JPH04368365A

JPH04368365A - アゼチジノン誘導体の製法

Info

Publication number: JPH04368365A
Application number: JP3145907A
Authority: JP
Inventors: Sadao Oida; 老田　貞夫; Makoto Mori; 誠森
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-06-18
Filing date: 1991-06-18
Publication date: 1992-12-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本製法により得られる化合物（４
）が、優れた抗菌作用を有する１−メチルカルバペネム
誘導体の合成の重要な中間体であることは知られている
（特開昭５７−１２３１８２号公報）。

【０００２】

【従来技術】上尾は、アセトキシアゼチジノン誘導体（
６）と化合物（７）との反応で化合物（８）が得られ、
この化合物（８）から数工程を経て１−メチルカルバペ
ネム誘導体（９）が得られることを報告（特開平２−１
４７４号公報）している。しかしながら上尾は、化合物
（８）から本発明の製法によって得られる化合物（４）
がえられるか否かに関しては報告していない。発明者等
は、化合物（８）を過マンガン酸カリウム等の酸化剤で
酸化しても化合物（４）は得られず、化合物（１０）あ
るいは（１０）に由来する分解物しか得られないことを
実験的に確認している。

【０００３】

【化１４】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】発明者等は、上尾の用
いた化合物（７）の代わりに化合物（２）を用いて化合
物（１）と反応させると化合物（３）が得られ、化合物
（３）を酸化すると化合物（４）が得られることおよび
化合物（３）を還元し化合物（５）とした後に酸化して
も化合物（４）が得られることを見出し本発明を完成し
た。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）を有
する化合物に亜鉛の存在下、式（２）を有する化合物を
反応させ、式（３）を有する化合物とし、これを酸化す
ることを特徴とする化合物（４）の製法、および化合物
（３）を還元し、化合物（５）とし、これを酸化するこ
とを特徴とする化合物（４）の製法である。

【０００６】

【化１５】

【０００７】上記式中Ｒ１　は水素原子または水酸基の
保護基を、Ｒ２　は水素原子またはアミドの保護基を、
Ｒ３　は脱離基を、Ｒ４　は水素原子、置換基を有して
もよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基ま
たは置換基を有してもよいアラルキル基を、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。

【０００８】上記式のＲ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　
およびＸについて以下に具体的に説明する。Ｒ１　は水
素原子、水酸基の保護基を示し、保護基としてはβ−ラ
クタム系抗生物質誘導体の反応に使用される水酸基の保
護基なら特に限定はないが、好適にはホルミル、アセチ
ル、ベンゾイルのようなアシル基；トリメチルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリルな
どのシリル基；ベンジル、４−ニトロベンジルのような
アラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボ
ニル基；テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、１−
エトキシエチルなどのエーテル基である。Ｒ２　は水素
原子、アミド基の保護基を示し、保護基としては、アゼ
チジノン環のアミド基としては特に限定はなく一般的な
アミド基の保護基を示し、好適にはトリメチルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシ
リル基、トリフェニルシリルなどのトリアリールシリル
基、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンヅヒドリル
、ジ（４−メトキシフェニル）メチルなどのアラルキル
基、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニ
ルなどのアリール基である。Ｒ３　は脱離基であり、ホ
ルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシなどの
低級アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ、ナフトイルオ
キシ、４−メトキシベンゾイルオキシなどのアリールカ
ルボニルオキシ基；メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、フェニルフルフィニルなどのスルフィニル基；
メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエン
スルホニルなどのスルホニル基；塩素、臭素などのハロ
ゲン原子である。好適なＲ３はアセトキシ、ベンゾイル
オキシ、メタンスルホニル、塩素があげられる。

【０００９】Ｒ４　は水素原子、置換基を有してもよい
アルキル基、置換基を有してもよいアリール基または置
換基を有してもよいアラルキル基を示し、アルキル基は
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルであり、アリール基はたとえばフェニル、
ナフチルであり、アラルキル基はたとえばベンジル、フ
ェネチルである。それらの置換基は、たとえばシアノ基
、弗素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ基、メ
チルチオ、エチルチオ、フェニルチオなどのアルキルチ
オ基、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニルなどのス
ルホニル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、プロポキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基
を示す。好適なＲ４　は、メチル、エチル、プロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチルが
あげられる。

【００１０】Ｘは塩素、臭素あるいはヨウ素原子を示す
。

【００１１】式（２）を有するケトン化合物の製造は類
似するエステル化合物の製法（Ｓ．Ｅ．Ｄｒｅｗｅｓ　
＆　Ｎ．Ｄ．Ｅｍｓｌｉｅ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ
　Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８２，２０７９）に準じて以下
のように行われる。

