオキシド）の存在下でサリチルアルデヒドに変換することができる。［Ｒ−Ｇ．Ｘｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．２４，５３−５８（１９９４）参照］。

適切に置換されたフェノールを、酸性条件下で、ヘキサメチレンテトラアミン（ＨＭＴＡ）を用いて処理し、サリチルアルデヒドを調製することができる。これはダフ（Ｄｕｆｆ）反応として良く知られている。［Ｙ．Ｓｕｚｕｋｉ ａｎｄ Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１，１７５１−１７５３（１９８３）参照］。通常、ダフ反応は、酸（例えば、酢酸、ホウ酸、メタンスルホン酸、又はトリフルオルメタンスルホン酸）を使用する。通常使用されているホルムアルデヒド源は、ヘキサメチレンテトラアミンである。

また、ライマー・ティーマン（Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ）反応を用いることもでき、ここで、前記反応中において適切に置換されたフェノールを、塩基条件下でクロロホルムと反応させて、置換されたサリチルアルデヒドを得ることができる。［Ｃｒａｇｏｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｅ．Ｍ．米国特許３，７９４，７３４号（１９７４）参照］。

また、フェノールジリチュウム（ジリチウム）塩をホルムアミドでホルミル化［Ｔａｌｌｅｙ ａｎｄ Ｅｖａｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９，５２６７−５２６９（１９８４）参照］することによって、サリチルアルデヒドを提供することができる。前記サリチルアルデヒド合成全ての開示は本明細書に文献として組み込まれている。

式ＩＩＩ：

は、市販品として入手できるか、又は当技術分野で周知の方法により製造することができる。

本明細書に記載の方法において、中間体として有用な新規化合物類は、
式ＶＩ：

で表わされるイミン類である。

ＰｒｏｔＡ−がベンジル基である場合には、Ｘは臭素原子であり、そして、Ｒ^１がＨで或る場合には、化合物は９５％より純度の高い固体である。

本発明の範囲内での模範的な方法は、下記の反応工程式に図示される。前記反応工程式は、本方法と中間体との関係も図示する。

《工程１．（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）の調製》

５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（３７２．０ｇ，１．７７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ−ピリジン（２８６．９ｇ，２．３５ｍｏｌ）はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７７０ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した結果、溶液にけん濁した大量の白色沈殿物を生成した。反応の温度を６℃（氷／水浴）に下げて、塩化トリメチル酢酸（２９０ｍＬ，２．３５ｍｏｌ）を１７分間にわたり素早く滴下しながら添加した結果、黄色混合物が生成した。添加の速度は温度を８．５℃以下に保つために調節した。混合物を１時間、９℃（氷／水浴）、次いで２時間、２０℃（大量の密集した白色沈殿を含む無色溶液）で攪拌した。混合物に共に固体の（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジオン（３１３．５ｇ，１．７７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２１６．４ｇ，１．７７ｍｏｌ）を添加した結果、鮮黄色の懸濁液を生成した。反応物は２７℃で３．３時間攪拌した。淡いオリーブ色の溶液を激しく攪拌しながら水（４３００ｍＬ）に注ぎ（３９℃までの発熱が検出された）、水（１０００ｍＬ）に移し、室温にて２時間攪拌した結果、灰色の沈殿を含む淡いオレンジ−褐色溶液を生成した。化合物は濾過し、水（２×３００ｍＬ）に移し、水洗し（４００ｍＬ）、そして１．５時間風乾した結果、灰色の湿った塊状の粉末を生成した。この物質はイソプロパノールから結晶化され（２６００ｍＬ，理論収率４．０ｍＬ／ｇ）、還流温度に近くまで加熱した結果暗い金黄色の溶液が生成した。混合物は２０分かけてゆっくりと８１℃から７４℃に冷却し、種結晶を加えたところ結晶が沈殿し始めた。混合物は１１時間かけてゆっくり室温まで冷やし、氷／水浴で２℃に冷却し、３時間攪拌した。結晶は濾過し、冷却した母液に移動し（３５０ｍＬ）、冷イソプロパノール（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、風乾後に一定重量になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）が白色結晶固体として生成した（５１０．６ｇ，７８％収率）；融点１１３．４±１．２℃；Ｒ_ｆ０．３７（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９９．７Ａ％（ＮＭＲにより９６．４Ａ％）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）の合成では、

で表わされる二つの副産物ＡＩ１及びＡＩ２が生成される。

前記のうち最初のもの、ＡＩ１、はキラル触媒存在下での水素による還元で

で表わされるＡＩ４を生成させることができ、
これはＰＣＴＷＯ２００４０９９１３２に記載の方法によりＤ２の合成に用いることができる。ＡＩ１及びＡＩ２はクロマトグラフィーにより前記反応物より単離されたが、もしもＡＩ１を直接調製したいときには、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸を塩化オキサリルと反応させることができる。二番目の副産物、ＡＩ２、は除去されない場合には、続く工程により

