KR0132532B1 - 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체의 신규 제조방법 - Google Patents
4-아실옥시-2-아제티디논 유도체의 신규 제조방법Info
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Abstract
본 발명은 일반식(II)의 아제티디논 유도체를 유기 카복실산 또는 유기 카복실산의 염의 존재하에서 N-할로아실이미드와 반응시킴을 특징으로 하여, 페넴 및 카바페넴 화합물의 제조에 중간체로서 유용한 일반식 (I)의 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체를 제조하는 신규하며 진보된 방법에 관한 것이다.
상기식에서 R1은 하이드록시 보호그룹을 나타내고, R2는 알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며, R3는 아실 그룹을 나타낸다.
본 발명의 방법은 유독성 수은염이나 구리염과 같은 중금속 반응물을 사용하는 선행기술에서와는 달리 유기화합물인 N-할로아실이미드를 반응물로서 사용하기 때문에 반응이 안전하고 경제적이며 반응후에 폐기물 처리와 관련한 문제가 실질적으로 야기되지 않는다는 잇점을 제공한다.
Description
본 발명은 페넴 또는 카바페넴계 항생제의 합성에 유용한 중간체인 4-아실옥시 -2-아제티디논 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(I)의 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체 또는 그의 광학이성체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 하이드록시 보호그룹을 나타내고, R3은 아실 그룹을 나타낸다.
3-[1'-(R)-하이드록시에틸]-4-아실옥시-2-아제티디논, 또는 하이드록시 그룹이나 β-락탐 아미노그룹이 다양한 보호그룹에 의해 보호된 그의 유도체는 페넴 화합물이나 카바페넴 화합물의 합성에 유용한 중간체로서 이용되고 있으며, 그의 제조방법도 다양한 문헌에 기술되어 있다. 이들 방법중의 대표적인 예로는 4-아세틸-2-아제티디논 유도체로부터 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화반응에 의해 4-아세톡시-2-아제티디논 유도체를 제조하는 방법(Tetrahedron Lett., 5205(1981); 5631(1989), 4-하이드록시카보닐-2-아제티디논 유도체로부터 Pb(OAc)4를 사용하여 4-아세톡시-2-아제티디논 유도체를 합성하는 방법(Tetrahedron Lett., 2923(1982)), 4-트리알킬실릴옥시-2-아제티디논 유도체로부터 4-아세톡시-2-아제티디논을 제조하는 방법(일본국 특허공개 제84057/87호; 유럽 특허 제167155호), C-4 위치가 비치환된 2-아제티디논 유도체로부터 4-아세톡시-2-아제티디논 유도체를 제조하는 방법(유럽 특허 제488611호; J.Am.Chem.Soc., 7820(1990)) 등이 있다.
또한 이외에도, 이소시아네이트 유도체와 비닐설파이드 유도체의 축합반응으로 4-아릴티오-2-아제티디논 유도체를 합성하는 방법(일본국 특허공개 제97260/86호 ), C-3 위치가 비치환된 4-아릴티오-2-아제티디논 유도체의 C-3위치에 1-하이드록시에틸을 도입시켜 3-(1-하이드록시에틸)-4-아릴티오-2-아제티디논 유도체를 합성하는 방법(일본국 특허공개 제44355/84호) 등과 같이 3-[1'-(R)-하이드록시에틸]-4-아릴티오-2-아제티디논 유도체를 제조하는 방법도 보고되어 있다. 이러한 아릴티오 유도체는 일반적으로 3-[1'-(R)-하이드록시에틸]-4-아실옥시-2-아제티디논 또는 이의 유도체의 제조에 사용되는 4-아실옥시 또는 4-아릴설폰 화합물로 전환되는데, 특히 4-아실옥시 그룹을 갖는 화합물은 반응성이 높기 때문에 일반적으로 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체로의 전환이 빈번하게 이용되어 왔다.
따라서, 4-아릴티오 그룹을 갖는 아제티디논 유도체를 4-아실옥시 화합물로 전환시키는 방법에 대한 연구도 활발하게 이루어 졌는데, 지금까지 알려진 방법으로는 수은염을 사용하는 방법(Chem.Pharm.Bull., 2899(1981))과 구리염을 사용하는 방법(유럽 특허 제372699호)이 있다.