【００１２】

【化１６】

【００１３】α，β−不飽和ケトン（１１）とアセトア
ルデヒドを塩基触媒の存在下で反応させることによりア
リルアルコール（１２）に導き、ついで（１２）をハロ
ゲン化水素酸（ＨＸ）で処理することにより（２）を得
ることが出来る。

【００１４】式（３）を有する化合物は式（１）を有す
る化合物を亜鉛の存在下に反応させ

【００１５】

【化１７】

【００１６】ることによって製造される。反応に用いら
れる溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン
性溶媒である。ジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セトアミドを上記の溶媒と混合して用いてもよい。用い
られる化合物（２）の使用量は（１）の１〜１．５　モ
ル当量で、亜鉛の使用量は（１）の１〜２モル当量であ
る。反応は（１）と亜鉛の懸濁液の中に（２）を０．５〜２
時間で滴下することにより行われる。反応温度は−１０
℃ないし５０℃で行われ好ましくは室温付近である。

【００１７】反応終了後、（３）は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば反応混合物中より析出した
不溶物や未反応の亜鉛粉末を濾去した後、有機溶媒を加
えて希釈し水洗、乾燥を行ってから溶媒を留去すること
によって得ることができる。このようにして得られた（
３）は、必要ならば常法、例えば再結晶法、カラムクロ
マトグラフィーなどによって精製を行い純品を得ること
ができる。

【００１８】一般式（３）を有する化合物を酸化してカ
ルボン酸（４）を得る反応は、アセトニトリル、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなどの溶媒と、水あるい
はリン酸緩衝液との混合溶媒中で行われる。用いられる
酸化剤は、過剰の過マンガン酸カリウムあるいは触媒量
の過マンガ酸カリウムもしくは四酸化オスミウムと過剰
の過ヨウ素酸ナトリウムとを組合わせたものである。反
応温度は０℃ないし室温であり、反応時間は１〜２４時
間である。反応終了後、（４）は常法に従って反応混合
物から採取される。例えば反応混合物に希塩酸などを加
えて弱酸性にした後、有機溶媒で抽出し水洗、乾燥を行
ってから溶媒を留去することによって得られる。必要な
らばさらに再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどに
よって（４）を精製することができる。

【００１９】一般式（３）を有する化合物を還元して一
般式（５）を有するアルコール誘導体を得る反応は、還
元剤としてたとえば水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドあるいは塩化セリウム−水素化ホウ
素ナトリウムを用いて行われる。溶媒はメタノール、エ
タノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメチルアセトアミドなどから、還元剤の種類に応じ
て選択される。反応温度は−３０℃ないし室温で行われ
、反応時間は０．５　〜５時間である。一般式（３）を
有する化合物を還元して一般式（５）を有するアルコー
ル化合物を得る反応において、（１）と（２）から前述
の如くして得られる（３）を含む反応液に、直接上記の
還元剤あるいは水素化ホウ素ナトリウムを直接加えるこ
とによっても（５）を導くことができる。

【００２０】反応終了後、（５）は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば反応混合物に注意して水を
加えた後、有機溶媒で抽出し水洗、乾燥を行ってから溶
媒を留去することによって得ることができる。このよう
にして得られた（５）は、必要ならば例えば再結晶法、
分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフ
ィーなどによって精製することができる。

【００２１】一般式（５）を有する化合物を酸化して、
一般式（４）を有する化合物を得る反応は、前述の（３
）から（４）を得る反応に於いて述べた溶媒を用いて行
われる。用いられる酸化剤としては、触媒量の過マンガ
ン酸カリウム、四酸化オスミウムあるいは酸化ルテニウ
ムと過剰の過ヨウ素酸ナトリウムを組合わせたものであ
るが、四酸化オスミウムを触媒として用いるのが特に好
ましい。反応は室温付近で行われ、反応時間は５〜５０
時間である。一般式（５）を有する化合物を酸化して一
般式（４）を有するカルボン酸誘導体を得る反応におい
て、（３）を前述の如く還元して得られる（５）を含む
反応液から（５）をとり出すことなく、反応液に直接上
記の酸化剤を加えることによっても（４）を得ることが
出来る。一般式（３）を有する好適な化合物を第１表に
例示する。ただしこれによって本発明を限定するもので
はない。

