JP3059475B2

JP3059475B2 - ２―アゼチジノン誘導体の製造方法

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Publication number: JP3059475B2
Application number: JP2275195A
Authority: JP
Inventors: 善光長尾; 浩松永; 年夫熊谷
Original assignee: 日本ワイスレダリー株式会社
Priority date: 1990-10-16
Filing date: 1990-10-16
Publication date: 2000-07-04
Anticipated expiration: 2015-07-04
Also published as: JPH04154758A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、坑菌剤として有用なカルバペネム化合物の
合成原料となりうる２−アゼチジノン誘導体の高立体選
択的な製造法に関し、より詳細には、下記式（Ｉ）式中、 R¹は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、Ｚは水素原子又は４−低級アルコキシフエニル基を表
わす、で示される化合物の高立体選択的な製造法及びその製
造中間体に関する。

式（Ｉ）の２−アゼチジノン誘導体の製造法として、
例えば、D.A.Evans et al.,TetrahedronLetters,Vol.2
7,No.41,4961−4964（1986）には、β−アミノ酸誘導体
の閉環反応によつて下記式（Ａ）で示される（3S）−３−（（1R）−１−tert−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−２−アゼチジノンを合成す
る方法が記載されている。しかし、この方法は中間体と
して異性化しやすい下記式（Ｂ）で示されるアルデヒド誘導体を経由するものであつて、
上記式（Ａ）のアゼチジノン誘導体を高立体選択的に好
収率で製造することはできない。

本発明の主なる目的は、前記式（Ｉ）で示されるアゼ
チジノン誘導体を高立体選択的に好収率で製造すること
のできる新規な方法を提供することである。

しかして、本発明によれば、下記式（VIII）式中、 R¹¹は水酸基の保護基を表わし、 R⁴は低級アルキル基を表わす、で示される化合物を縮合閉環反応に付し、次いで必要
に応じて、得られる化合物から水酸基の保護基及び／又
は４−低級アルコキシフエニル基を脱離させることを特
徴とする下記式（Ｉ）式中、 R¹は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、Ｚは水素原子又は４−低級アルコキシフエニル基を表
わす、で示される化合物の製造方法が提供される。

以下本発明をさらに詳細に説明する。

本明細書において使用する置換基の定議中、「低級」
なる語は、この語が付された基または化合物の炭素原子
数が１〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味す
る。

「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖状のいずれ
であつてもよく、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。

「低級アルコキシ基」としては、低級アルキル部分が
上記の意味を有する低級アルキルオキシ基であり、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブ
トキシ等が例示される。

「低級アルコキシフエニル基」は、上記低級アルコキ
シ基でオルト−、メタ−またはパラ位が置換されたフエ
ニル基である。

また、「水酸基の保護基」は、ペプチド化学において
セリンの水酸基の保護基として一般に知られている任意
の保護基を意味し、たとえば、アセチル、ペンゾイル、
メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等の脂肪族
または芳香族アシル基；ベンジル、トリフエニルメチル
等のアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル等の置換もしくは非置換ベンジルオキ
シカルボニル基；トリメチルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル、tert−ブチルジフエニルシリル基、フエニ
ルイソプロピルジメチルシリル基等のシリル基を例示す
ることができる。

本発明の方法によれば、下式（VIII）式中、R¹¹およびR⁴は前記定義のとおりである、で示される化合物が縮合閉環反応に付すことによつて前
記式（Ｉ）で示される２−アゼチジノン誘導体が製造さ
れる。

式（VIII）で示される化合物の縮合閉環反応は、例え
ば次のようにして行なうことができる。

（１）式（VIII）で示される化合物を塩基の存在下に
水酸基の活性化試薬と反応させて反応性誘導体とし、次
いで、（２）得られる反応性誘導体に塩基を作用させる。

上記工程（１）は、通常不活性有機溶媒中、例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素
類；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルな
ど；特にジクロルメタン、またはテトラヒドロフラン中
で好適に実施することができる。