で表わされるＡＩ３に還元され、次いで、これはトルエン／アルカン溶媒からＡ２と共結晶し、Ａ２に不純物として残る。それはイソプロパノール／アルカンから結晶化させることでＡ２から除去できる。産物の分析評価はＴＬＣ又はＨＰＬＣによりなされ、次のような結果であった：
Ａ０−Ｒ_ｆ０．０８（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ Ｒ_Ｔ ３．７分；
Ａ１−Ｒ_ｆ０．３７（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ Ｒ_Ｔ ７．４分；
Ａ２−Ｒ_ｆ０．１４（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ Ｒ_Ｔ ６．５分；
ＡＩ１−Ｒ_ｆ０．５０（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ Ｒ_Ｔ ５．５分；
ＡＩ２−Ｒ_ｆ０．３８（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ Ｒ_Ｔ ７．６分；
ＡＩ３−Ｒ_ｆ０．４３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ Ｒ_Ｔ ５．４分。
ウォーターズＸｔｅｒｒａ^(R) ＭＳ Ｃ_１８（３．０×１５０ｍｍ）を用いた ＨＰＬＣ，５μｍ，３５℃
移動相（Ａ）： ０．１％ギ酸水溶液（ＨＰＬＣグレード）
移動相（Ｂ）： アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
勾配プログラム： ２５％Ｂ−初期条件
２５％から１００％Ｂ−１１分
１００％から２５％Ｂ−０．４分
２５％Ｂ−３．６分（流速は１．７５ｍＬ／分に増加）
検出： ２５４ｎｍ
流速： １．０ｍＬ／分
実行時間： １５分
ＡＩ１６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／３００ＭＨｚ）７．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｍ＋Ｈ＝１９３．

ＡＩ２１，９−ビス（４−フルオロフェニル）ノナン−１，５，９−トリオン，融点９７．１±０．７℃ ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／３００ＭＨｚ）７．９２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），２．９２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９５（ｓｅｐｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｍ＋Ｈ＝３５９．

ＡＩ３（１Ｓ，９Ｓ）−１，９−ビス（４−フルオロフェニル）ノナン−１，５，９−トリオール。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／３００ＭＨｚ）７．２４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．２０（ｍ，１０Ｈ）．Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，Ｍ＋Ｈ＝３６５．

《工程２．４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２）の調製》

（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）（５００．０ｇ，１．３５ｍｏｌ）はジクロロメタン（２７００ｍＬ，０．５Ｍ）に溶解した。混合物は−４℃まで冷やし（氷／食塩水浴）、４０分間攪拌し、１．０Ｍ（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールのトルエン溶液（６８ｍＬ，０．０６８ｍｏｌ）を添加した。１０分後に、ボラン−メチルスルフィド複合体（１３２ｍＬ，１．３９ｍｏｌ）を添加用漏斗により２５分間にわたり滴下しながら添加した（−２．７℃までの発熱が検出された）。反応は３．０時間攪拌しながら０及び−６℃の間に維持した。反応の停止は、１５分間にわりメタノール（２７５ｍＬ，６．７９ｍｏｌ）（１０℃までの発熱が検出された）、５分間にわり６％過酸化水素水溶液（１１５０ｍＬ，２．０２ｍｏｌ）及び１５分間にわたり１．０Ｍ硫酸水溶液（８１０ｍＬ，０．８１ｍｏｌ）（１７℃までの発熱が検出された）のそれぞれを漏斗によるゆっくりとした添加によりなされた。反応物は室温にて６０分間攪拌し、分液漏斗に注ぎ、有機層を分離してから水層をジクロロメタン（２０００ｍＬ）で抽出した。最初の有機層は水（１５００ｍＬ）及びブライン（１５００ｍＬ）で洗浄した。これらの水層は二番目の有機層で逆抽出した。一緒にした有機層は部分濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）で濾過し、濃縮してからイソプロパノールヘプタン（２０００ｍＬ，１：１イソプロパノールヘプタン；４．０ｍＬ／ｇ理論的収率）から結晶化した。透明で粘着性の残渣は４２℃まで加温し（均一な溶液にする）、ゆっくりと３５℃まで冷却し、この温度に１２時間保ち、３時間かけてゆっくりと室温まで冷やし、更に０から−５℃（氷／食塩水浴）に冷やしてから、２時間攪拌した。結晶は濾過し、冷やした母液に移し（２５０ｍＬ）、冷１：２イソプロパノールヘプタン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、風乾してから一定の重量になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２）（４４５．８ｇ，８９％収率）が白色結晶固体として生成した；融点７５．４±０．６℃；Ｒ_ｆ０．１２（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９８．９Ａ％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］_Ｄ ^２３＋７２．９°（ｃ７．０，ｍｅｔｈａｎｏｌ）．

《工程３．５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノールの調製（Ｂ２）》

３−ブロモフェノール（４９８．５ｇ，２．８８ｍｏｌ）は２：１トルエン−アセトニトリル（３０００ｍＬ，０．９６Ｍ）の混合物に溶解した。この溶液に漏斗を用いてトリエチルアミン（１２００ｍＬ，８．６１ｍｏｌ）を添加した。塩化マグネシウム（４１２．７ｇ，４．３３ｍｏｌ）を固体として一度に添加し（５５℃までの発熱が検出された）、その結果大量の白色沈殿物を含む鮮黄色の液体が生成した。パラホルムアルデヒド（３４５ｇ，１１．５ｍｏｌ）をアセトニトリルのけん濁溶液（３００ｍＬ）として添加したが、その間溶液の温度は４５℃であった（７８．６℃までの発熱が検出された）。黄−オレンジ色のスラリーの温度を１．５時間８０±３℃に維持し、その間副産物は（メタノール）は留去した（白色沈殿物の蒸留器及び還流濃縮器への沈着が観察された）。二度目のパラホルムアルデヒド（１００ｇ，３．３３ｍｏｌ）をアセトニトリルのけん濁液として添加した（２００ｍＬ）。混合物は２時間加熱し、更に追加のパラホルムアルデヒド（１０７ｇ，３．５６ｍｏｌ）をアセトニトリルの懸濁液として添加した（２００ｍＬ）。混合物は２．５時間、８０±４℃で攪拌した。合計６時間、合計６．４当量のパラホルムアルデヒドを添加した後に、混合物は５分間にわたり添加された冷２．５Ｎ塩酸水溶液（６０００ｍＬ，１５ｍｏｌ）により反応が停止された。混合物は６０分間室温になるまで攪拌した結果、鈍い黄色の上層と暗いオレンジ色の下層よりなる二層の溶液が得られた。この溶液を４：１ヘプタン−酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈後、かき混ぜこれらの層を分離した。水層は４：１ヘプタン−酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。それぞれの有機層は等量の水（１８００ｍＬ）及びブライン（１８００ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層は一緒にして、部分濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、濃縮した結果、２−ヒドロキシ−４−ブロモベンズアルデヒドが暗い金色−オレンジ色の粘性油として生成した；Ｒ_ｆ０．５４（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度６０Ａ％。