【００２２】

【化１８】

【００２３】一般式（５）を有する好適な化合物を第２
表に例示する。ただしこれによって本発明を限定するも
のではない。

【００２４】

【化１９】

【００２５】一般式（４）を有する化合物を第３表に例
示する。ただしこれによって本発明を限定するものでは
ない。

【００２６】

【化２０】

【００２７】一般式（３），（４）および（５）で表わ
される化合物はその不斉炭素に基づく種々の異性体が存
在する。一般式（３），（４）および（５）はそれぞれ
これらの異性体の一つまたは混合物を示す。それらの異
性体で好適なものとしては、（４）から導かれるカルバ
ペネム誘導体の１位に相当する炭素の配位がＲ配位であ
り、５位および６位に相当する炭素の配位がチエナマイ
シンと同一配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位であり、６位
置換基の酸素官能基を有するα位の炭素の配位がＲ配位
である化合物をあげることができる。

【００２８】

【発明の効果】本発明により化合物（４）が好収率で得
られ、このアゼチジノン誘導体（４）は公知の方法（特
開昭５７−１２３１８２号公報）により、すぐれた抗菌
活性を示すカルバペネム誘導体に導くことができる。

【００２９】以下に実施例、参考例をあげ本発明を具体
的に示す。

【００３０】

【実施例】実施例１（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｓ）−１
−メチル−２−メチレン−３−オキソブチル］−２−ア
ゼチジノン

【００３１】

【化２１】

【００３２】（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）エチル］−２−アゼチジノン（１９５ｍｇ，０．６７
８ｍｍｏｌ）　、亜鉛粉末（７８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ
）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（０．１ｍｌ）　
、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）　の混合物を撹拌
し、この中へ室温で（Ｚ）−３−ブロモメチル−３−ペ
ンテン−２−オン（１５０ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）
　のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）　溶液を１時間
で滴下する。滴下終了後、さらに３０分間撹拌する。ヘ
キサン３ｍｌを加えて不溶物を濾過除去する。濾液を減
圧下濃縮して得られる油状物を酢酸エチル：ヘキサン（
１：１）混合物溶媒（１０ｍｌ）に溶かし、水ついで食
塩水で洗浄する。乾燥後濃縮し得られる残留物をシリカ
ゲルのショートカラム（酢酸エチル）を通して精製する
。目的化合物（２１０ｍｇ，収率９５％）を結晶として
得た。ヘキサンから再結晶を行って、融点１０８−１０
９℃の針状晶を得た。

【００３３】比旋光度［α］Ｄ２５　−４６．３（Ｃ＝
１．０７，ＣＨＣｌ３）ＩＲスペクトルνｍａｘ（ＣＨ
Ｃｌ３）ｃｍ−１：３４２０，１７５０，１６７５ＮＭ
Ｒスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０
６（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ
，ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｑ
ｄ，Ｊ＝６．６，４．６Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．８７（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ）実施例２（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｓ，３
ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−メチレンブ
チル］−２−アゼチジノン

【００３４】

【化２２】

【００３５】（１）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−
３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−２−アゼチジノン（１．４４ｇ，５
．０１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２．２３ｇ，９．９８ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１．５ｍ
ｌ）　、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）の混合物を室温
で撹拌するなかへ、（Ｚ）−３−ブロモメチル−３−ペ
ンテン−２−オン（１．２０ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を４０分間で滴下す
る。滴下終了後さらに室温で２０分間撹拌する。反応液
を−２０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１００
ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）　を少量づつ５分間で加える。反応液を室温に戻して２０分間撹拌した後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（５ｍｌ）をゆっくり加える。水２５
ｍｌをさらに加えてから酢酸エチル：ヘキサン（１：１
）混合溶媒（３０ｍｌ×２）で２回抽出する。乾燥後溶
媒を留去して得られる残留物をシリカゲルのショートカ
ラム（酢酸エチル）を通す。溶媒を留去して得られる固
体をメタノール−水から再結晶を行い目的化合物（１．
３６ｇ，　収率８３％）　をジアステレオマーの混合物
（６：１）として得た。

【００３６】融点　　１０９−１１１℃ＩＲスペクトル
νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：３４２０，１７５５
ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；　
主生成物：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ
），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ），２．３３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ
），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ）
，４．０８−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，
ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ）；副生成物：０．０８（６
Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．
２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，
ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ），４．０８−４．３５（
２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，
ｓ）（２）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４［（
Ｓ）−１−メチル−２−メチレン−３−オキソブチル］
−２−アゼチジノン（３８０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）
と塩化第一セリウム・７水和物（４４７ｍｇ，１．２０
ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５ｍｌ）　に溶かした溶
液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ，１．
２０ｍｍｏｌ）　を加え３時間撹拌する。反応混合物に
飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）ついで水（５
ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で３回抽出
する。抽出液を乾燥し溶媒を留去して得られる固体を、
メタノール−水から再結晶を行い目的化合物（３７２ｍ
ｇ，収率９７％）　をジアステレオマーの混合物（３：
２）として得た。融点９６−９９℃、両ジアステレオマ
ーのＮＭＲスペクトルは上述のものに一致した。