本反応で使用される塩基としては、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；例えばカルシ
ウム等のアルカリ土類金属；例えば水素化ナトリウム等
のアルカリ金属水素化物；例えば水素化カルシウム等の
アルカリ土類金属水酸化物；例えば水素化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水素化物；例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩；例えばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアル
カリ金属アルコキシド；例えば酢酸ナトリウム等のアル
カン酸アルカリ金属塩；例えば炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低級）アルキルアミン；
例えばピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチル
ピリジンのようなN,N−ジ（低級）アルキルアミノピリ
ジン等のピリジン化合物；キノリン；例えばＮ−メチル
モルホリン等のＮ−低級アルキルモルホリン；例えばN,
N−ジメチルベンジルアミン等のN,N−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミン等のような有機塩基または無機塩基を
あげることができるが、好ましくはトリエチルアミン、
N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等を用いるこ
とができる。塩基の使用量は、その種類によつても異な
るが、一般には、原料である式（VIII）で示される化合
物１モルに対して約１モルないし約４モルの範囲内であ
ることができる。

また、水酸基の活性化試薬としては、メタンスルホニ
ルクロリド、４−トルエンスルホニルクロリドなどの有
機スルホニルハライド；アセチルクロリドなどのアシル
ハライド等を例示することができ、その使用量は、一般
には、原料である式（VIII）で示される化合物１モルに
対して約１モルないし約４モルの範囲内であることがで
きる。

本工程の反応は、厳密に制限されるものではないが通
常、約−20℃ないし約60℃、好ましくは約０℃ないし室
温程度で、約30分間ないし約４時間撹拌することによつ
て行なうことができる。

本工程によつて得られる反応性誘導体は、必ずしも必
要ではないが、場合によつて、通常の精製手段、例えば
抽出、またはクロマトグラフイー等によつて単離精製す
ることができる。

工程（２）では、通常、上記に例示した如き不活性溶
媒から任意に選択される溶媒中で行なうことができる
が、特に、ジクロロメタンとジメチルホルムアミドとの
混合溶媒中で、上記で得られる式（VIII）で示される化
合物の反応性誘導体が塩基と反応せしめられる。

本工程の反応で使用される塩基としては、前記に例示
した塩基の中から任意に選択することができるが、好ま
しくは、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物を
用いることができる。この場合の塩基の使用量は、塩基
の種類によつても異なるが、一般には、原料である、上
記工程（１）で得られる反応性誘導体１モルに対して約
１モルないし約３モル、好ましくは約1.2モルないし約
2.0モルの範囲内で用いることができる。

反応は、厳密に制限されるものではないが、通常、約
０℃ないし約40℃、好ましくは室温程度で、約30分間な
いし約４時間撹拌することによつて行なうことができ
る。

本工程によつて得られる前記式（Ｉ）で示される化合
物は、通常の精製手段、例えば抽出、またはクロマトグ
ラフイー等によつて単離、精製することができる。

以上の（１）および（２）の各工程における反応は、
必須ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、ま
たはアルゴンガス中で行なうのが望ましい。

また、前記式（VIII）で示される化合物の縮合閉環反
応は、例えば、式（VIII）で示される化合物に適当な縮
合剤、例えばトリフエニルホスフインとジエチルアゾジ
カルボキシラートとの組合わせの適当量を作用させるこ
とによつても行なうことができる。

この反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ジオキサン等の不活性有機溶媒中、一般には、約０℃な
いし約40℃で約30分間ないし約２時間撹拌することによ
つて行なうことができる。

以上の方法によつて、下式（Ｉ−１）式中、R¹¹およびR⁴は前記定義のとおりである、で示される化合物を製造することができる。

上記式（Ｉ−１）で示される化合物は、必要に応じて
水酸基の保護基（R¹¹）および／または４−低級アルコ
キシフエニル基を脱離することによつて、下式（Ｉ−
２）式中、R¹およびＺは前記定義のとおりである、ただ
し、R¹が水酸基の保護基（R¹¹）である場合には、Ｚは
水素原子を表わす、で示される化合物に誘導体することができる。

式（Ｉ−１）で示される化合物からの４−低級アルコ
キシフエニル基の脱離反応は、適当な溶媒中、酸化剤を
用いて行なうことができる。

使用される酸化剤としては、硝酸第二セリウムアンモ
ニウム、過硫酸カリウム、オゾン等を例示することがで
きるが、好ましくは硝酸第２セリウムアンモニウムが使
用される。