이들 방법중에서 수은염을 사용하는 방법은 매우 유독성인 수은염을 반응물로서 사용하기 때문에 취급자의 안전문제나 반응후 수은을 함유하는 폐기물의 처리와 관련한 심각한 문제등을 가지고 있어 실질적으로는 산업적으로 이용할 수 없었다. 이러한 방법에 대한 대체방법으로서 제시된 방법이 구리염을 사용하는 방법인데, 구리염은 수은염에 비해서는 독성이 낮으나 구리 자체도 중금속이기 때문에 반응후의 폐기물 처리와 관련한 문제는 완전히 해결되지 못한 실정이었다. 더구나 이러한 중금속 반응물들은 고가의 반응물이기 때문에 경제적으로도 바람직하지 못하였다.
이에 본 발명자들은 이와 같이 선행기술에서 이용되어 왔던 중금속 반응물 대신에 경제적이면서도 안전하게 취급할 수 있는 반응물을 사용하여 4-아릴티오 아제티디논 화합물을 4-아실옥시 아제티디논 유도체로 전환시킬 수 있는 반응물을 집중적으로 연구하였으며, 그 결과 구리염이나 수은염 대신에 독성이나 폐기물 처리와 관련한 문제를 야기시키지 않는 유기화합물인 N-할로아실이미드를 방법로 사용함으로써 경제적이면서도 안전하게 3-[1'-(R)-하이드록시에틸]-4-아릴티오-2-아제티디논을 3-[1'-(R)-하이드록시에틸]-4-아실옥시-2-아제티디논으로 전환시킬 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 하기 일반식(II)의 2-아제티디논 유도체를 유기 카복실산 또는 유기 카복실산의 염의 존재하에서 N-할로아실이미드와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체 또는 그의 광학이성체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기식에서 R1은 하이드록시 보호그룹을 나타내고, R2는 알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며, R3는 아실 그룹을 나타낸다.
상기 일반식의 치환체의 정의 중에서, R1으로 표시되는 하이드록시 보호그룹은 당해 기술분야에서 통상적인 하이드록시 보호그룹일 수 있으며, 예를들면 카바모일, 지방족 아실, 방향족 아실, 헤테로사이클릭 아실, 및 카복실산, 카본산, 설폰산 및 카밤산으로부터 유도된 방향족 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹(들)로 치환된 지방족 아실과 같은 아실 그룹, 모노- 또는 디- 또는 트리-페닐(저급)알킬(예 : 벤질, 벤즈하이드릴, 트리틸 등)과 같은 아르(저급)알킬, 또는 트리(저급)알킬실릴(예 : 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디이소프로필메틸실릴, 디메틸헥실실릴 등), 트리아릴실릴(예 : 트리페닐실릴 등), 트리아르(저급)알킬실릴(예 : 트리벤질실릴 등)과 같은 삼치환된 실릴 그룹 등이 언급될 수 있으며, 이중에서 바람직한 예로는 t-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸헥실실릴, p-니트로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 등의 그룹이 있다. 특히 바람직한 하이드록시 보호그룹 R1은 t-부틸디메틸실릴옥시 그룹이다.
일반식(Ⅱ)에서 치환체 R2로 표시되는 알킬 또는 아릴 그룹은 반응에 의해 인접한 황(S)원자와 함께 이탈되는 그룹이므로 본 발명의 반응에 악영향을 미치지 않는 한 어떠한 알킬 또는 아릴 그룹이라도 이용할 수 있는데, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬 그룹, 또는 페닐 그룹, 알킬 또는 알콕시 부위의 탄소수가 1 내지 4인 알킬페닐 또는 알콕시페닐 그룹, 할로페닐 그룹 등이 존재할 수 있다.
R3으로 표시되는 아실 그룹은 반응혼합물중에 존재하는 유기 카복실산 또는 유기 카복실산의 염으로부터 유도된 것으로, 예를들어 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 벤조일, 할로벤조일 또는 메톡시벤조일 그룹 등이 언급될 수 있다. 특히 바람직한 아실 그룹 R3은 아세틸 또는 벤조일 그룹이다.