【００３７】実施例３（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１
−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン

【００３８】

【化２３】

【００３９】（１）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４−［（Ｓ）−１−メチル−２−メチレン−３−オキ
ソブチル］−２−アゼチジノン（１００ｍｇ，０．３０
７ｍｍｏｌ）　、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３２８ｍ
ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、過マンガン酸カリウム（６．
０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）　、アセトン（２ｍｌ）
、０．０５Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７．０，　１０ｍｌ
）の混合物を２０℃で１．５　時間撹拌する。反応液に
１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ４に調整したのち、酢酸エチル
で３回抽出する。抽出液を乾燥し溶媒を留去して得られ
る結晶性残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）混合
溶媒で洗浄して、目的化合物（１５．７ｍｇ，収率１７
％）　を針状晶として得た。

【００４０】融点　　１４６−１５１℃（ｄｅｃ．）比
旋光度［α］Ｄ２５　−３１．４°（Ｃ＝１．０７，メ
タノール）ＩＲスペクトルνｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ
−１：３４２０，３３００，１７５５，１７３５ＮＭＲ
スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０７
　ａｎｄ　０．０８（６Ｈ，ｓ　×２），０．８７（９
Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１
．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７５（１Ｈ
，ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．３，２．０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｑｄ
，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｒｓ
）（２）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４［（Ｓ
）−１−メチル−２−メチレン−３−オキソブチル］−
２−アゼチジノン（１００ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）
　のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、１．７　Ｍ
−水素化ホウ素亜鉛エーテル溶液（０．６ｍｌ，１．０
ｍｍｏｌ）　を室温で加え３０分間撹拌する。水（２．
５ｍｌ）　をゆっくり加えてから減圧下約３ｍｌまで濃
縮する。テトラヒドロフラン２ｍｌを加え、さらにメタ
過ヨウ素酸ナトリウム（４００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ
）、四酸化オスミウム（１．０ｍｇ，０．００３９ｍｍ
ｏｌ）を加えて室温で２３時間撹拌する。酢酸エチル（
３ｍｌ×３）で３回抽出する。抽出液を乾燥後濃縮して得られる残留物に酢酸エチル少
量を加え、生成する不溶物を濾過して除く。濾液を濃縮
して得られる結晶性固体を酢酸エチル−ベンゼンから再
結晶を行い目的化合物（５５ｍｇ，　収率５９％）を針
状晶として得た。融点１４８−１５０℃（ｄｅｃ．）。ＩＲ，ＮＭＲスペクトルおよび比旋光度は上述したもの
に一致した。

【００４１】（３）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４［（１Ｓ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−メチル
−２−メチレンブチル］−２−アゼチジノン（１００ｍ
ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）　、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム（３２７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウ
ム（０．９ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）　、テトラヒド
ロフラン（２．５ｍｌ）　、水（２．５ｍｌ）　の混合
物を室温で１４時間撹拌する。酢酸エチル（３ｍｌ×３
）で抽出する。合わせた有機層を乾燥後濃縮して得られ
る残留物に酢酸エチルを加え、生成する不溶沈殿物を濾
過して除く。濾液を濃縮して得られる結晶性固体を、酢
酸エチル−ベンゼンから再結晶を行い目的化合物（７３
ｍｇ，　収率７８％）を針状晶として得た。融点１５０
℃（ｄｅｃ．）。ＩＲ，ＮＭＲスペクトルおよび比旋光
度は上述したものに一致した。

【００４２】（４）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−メチ
レンプロピル］−２−アゼチジノン（１００ｍｇ，０．
３２ｍｍｏｌ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３４２ｍ
ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（１ｍｇ）
、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）　、水（２．５ｍ
ｌ）　の混合物を室温で１５時間撹拌する。反応液に酢
酸エチルを加えて抽出する（３回）。合わせた酢酸エチ
ル層を乾燥後、溶媒を減圧下留去する。得られる結晶性
残留物を酢酸エチル−ベンゼン混合溶媒から再結晶を行
い目的化合物（７５ｍｇ，　収率７８％）を葉片状結晶
として得た。融点１５０℃（分解）。スペクトルデータ
および比旋光度は上述のものに一致した。

【００４３】実施例４（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４［（Ｒ）−１−カルボキシ
エチル］−２−アゼチジノン