２−ヒドロキシ−４−ブロモベンズアルデヒドの粗製物はイソプロパノール（１０００ｍＬ，１．２６ｍＬ／ｇ理論収量，２．５Ｍ）に溶解し、混合物は７５℃に加熱した。アニリン（１５７ｍＬ，１．７２ｍｏｌ）を添加した結果、鮮やかなオレンジ色の溶液が生成し、混合物は室温までゆっくり冷やすために放置した（溶液からイミンが結晶化するときに８３℃までの発熱が検出された）。混合物は１２時間室温にて攪拌した。結晶を濾過し、イソプロパノールに移し（５００ｍＬ）、イソプロパノール（５００ｍＬ）で洗浄し、窒素ガスの強力な気流下で乾燥し、次いで重量が一定になるまで真空乾燥した結果、５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノール（Ｂ２）（３４７．４ｇ，二つの工程での収率は４４％）が鮮黄色の結晶固体として生成した；融点１２９．１±０１℃；Ｒ_ｆ０．６５（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．

《工程４．Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミンの調製（Ｂ３）》

５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノール（Ｂ２）（３１０．９ｇ，１．１３ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１００ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した。固形炭酸カリウム（１８６．７ｇ，１．３５ｍｏｌ）を添加後に、臭化ベンジル基（１４７．１ｍＬ，２１１．５ｇ，１．２４ｍｏｌ）を注射器で添加した。反応物は窒素下４時間、室温にて攪拌し、水により反応を停止した（２０００ｍＬ）（４０℃までの発熱が検出された）。生成した黄色の沈殿及び混合物は１時間室温にて攪拌した。溶液は濾過し水（５００ｍＬ）に移し、乾燥した窒素ガスの激しい流れの下で１５分間風乾した。粗生成固体はイソプロパノール（１２５０ｍＬ，３．０ｍＬ／ｇ理論収率，０．９Ｍ）に溶解し、混合物は８３℃まで加熱した結果、透明な暗黄色溶液を生成し、これを室温までゆっくり冷やした。混合物は室温で１２時間攪拌した。結晶は濾過し、冷イソプロパノール（２５０ｍＬ）に移し、冷イソプロパノール（２５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥した窒素ガスの激しい気流下で風乾し次いで重量が一定になるまで真空乾燥した結果、Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（Ｂ３）（３７５．２ｇ，収率９１％）が淡黄色の結晶固体として生成した；融点１００．２±０．２℃；Ｒ_ｆ０．５９（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

《工程５．（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１）の調製》

５−Ｌ三頸フラスコに（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０３．２ｇ，０．５４７ｍｏｌ）を加え、次いで無水ジクロロメタン（５５０ｍＬ，１．０Ｍ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２００ｍＬ，１４８．４ｇ，１．１４８ｍｏｌ）を、漏斗を介して添加した。反応物は−１５℃まで冷却し、トリメチルクロロシラン（７３．０ｍＬ，６２．５ｇ，０．５７５ｍｏｌ）を１０分間にわたりカニューレにより添加した（−８℃までの発熱が検出された）。反応物は１時間−２５℃及び−１５℃の間で攪拌した。四塩化チタン（６３．０ｍＬ，１０９．０ｇ，０．５７５ｍｏｌ）を３５分間にわたり漏斗を介して滴下しながら添加した結果、深赤紫色の溶液（−１０℃までの発熱が検出された）が生成した。混合物は４０分間にわたり−２０±４℃で攪拌し、−４０℃まで冷却し、そしてＮ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（３７５．２ｇ，１．０２４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５１０ｍＬ，２．０Ｍ）を、２．５時間にわたり漏斗を介して添加した。反応温度は−４５℃及び−３１℃の間に維持した。混合物は更に３．５時間攪拌し、反応停止は氷酢酸（１２５ｍＬ，２．１９ｍｏｌ）を１５分間にわたりゆっくりと添加することで行い（反応温度は−３３℃及び−３１℃の間に維持した）、そして冷（１０℃）１５％ｄｌ−酒石酸水溶液（２２００ｍＬ）で希釈した（０℃までの発熱が検出された）。この混合物は２時間にわたり１７℃で攪拌し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に注いで層を分離した。有機層は１０％飽和ブライン溶液（２０００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。水層は１：１酢酸エチル−ヘプタン（２×１５００ｍＬ）で再抽出を繰り返し、そして一緒にした有機層を濃縮した結果、粘性の赤色の残渣及び大量の黄色沈殿物が生成した。混合物は１：４ジクロロメタン−ヘプタン（１０００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体は１：４ジクロロメタン−ヘプタン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液は濃縮し、残渣はジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルにかけた（７００ｍＬ）。混合物はパッド濾過（３００ｍＬシリカゲル，ジクロロメタン（３００ｍＬ）及び１５％酢酸エチル−ジクロロメタン（４０００ｍＬ））で精製した結果、（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１）が粘性の、暗黄色の油が生成し、これは工程４に使用された。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−６．９８（ｍ，１２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．５１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．