본 발명에 따른 방법에서 반응물로 사용되는 N-할로아실이미드의 대표적인 예로는 N-브로모석신이미드, N-브로모프탈이미드, N-클로로석신이미드, N-클로로프탈이미드, N-요오도석신이미드, N-요오도프탈이미드 등이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 아실 그룹의 공급원으로는 유기 카복실산 또는 유기 카복실산의 염이 사용될 수 있는데, 이러한 유기 카복실산 또는 그의 염의 예로는 아세트산, 클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산 등과 같은 지방족 카복실산, 치환되거나 비치환된 벤조산 등과 같은 방향족 카복실산, 또는 상기 언급한 카복실산의 나트륨염 또는 칼륨염 등과 같은 카복실산의 금속염 및 암모늄 카복실레이트 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 일반식(Ⅱ)의 4-아릴(또는 알킬)티오-2-아제티디논 유도체를 아실 그룹의 공급원인 방향족 또는 지방족 카복실산과 같은 유기 카복실산 또는 그의 염의 존재하에서 N-할로아실이미드와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 목적하는 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체를 간편하게 제조할 수 있다. 경우에 따라, 일반식(Ⅱ)의 4-아릴(또는 알킬)티오-2-아제티디논 유도체의 광학이성체를 출발물질로 사용 함으로써 일반식(Ⅰ)의 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체의 상응하는 광학이성체를 직접 제조할 수도 있다.
본 발명의 방법에 따른 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 어떠한 용매라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 예를들어 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸모름아미드, 벤젠 등과 같은 반응-불활성 유기용매가 사용된다.
본 발명에 따른 반응은 불활성 대기, 예를들면 아르곤 또는 질소 가스하에서 수행할 수 있으나, 바람직하게는 대기중에서 수행한다. 본 반응을 수행하는 반응온도는 반응에 사용되는 N-할로아실이미드 및 반응용매 등의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로는 -50℃ 내지 사용되는 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온 범위의 온도에서 반응을 수행한다. 반응시간은 일반적으로 10분 내지 24시간, 바람직하게는 10분 내지 5시간이다.
본 발명에 따른 방법의 반응에서 N-할로아실이미드는 일반식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량의 비로 사용할 수 있으며, 아실 그룹의 공급원으로 사용되는 유기 카복실산 또는 그의 염은 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 2당량의 비로 사용할 수 있다.
반응이 완결된 후에 반응혼합물은 통상적인 후처리 방법에 의해 처리하여 편리하게 목적하는 일반식(Ⅰ)의 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체를 분리하여 수득할 수 있다. 예를들면, 반응이 완결된 반응혼합물을 에틸에테르, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등과 같은 유기용매로 희석시킨 다음에 중탄산나트륨 수용액과 같은 알칼리 수용액으로 세척하고 유기층을 농축시킨 다음에 n-헥산과 같은 비극성용매로부터 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 결정화시킬 수 있다. 생성된 결정형의 일반식(Ⅰ)의 목적화합물은 필요에 따라 컬럼크로마토그라피, 분별 박층크로마토그라피, 재결정화 등과 같은 통상적인 방법에 의해 더 정제할 수 있다.
본 발명의 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(1'R,3R,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-아세톡시-2-아제티디논의 합성
(1'R,3S,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-페닐티오-2-아제티디논 337mg(1밀리몰) 및 아세트산 0.23ml(2밀리몰)를 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 N-클로로석신이미드 147mg(1.1밀리몰)을 가한 다음에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응용액에 나트륨티오설페이트 수용액을 가한 후에 유기층을 분리하여 물, 중탄산나트륨 수용액 및 식염수로 연속해서 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로 에틸아세테이트/n-헥산(7 : 3)을 사용하여 컬럼크로마토그라피시켜 백색 결정으로 표제화합물 274mg(수율 95.3%)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.5(에틸아세테이트 : n-헥산=7 : 3)
[α]26: +51.7(c=0.226, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3, δppm) : 0.06(6H, d), 0.85(9H, s), 1.25(3H, d), 2.1(3H, s), 3.2(1H, dd), 4.2(1H, m), 5.8(1H, d), 6.4(1H, bs)
[실시예 2]
(1'R,3R,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-아세톡시-2-아제티디논의 합성
(1'R,3S,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-페닐티오-2-아제티디논 675mg(2밀리몰) 및 아세트산 0.46ml(4밀리몰)를 디클로로메탄 20ml에 용해시키고 N-브로모석신이미드 392mg(2.2밀리몰)을 가한 다음에 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그후 반응혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 백색 결정으로 표제화합물 542mg(수율 94.3%)을 수득하였다.
[실시예 3]
(1'R,3R,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-아세톡시-2-아제티디논의 합성 (1'R,3S,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-페닐티오-2-아제티디논 337mg(1밀리몰) 및 아세트산 0.23ml(2밀리몰)를 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, -20℃에서 N-요오도석신이미드 247mg(1.1밀리몰)을 가한 다음에 10분 동안 교반하였다. 그후 반응혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 백색 결정으로 표제화합물 249mg(수율 86.6%)을 수득하였다.