【００４４】

【化２４】

【００４５】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４［（Ｓ）−１
−メチル−２−メチレン−３−オキソブチル］−２−ア
ゼチジノン（　５０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）　、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム（１２２ｍｇ，０．５７ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）
，　過マンガン酸カリウム（８．０ｍｇ，０．０５１ｍ
ｍｏｌ）　、アセトン（３ｍｌ）、水（２ｍｌ）の混合
物を２０℃で３時間撹拌する。反応液に１Ｎ−塩酸を滴下してｐＨ４に調整したのち、
酢酸エチルで２回抽出する。乾燥後、溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲル３ｇ　を用いるカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜２
：１）混合溶媒で溶出する画分を集め、目的化合物（１
０ｍｇ，　収率２１％）　を粘稠油状物として得た。

【００４６】ＩＲスペクトルνｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃ
ｍ−１：３３００，１７３５，１７２０ＮＭＲスペクト
ル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（３Ｈ，
ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．２１（３Ｈ，ｓ），
０．２７（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９
６（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９４
（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，３．９Ｈｚ），３．３１（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ），３．７０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．３Ｈｚ），４．０６（１Ｈ
，ｍ）参考例１４−ヒドロキシ−３−メチレン−２−ペンタノン

【００
４７】

【化２５】

【００４８】アセトアルデヒド（２３．６ｇ，０．７３
６ｍｏｌ）、メチルビニルケトン（１７．０ｇ，０．２
４３ｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（５２０ｍｇ，４
．６４ｍｍｏｌ）の均一混合物を室温で７２時間撹拌す
る。過剰のアセトアルデヒドを留去したのち、酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を加えて１Ｎ−塩酸（２０ｍｌ）で洗浄
する。水層を酢酸エチルで（１０ｍｌ×２）で２回抽出
し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄する。乾燥後溶
媒を留去し、残留物を蒸留して標記化合物（２１．３ｇ
，収率７７％）　を得た。

【００４９】沸点　　６６−７０℃（７ｍｍＨｇ）ＩＲ
スペクトルνｍａｘｃｍ−１（Ｌｉｑ）：３４５０，１
６６５ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３７
（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．６，５．３Ｈ
ｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ）参
考例２（Ｚ）−３−ブロモメチル−３−ペンテン−２−オン

【
００５０】

【化２６】

【００５１】４−ヒドロキシ−３−メチレン−２−ペン
タノン（５．５０ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）に室温で、４
７％臭化水素酸（２２ｍｌ）を加え３０分間撹拌する。反応液に水（１０ｍｌ）を加えたのち、エーテル（３０
ｍｌ×２）で２回抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。乾燥後溶媒
を留去して得られる残留油状物を蒸留して標記化合物（
４．９０ｇ，収率５７％）　を得た。

【００５２】沸点　　８６−８８℃（１０ｍｍＨｇ）Ｉ
Ｒスペクトルνｍａｘｃｍ−１（Ｌｉｑ）：１７１０，
１６７０，１６３５ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ：２．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６
．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式【化１】を有する化合物に式【化２】を有する化合物を反応させ式【化３】を有する化合物とし、この化合物を酸化することを特徴
とする式【化４】を有する化合物の製法。上記式中Ｒ１　は水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ２　は水素原子またはアミドの
保護基を、Ｒ３　は脱離基を、Ｒ４　は水素原子、置換
基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいア
リール基または置換基を有してもよいアラルキル基を、
Ｘはハロゲン原子を示す。
【請求項２】　　式【化５】を有する化合物を酸化することを特徴とする式【化６】を有する化合物の製法。上記式中Ｒ１　は水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ２　は水素原子またはアミドの
保護基を、Ｒ４　は水素原子、置換基を有してもよいア
ルキル基、置換基を有してもよいアリール基または置換
基を有してもよいアラルキル基を示す。
【請求項３】　　式【化７】を有する化合物に式【化８】を有する化合物を反応させ式【化９】を有する化合物とし、この化合物を還元し式【化１０】を有する化合物とし、次いでこの化合物を酸化すること
を特徴とする式【化１１】を有する化合物の製法。上記式中Ｒ１　は水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ２　は水素原子またはアミドの
保護基を、Ｒ３　は脱離基を、Ｒ４　は水素原子、置換
基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいア
リール基または置換基を有してもよいアラルキル基を、
Ｘはハロゲン原子を示す。
【請求項４】　　式【化１２】を有する化合物を酸化することを特徴とする式【化１３
】を有する化合物の製法。上記式中Ｒ１　は水素原子また
は水酸基の保護基を、Ｒ２　は水素原子またはアミドの
保護基を、Ｒ４　は水素原子、置換基を有してもよいア
ルキル基、置換基を有してもよいアリール基または置換
基を有してもよいアラルキル基を示す。