《工程６．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）の調製》

３−Ｌ三頸フラスコにほぼ純粋な（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５４７ｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１００ｍＬ，０．５Ｍ）に溶かした溶液を加え、そしてＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２５０ｍＬ，１．０１２ｍｏｌ，クロロトリメチルシランを含まない）を添加した。混合物は１５時間、５５℃で攪拌し、次いでＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（３２０ｍＬ，１．２９４ｍｏｌ）と更に触媒的量のテトラブチルフッ化アンモニウム三水和物（４．６２ｇ，０．０１７７ｍｏｌ）を添加した結果、鮮黄色から淡金黄色への色の変化がもたらされた。反応物は室温にて６時間攪拌し、反応停止は氷酢酸（１．０ｍＬ，０．０１８ｍｏｌ）で行った。シリル基保護基の加水分解は１．０Ｎ塩酸水溶液で達成したが（１１００ｍＬ）、これには発熱を回避するために滴下により添加された（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドの分解が酸水溶液で活性化され得る）。鮮黄色の二層の混合物は１．５時間攪拌し、分液漏斗に注ぎ、１：１酢酸エチル−ヘプタン（１０００ｍＬ）及び水（１０００ｍＬ）で希釈し、かき混ぜ、これらの層を分離し、そして有機層は５から２５％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。水層は、１：１酢酸エチル−ヘプタン（１０００ｍＬ）の一部を用いて一連の逆抽出を繰り返し、そして一緒にした有機層は濃縮した。残渣は１：１ヘプタン−ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（１０００ｍＬ）と一緒にしてスラリーにして、パッド濾過（２０００ｍＬシリカゲル、１０％（８０００ｍＬ）、２０％（８０００ｍＬ）、３０％（６０００ｍＬ）及び４０％（４０００ｍＬ）酢酸エチル−ヘキサン）により精製した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）（２５１．２ｇ，８２％）が青白く薄い黄色の泡として生成した；ＨＰＬＣ純度８９Ａ％；ＮＭＲ純度８５Ａ％。残渣の一部（１２４．２ｇ）は温めた８％水−メタノール（５００ｍＬ，４．０ｍＬ／ｇ，理論収率）から結晶化により精製した。結晶は濾過し、冷１０％水−メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾後重量が一定になるまで真空乾燥した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）（８５．９ｇ，粗製出発物質における求める化合物の量を元にして７７％回収）が白色針状結晶として生成した；融点１１３±０．５−℃；Ｒ_ｆ０．３２（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度＞９９％；ＮＭＲ純度＞９９％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］_Ｄ ^２３−１２．３°（ｃ６．５，ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）．

（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）への代替ルート。

《工程１Ａ．（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１ Ｒ^６＝フェニル）の調製》

５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（２１．０２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）及び４ジメチルアミノ−ピリジン（１６．２５ｇ，１３３．０ｍｍｏｌ）はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した結果、溶液にけん濁した大量の白色沈殿を生成した。反応物は２℃に冷やしてから（氷／水浴）、トリメチルアセチルクロリド（１６．４０ｍＬ，１６．０４ｇ，１３３．０ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加したところ、淡黄色の混合物を生成した。添加速度は温度を５℃以下に維持するためにコントロールした。大きな白色沈殿が生成し、混合物は室温まで加温してから、１．５時間攪拌した。混合物に共に固体としての（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１６．３２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２．２２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を添加した結果、黄色のけん濁液が得られた。反応物は３０℃から３５℃で２時間攪拌した。一部をＴＬＣ及びＨＰＬＣによる分析のために採取した。淡いオリーブ色のけん濁液は、激しく攪拌しながら水（４００ｍＬ）に注ぎいでから、混合物を氷／食塩水浴で冷やし、水（１５０ｍＬ）に移し、氷冷しながら１．５時間攪拌した結果、灰色の沈殿を含む溶液を生成した。化合物は濾過し、水（２×２５ｍＬ）に移し、水洗（５０ｍＬ）してから１５分間風乾したところ、灰色の湿った塊状の粉末を生成した。この物質はイソプロパノール（５８．０ｍＬ；１．６ｍＬ／ｇ理論的収率）から結晶化されたが、還流するまで加熱したところ金黄色の溶液が得られた。溶液は１２時間かけてゆっくり室温まで冷却し、種結晶を加えたところ結晶が沈殿し始めた。混合物は氷／水浴で冷却してから１時間攪拌した。結晶を濾過し、冷イソプロパノール（２×１０ｍＬ）に移し、冷イソプロパノール（２５ｍＬ）で洗浄し、風乾及び重量が一定になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０．４６ｇ，８５．７％収率）が白色の結晶性固体として生成した；融点９１．０℃；Ｒ_ｆ０．４０（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣＲ_Ｔ７．０２分；ＨＰＬＣ純度９４％ ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），ｐｐｍ．