[실시예 4]
(1'R,3R,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-아세톡시-2-아제티디논의 합성 (1'R,3S,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-페닐티오-2-아제티디논 337mg(1밀리몰) 및 칼륨아세테이트 196ml(2밀리몰)를 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고, 0℃에서 N-브로모석신이미드 196mg(1.1밀리몰)을 가한 다음에 10분 동안 교반하였다. 그후 반응혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 백색 결정으로 표제화합물 243mg(수율 84.5%)을 수득하였다.
[실시예 5]
(1'R,3R,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실리옥시)에틸-4-벤조일옥시-2-아제티디논의 합성
(1'R,3S,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실리옥시)에틸-4-페닐티오-2-아제티디논 337mg(1밀리몰) 및 벤조산 244ml(2밀리몰)를 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 0℃에서 N-브로모석신이미드 196mg(1.1밀리몰)을 가한 다음에 10분 동안 교반하였다. 그후 반응혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 백색 결정으로 표제화합물 150mg(수율 52.2%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, δppm) : 0.06(6H, d), 0.85(9H, s), 1.3(3H, d), 3.36(3H, dd), 4.28(1H, m), 6.1(1H, d), 6.7(1H, bs), 7.46(2H, t), 7.6(1H, t), 8.04(1H, d)
[실시예 6]
(1'R,3R,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-아세톡시-2-아제티디논의 합성
(1'R,3S,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-메틸티오-2-아제티디논 295mg(1밀리몰) 및 아세트산 0.23ml(2밀리몰)를 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 0℃에서 N-브로모석신이미드 196mg(1.1밀리몰)을 가한 다음에 10분 동안 교반하였다. 그후 반응혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 백색 결정으로 표제화합물 234mg(수율 81.4%)을 수득하였다.
[실시예 7]
(1'R,3R,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-아세톡시-2-아제티디논의 합성
(1'R,3S,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-O-메톡시페닐티오-2-아제티디논 367mg(1밀리몰) 및 아세트산 0.23ml(2밀리몰)를 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 0℃에서 N-브로모석신이미드 196mg(1.1밀리몰)을 가한 다음에 10분 동안 교반하였다. 그후 반응혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 백색 결정으로 표제화합물 250mg(수율 87%)을 수득하였다.
[실시예 8]
(1'R,3R,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-아세톡시-2-아제티디논의 합성
(1'R,3S,4R)-3-(1'-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-페닐티오-2-아제티디논 337mg(1밀리몰) 및 아세트산 0.23ml(2밀리몰)를 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 0℃에서 N-브로모프탈이미드 251mg(1.1밀리몰)을 가한 다음에 10분 동안 교반하였다. 그후 반응혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 백색 결정으로 표제화합물 265mg(수율 92.2%)을 수득하였다.
Claims (14)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체를 유기 카복실산 또는 유기 카복실산의 염의 존재하에서 N-할로아실이미드와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체 또는 그의 광학이성체를 제조하는 방법.상기식에서 R1은 하이드록시 보호그룹을 나타내고, R2는 알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며, R3는 아실 그룹을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체의 광학이성체를 출발물질로 사용하여 일반식(Ⅰ)의 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체를 상응하는 광학이성체의 형태로 수득함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 t-부틸디메틸실릴 그룹이고, R2는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 그룹을 나타내며, R3는 아세틸 또는 벤조일 그룹임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 카복실산이 지방족 또는 방향족 카복실산임을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 유기 카복실산이 아세트산, 할로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 벤조산, 할로벤조산 및 메톡시벤조산으로 구성된 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 카복실산 또는 그의 염을 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체 1당량에 대하여 1 내지 5당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 유기 카복실산 또는 그의 염을 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체 1당량에 대하여 1 내지 2당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, N-할로아실이미드가 N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드, N-브로모프탈이미드, N-클로로프탈이미드, N-요오도석신이미드 또는 N-요오도프탈이미드임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, N-할로아실이미드를 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체 1당량에 대하여 1 내지 2당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제9항에 있어서, N-할로아실이미드를 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체 1당량에 대하여 1 내지 1.2당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 용매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 용매가 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 벤젠 중에서 선택된 반응-불활성 유기 용매임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 -50℃ 내지 사용된 용매의 비점 사이의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, -20℃ 내지 실온 사이의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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