《工程２Ａ．（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２ Ｒ^６＝フェニル）の調製》

（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１ Ｒ^６＝フェニル）（２８．４３ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（１６０．０ｍＬ；０．５Ｍ）に溶解した。混合物は−１０℃まで冷却し（氷／食塩水浴）、１０分攪拌してから１．０Ｍ（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールのトルエン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでボラン−メチルスルフィド複合体（７．８０ｍＬ，６．２６ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。添加速度は温度を−８℃に維持するために調節した。反応温度は３時間、撹拌しながら−５及び−８℃の間に維持した。反応停止は、氷浴による冷却化、メタノール（１６．３ｍＬ，４０２．４ｍｍｏｌ）、６％過酸化水素水溶液（６８．２ｍＬ，１２０．０ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ硫酸水溶液（４８．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）をそれぞれゆっくり添加することで停止した。冷却浴を外してから、反応物を室温で攪拌した。室温で４５分間攪拌した後に、混合物は分離用漏斗に注ぎ、有機層を分離し、水層はジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。最初の有機層は水（１２５ｍＬ）及びブライン（１２５ｍＬ）で洗浄した。水層は二番目の有機層で逆抽出した。一緒にした有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）で濾過してから濃縮した結果、３１．９ｇの透明な粘着性のフィルムが粗製物として生成した。このフィルムは６０ｍｌトルエンに５０℃で溶解し、室温まで冷やした後に、１２時間にわたり−１５℃で結晶化した。白色の結晶性固体は濾過し、冷トルエン（１００ｍＬ）に移して洗浄し、風乾及び真空乾燥した結果、２４．４５ｇの白色固体が生成した。ＮＭＲ分析の結果生成物は６％トルエンを含んでいることが分かった。固体は再度５０℃でトルエン（５０ｍＬ）に溶解してから、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。溶液を攪拌しながら室温まで冷やしてから、氷浴で１時間攪拌した。白色固体は濾過し、ヘキサン（２００ｍＬ）に移して洗浄し、風乾及び一定重量になるまで真空乾燥した結果、（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２２．５６ｇ，７９％収率）が白色の結晶性固体として生成した；融点３９．７℃；Ｒ_ｆ０．２１（２：３酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ Ｒ_Ｔ ６．０９分；ＨＰＬＣ純度９６．５％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１５−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．８０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

《工程５Ａ．３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノ−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１フェニル）の調製》

（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２フェニル）（２１．４ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ，０．６Ｍ）に溶解してから、−４５℃まで冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２１．９ｍＬ，１６．３ｇ，１２５．８ｍｍｏｌ）を、次いでクロロトリメチルシラン（８．０ｍＬ，６．８３ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物は１時間攪拌し、温度は−２０及び−３０℃の間に維持した四塩化チタン（６．９０ｍＬ，１１．９ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下しながら添加した結果、深赤紫色の溶液が得られた。温度を−３０及び−３５℃の間に維持して、攪拌を４５分間継続した。次いで混合物は−４５℃まで冷却してから、Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（Ｂ３）（３７．３ｇ，１０１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ，１．０Ｍ）を３０分間にわたり滴下しながら添加した。添加中、反応温度を−４０℃及び−４５℃の間に維持した。混合物は１．５時間、−４０℃及び−４５℃の間に維持した。一部をＴＬＣ及びＨＰＬＣによる分析用に採取した。反応の停止は、氷酢酸（１３．７ｍＬ，１４．４ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたりゆっくり添加し、次いで冷（１０℃）１５％のｄｌ−酒石酸水溶液（２４０．０ｍＬ，３６．０ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）を添加することで実施した。反応混合物は−５℃まで加温してから、酒石酸の添加終了後更に室温まで加温した。混合物は続く１．５時間、室温で攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、分離用漏斗に注いでから、層の分離を行った。有機層は希釈ブライン溶液（９：１水／ブライン，２５０ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層は１：１酢酸エチル−ヘキサン（２００ｍＬ，１５０ｍＬ）で一連の再抽出を行った。一緒にした有機層はＮａ_２ＳＯ_４で乾燥してから濃縮した結果、５９．４ｇのオレンジ−赤色の粘性の油が生成した。粗生成物はメタノール（２５０ｍＬ）に溶解してから、−１５℃で１２時間保存した。得られたスラリーを濾過した結果、白色固体（２７．７ｇ）が生成したが、これをメタノール（１５０ｍＬ）に５５℃で懸濁し、氷浴で攪拌しながら３０分間冷却した結果、白色の固体が生成し、これを濾過し、冷メタノール（１５０ｍＬ）に移して洗浄し、風乾及び高−真空乾燥した結果、３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノメチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン，Ｄ１フェニル（２２．１ｇ，５１％収率）が白色粉末として生成した；Ｒ_ｆ０．３２（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ Ｒ_Ｔ １０．２４分；ＨＰＬＣ純度＞９９％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７−７．４０（ｍ，１７Ｈ），６．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．４２（ｍ．２Ｈ），５．０４−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．８４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
《工程６Ａ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）の調製》

１００ｍＬフラスコに３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノ−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１フェニル）（１．４５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ，０．２Ｍ）及びＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１．０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた。この透明な溶液は２時間攪拌しながら還流、加熱した。加熱浴を外してから、触媒量のテトラブチルフッ化アンモニウム水和物（０．０５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した結果、無色から淡黄色への色の変化がもたらされた。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０．５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を追加した後に、溶液は室温にて１６時間攪拌した。次いで反応物は氷で冷却してから、氷酢酸（０．０１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、次いで１．０Ｎ塩酸水溶液（３．５ｍＬ）を、発熱を回避するために滴下しながら添加した（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドの分解が塩酸水溶液で活性化され得る）。鮮黄色の二層の混合物は、０．５時間攪拌し、分液漏斗に注ぎ、１：１酢酸エチル−ヘキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、かき混ぜてから、層を分離し、有機層は水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。二つの水層は二分した１：１酢酸エチル−ヘキサン（２×３０ｍＬ）で逆抽出してから、一緒にした有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した結果、１．６０ｇの黄色の油が生成した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配１：９から１：１）で精製した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンＤ２（０．６８７ｇ，６１％）が白色固体として生成した（ＬＣ−ＭＳによる純度≧９９％，Ｒ_ｆ＝０．３０［２：１ヘキサン／酢酸エチル］，Ｍ（−ＯＨ⁻）：５４２．４ｍ／ｚ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］_Ｄ ^２３−１２．３（ｃ ６．５，ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）．

Ｄ２を結晶化する代替の方法は以下の通りであった：
Ｄ１出発物質のジアステレオマー比率は７９：２１［ｔｒａｎｓ（全体）：ｃｉｓ（全体）］であった。環化反応後のＤ２粗生成物は、全量で１３５ｇ（理論上：１１７ｇのＤ２ジアステレオマーに加えて３７ｇの切断されたベンジルオキサゾリジンオン）であったが、これをメタノール中（７００ｍＬ）で６５℃まで加熱した。水（９０ｍＬ）を１０分間にわたり撹拌中の溶液に滴下しながら添加した。ジアステレオマー的に純粋なＤ２の種を時々、４７℃までゆっくりと冷却中の溶液に加えてから、一晩４７℃に維持し、次いで最後に５時間にわたり室温まで冷却した。固体は濾過により回収し、次いで氷冷メタノール／水（８９：１１）で洗浄してから、真空乾燥した結果、灰色の固体（Ｄ２，５４．０ｇ）が生成した。ｃｉｓジアステレオマーは^１Ｈ−ＮＭＲによって検出されなかった。固体はメタノール及びイソプロピルアルコールの混合溶液中で５０℃まで加熱してから、木炭を添加した。溶液を濾過してから濃縮乾固した結果、４３．９ｇの白色固体が生成した。この物質はイソプロピルアルコール（２２８ｍＬ）中で７３℃まで加熱してから、イソプロピルアルコール／水（２７：７３，１０４ｍＬ）の混合物を４５分間にわたり添加した。溶液は６５℃まで冷却し、ジアステレオマー的に純粋なＤ２種結晶を添加してから、溶液はゆっくりと室温まで冷却した。固体は濾過により回収し、イソプロピルアルコール／水（７５：２５，８０ｍＬ）で洗浄してから真空下で乾燥した結果、純粋の（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２，４０．７ｇ，Ｄ１からの収率が４４％）が白色針状結晶として生成し、融点は１１３．９℃であった。ジアステレオマー的純度はキラルＨＰＬＣ分析の結果９９．９％であることが判明した。

《工程７．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシ）−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｆ１）》

５００−ｍＬ三頸丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（２１．７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシフェニルホウ酸（６．４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで脱気された４：１トルエン−エタノール（９７．５ｍＬ、０．４Ｍ）を添加した。窒素ガスで溶液を２５分間直接泡立て酸素を置きかえながら、かくはん機を使用して室温でその混合物を撹拌した。出発物質を１７分後に完全溶解し、そして黄褐色の溶液に、脱気された２．０Ｍ水溶性炭酸カリウム（３９．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を、次いで固体のパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．２３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１０分間、窒素ガスで溶液を直接泡立て、酸素を置きかえた。溶液は黄色に変化し、そしてその混合物を９０℃に加熱した（加熱している間、その反応は黄色のままである）。５．５時間、９０℃で反応物を攪拌し、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、１：１エチルアセテート−ヘプタン（２５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。１：１酢酸エチル−ヘプタン（２５０ｍＬ）でその水層を連続して逆抽出した。一緒にした有機層に、シリカゲル（２．２５ｇ）及び活性炭素（２．２５ｇ）を加え、一晩中攪拌した。その溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、１：１酢酸エチル−ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、オレンジ色の油（２６．８ｇ）が生成した。その油をジクロロメタン（６５ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２５ｇ）を加え、ジクロロメタンが詰まっているシリカゲル（１２５ｇ）のパッドに移した。そのパッドを最初にジクロロメタン（２００ｍＬ）、２０％酢酸エチル−ヘキサン（１０００ｍＬ）で溶離し不純物を除去し、４０％酢酸エチル−ヘキサン（１５００ｍＬ）で所望の物質を溶離した。溶媒を真空中で濃縮した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシ）−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｆ１）（２０．１ｇ、９１％収率）が淡褐色の泡として生成した。
；Ｒ_ｆ０．３１（１：１エチルアセテート−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９７．５Ａ％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５−７．２６（ｍ，９Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，５Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

《工程８．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（ＤＦＰＡ）の調製》

４００−ｍＬ水素添加用圧力フラスコに、脱気された２００プルーフエタノール（２００−ｐｒｏｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ）（７３ｍＬ）中に溶液として（３Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシ）−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フロオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（２０．１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。炭素上の１０％パラジウム（９．８４ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を固体として添加し、続いて脱気された２００プルーフエタノール（２０ｍＬ）を添加した。フラスコをラバーセプタムで密封し、黒色溶液を激しく攪拌した。その後、長い注射針を介して水素ガスで溶液を直接泡立て、排気は大きいフラスコの水を通して行われた。室温でバブリング４時間後、反応を終了し、溶液を２０分間窒素ガスでパージした。窒素ガスのブランケット下でセライトを通して混合物を濾過し、脱気された２００プルーフエタノール（５０ｍＬ）及びメタノール（２１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ シリカゲル、４０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した結果、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３’−ジハイドロキシビフェニル−４−イル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（ＤＦＰＡ）（１２．７ｇ、７５％収率）が生成した；Ｒ_ｆ：０．１３（１：１酢酸エチル−ヘキサン、ＵＶ（２５４ｎｍ））；ＨＰＬＣ純度９８．１Ａ％；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３６−７．１４（ｍ，８Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ，７Ｈ）、６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンの調製。

（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．４２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）は密封したチューブの中でジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加化合物（１４．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加してから、反応物をアルゴンで脱気し、８５℃まで２４時間加温した。混合物は室温まで冷却してから、５０ｍＬの１：１酢酸エチル−ヘキサンで希釈し、１００ｍＬの０．１Ｎ塩酸及び２×１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を回収し、半分の体積までの部分濃縮、１０ｇのシリカゲルを通すことによる濾過、５０ｍＬの酢酸エチルによる洗浄及び真空濃縮を行った結果（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンが生成した；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｂｒ ｓ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．３５（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

Claims (39)

1. 構造式：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
   Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
   ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
   ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして
   Ｑはキラル補助基であり、前記キラル補助基が、トリフェニルグリコールと、キラル中心少なくとも一つを有する環状並びに分岐状窒素含有部分の単一鏡像体とから選択される）
   で表わされる化合物の製造方法であって、
   式：
   

   

   で表わされる化合物を
   式：
   

   

   で表わされる化合物と反応させることを含む、前記化合物の製造方法。
2. 構造式：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
   Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
   ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
   ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
   Ｒ^６は、フェニル基又はベンジル基である）
   で表わされる化合物の製造方法であって、
   式：
   

   

   で表わされる化合物を
   式：
   

   

   で表わされる化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の前記方法。
3. 式：
   

   

   
   （式中、
   ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
   で表わされる化合物を、
   式：
   

   

   で表わされる化合物及びルイス酸と反応させることを含む、請求項２に記載の方法。
4. 以下の連続的な工程：
   ａ．式：
   

   

   で表わされる化合物とトリアルキルハロシランを塩基存在下で反応させること、次いで
   ｂ．ルイス酸と反応させること、次いで
   ｃ．式：
   

   

   で表わされる化合物と反応させること、
   を含む、請求項２に記載の前記方法。
5. Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ及びハロゲン原子から選択され；そして
   ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、ベンジルエーテル基、トリメチルシリルエーテル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基、及びｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル基から選択される、請求項３又は４に記載の方法。
   前記ルイス酸が、第３族、第４族、第１３族、又は第１４族の金属のハロゲン化物である、請求項４に記載の方法。
6. 前記ルイス酸が四塩化チタンである、請求項６に記載の方法。
7. Ｒ^１は、水素原子であり；
   Ｒ^２は、フッ素原子であり；
   Ｘは、臭素原子であり；
   ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基であり；そして、
   ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−である、
   請求項４に記載の方法。
8. ａ．式：
   

   

   で表わされる化合物を、三級アミン存在下でトリメチルクロロシランと反応させて、シリル基で保護されたベンジルアルコールを提供すること；そして、
   ｂ．前記シリル基保護ベンジルアルコールを、四塩化チタン及び
   式：
   

   

   で表わされるイミンと反応させて、
   式：
   

   

   で表わされる化合物を提供することを含む、請求項２に記載の方法。
9. 構造式：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
   Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
   ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
   ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
   で表わされる化合物の製造方法であって、
   式：
   

   

   （式中、
   Ｒ^６は、フェニル基又はベンジル基であり；及び
   ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
   で表わされる化合物の環化を含む、前記方法。
10. 式：
    

    

    で表わされる化合物を、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド及びフッ化物イオン源に反応させることを含む、請求項１０に記載の方法。
11. 前記フッ化物イオン源が、テトラブチルフッ化アンモニウムである、請求項１１に記載の方法。
12. Ｒ^１は、水素原子であり；
    Ｒ^２は、フッ素原子であり；
    Ｘは、臭素原子であり；
    ＰｒｏｔＡは、ベンジル基であり；そして
    ＰｒｏｔＢ’は、シリル基である、請求項１２に記載の方法。
13. ＰｒｏｔＢ’は、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びトリメチルシリル基から選択される、請求項１３に記載の方法。
14. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；そして、
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
    で表わされるフェノール型４−ビフェニリルアゼチジノンの製造方法であって、前記方法は
    式：
    

    

    （式中、
    Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
    で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを、
    式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ^１０及びＲ^１１は、一緒に５−６員環を形成する）
    で表わされるフェニル部分と反応させることを含む、前記方法。
15. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；そして、
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
    で表わされる４−ビフェニリルアゼチジノンの製造方法であって、前記方法が
    式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ^１０及びＲ^１１は、一緒に５−６員環を形成する）
    で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを
    式：
    

    

    （式中、
    Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
    で表わされるフェニル部分と反応させることを含む、前記方法。
16. ４−フェニルアゼチジン−２−オンとフェニル部分との前記反応を、ホスフィン、パラジウム塩、及び塩基を用いて行う、請求項１５又は１６に記載の方法。
17. 式：
    

    

    （式中、
    ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択され；
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−及びシリルエーテル基から選択される）
    で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、
    式：
    

    

    と、反応させることを含む、
    請求項１５に記載の方法。
18. 式：
    

    

    （式中、
    ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択され；そして、
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−及びシリルエーテル基から選択される）
    で表わされる４−フェニルアゼチジン−２−オンを、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、
    式：
    

    

    と、反応させることを含む、請求項１６に記載の方法。
19. 前記ホスフィンはトリフェニルホスフィンであり、前記パラジウム塩はＰｄＣｌ_２であり、そして、前記塩基はアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩の水溶液である、請求項１７，１８又は１９のいずれか一項に記載の方法。
20. Ｒ^１は水素原子であり、そして、Ｒ^２はフッ素原子である、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
21. 式：
    

    

    で表される化合物の製造方法であって、前記方法が
    式：
    

    

    で表されるアゼチジノンを
    式：
    

    

    で表されるホウ酸と反応させ、そして脱保護することを含み、
    ここで、
    Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
    ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；そして、
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、−ＯＨ又はシリルエーテル基である、
    前記方法。
22. 式：
    

    

    で表される化合物を製造する方法であって、
    式：
    

    

    で表されるアゼチジノンを
    式：
    

    

    で表されるホウ酸と反応させ、そして脱保護することを含む、請求項２２に記載の方法。
23. ホスフィン、パラジウム塩及びアルカリ金属炭酸塩存在下で、前記アゼチジノンを前記ホウ酸と反応させ；
    ここで、ＰｒｏｔＡ’はベンジル基であり、触媒的水素化分解で前記脱保護を行う、請求項２２に記載の方法。
24. 前記アゼチジノンは、
    式：
    

    

    （式中、Ｒ^６は、フェニル基又はベンジル基である）
    で表わされるβ−アミノアシルオキサゾリノンの環化により得られる、
    請求項２２に記載の方法。
25. 前記β−アミノアシルオキサゾリノンを、
    式：
    

    

    で表わされる化合物と
    式：
    

    

    で表わされる化合物とを反応させることで得られる、請求項２５に記載の方法。
26. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；そして
    ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基である）
    で表わされるイミンの製造方法であって、
    式：
    

    

    で表わされるフェノールをホルムアルデヒド源と反応させて、次いで
    式：
    

    

    で表わされるアニリンとシッフ塩基を形成させて、次いで、ＰｒｏｔＡで保護すること、を含む前記方法。
27. ＰｒｏｔＡはベンジル基であり、Ｘは臭素原子であり、そして、Ｒ^１は水素原子である、請求項２７に記載の方法。
28. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択されること；そして
    ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であるが、但し、ＰｒｏｔＡ−がベンジル基である場合には、Ｒ^１はＨであり、ＸはＢｒであり、前記化合物が固体であり、そして、９５％を超える純度である）
    で表わされる化合物。
29. Ｒ^１は、Ｈ又はフッ化化合物であり；Ｘは臭素原子であり；そして、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、ベンジルエーテル基又はシリルエーテル基である、請求項２９に記載の化合物。
30. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
    ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であり；そして、
    Ｑは、窒素に結合したキラル補助基であって、前記キラル補助基は、キラル中心少なくとも一つを有する環状並びに分岐状窒素含有部分の単一鏡像体から選択される）
    で表わされる化合物。
31. 式：
    

    

    （式中、Ｒ^６は、フェニル基又はベンジル基である）
    で表わされる請求項３１に記載の化合物。
32. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
    ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
    で表わされる化合物。
33. 式：
    

    

    で表わされる請求項３３に記載の化合物。
34. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基であること；そして
    Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から独立に選択されるか、又は、Ｒ^１０及びＲ^１１は一緒に５−６員環を形成する）
    で表わされる化合物。
35. 式：
    

    

    で表わされる、請求項３５に記載の化合物。
36. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；そして
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−であるか、あるいは、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
    で表わされる化合物。
37. 式：
    

    

    で表される、請求項３７に記載の化合物。
38. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノール基の保護基であり；そして
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、−ＯＨ又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
    で表されるフェノール型４−ビフェニリルアゼチジノンを製造する方法であって、前記方法が、
    （ａ）式：
    

    

    （式中、
    Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
    で表される４−フェニルアゼチジン−２−オンを
    式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１０及びＲ^１１は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から独立に選択されるか、又はＲ^１０及びＲ^１１は、一緒に５〜６員環を形成し；そして
    ＰｒｏｔＡは、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールの保護基である）
    で表されるフェニル部分と反応させること、及び
    （ｂ）ＰｒｏｔＡをフェノール基に開裂すること、
    を含む、前記方法。
39. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
    ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノールの保護基であり；そして
    ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、−ＯＨ又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基、及びエステル基から選択されるベンジル型アルコール保護基である）
    で表される４−ビフェニリルアゼチジノンを製造する方法であって、
    （ａ）式：
    

    

    （式中、
    Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から独立に選択されるか、又はＲ^１０及びＲ^１１は、一緒に５〜６員環を形成する）
    で表される４−フェニルアゼチジン−２−オンを
    式：
    

    

    （式中、
    Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；そして
    ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基、及びシリルエーテル基から選択されるフェノールの保護基である）
    で表されるフェニル部分と反応させること、及び
    （ｂ）ＰｒｏｔＡをフェノールに開裂すること、
    を含む前記方法。