反応溶媒は、用いる酸化剤の種類によつて異なり、例
えば酸化剤として硝酸第二セリウムアンモニウムを用い
る場合には、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール等の有機溶媒と水との混合溶媒を用いる
のが好都合である。

酸化剤の使用量は、一般には、原料である式（Ｉ−
１）で示される化合物１モルに対して約１モルないし約
４モルの範囲内であることができる。

反応は、厳密に制限されるものではないが、通常、約
−20℃ないし約０℃程度の比較的低温下に、約５分ない
し約２時間撹拌することによつて行なうことができる。

また、酸化剤として過硫酸カリウムを用いる場合に
は、例えば、中性付近のリン酸緩衝液中、適当な温度条
件下で反応を行なうこともできる。

さらに、酸化剤としてオゾンを用いる場合には、例え
ば、ベンゼン、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、エ
タノール、アセトン、酢酸等の不活性溶媒中、約−50℃
ないし約50℃の温度条件下で反応を行なうことができ
る。この場合、オゾンの使用量は、原料である式（Ｉ−
１）で示される化合物１モルに対して過剰量であること
が好ましく、反応終了後は、本反応の中間体であるオゾ
ニドを常法に従つて分解せしめることによつて、式（Ｉ
−１）で示される化合物を得ることができる。分解方法
としては、例えば熱分解、過酸化水素による酸化分解、
またはジメチルスルフイド、亜鉛末、トリフエニルホス
フイン、チオ硫酸ナトリウム等による還元分解を挙げる
ことができる。

一方、式（Ｉ−１）で示される化合物からの水酸基の
保護基（R¹¹）の離脱反応は、ソルボリシス、または水
素添加分解等のそれ自体既知の脱保護基反応条件下に行
なうことができ、例えば、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で、塩酸、硫
酸、酢酸等の酸の存在下に、約０℃ないし約100℃の温
度で約30分間ないし約24時間撹拌することにより行なう
ことができる。

かくして得られる式（Ｉ）で示される化合物は、その
アゼチジノン環の３位炭素原子がＳ配位、３位側鎖の炭
素原子がＲ配位である立体特異的な構造を有する。

式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、それ自体既知
の方法、例えば村橋らの方法［日本化学会58回春季年会
予稿集II、p1505（1989）］に従つて、４−アセトキシ
体へ誘導することができ、これによつて得られる４−ア
セトキシ−２−アゼチジノン誘導体は、立体特異的なカ
ルバペネム化合物の極めて重要な合成中間体となるもの
である（例えば、特開昭62−77384号公報、特開昭62−2
12388号公報等参照）。

なお、上記の製造法において出発原料として用いられ
る前記式（VIII）で示される化合物は、従来の文献に未
載の新規な化合物であり、例えば、下記反応式Ａに示さ
れる方法によつて合成することができる。

式中、R²は水酸基の保護基を表わし、 R³は低級アルキル基を表わし、 R¹¹およびR⁴は前記定義のとおりである。

以下、上記反応式Ａの各工程について説明する。

工程（ａ）は、式（II）で示されるカルボン酸または
その反応性誘導体と式（III）で示される（4R）−４−
アルキル置換チアゾリジン−２−チオン誘導体とを反応
させて式（IV）で示される化合物を製造する工程であ
る。

反応は、式（II）で示されるカルボン酸に、クロロホ
ルム、ジクロルメタン等の不活性溶媒中で、塩基存在下
にカルボン酸活性化試薬及び式（III）の（4R）−４−
アルキル置換チアゾリジン−２−チオン誘導体を加えて
撹拌することによつて行うことができる。

本反応で使用されるチアゾリジン−２−チオン誘導体
の４位アルキル基（R³）は、エチル基またはイソプロピ
ル基であることが好ましく。式（III）で示される（4
R）−４−アルキル置換チアゾリジン−２−チオン誘導
体の使用量は厳密に制限されるものではないが、一般に
は式（II）で示される化合物１モルに対して、約１モル
ないし約２モルの範囲内であることができる。

また、塩基としては、ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン、キノリン、ルチジン、トリエチルアミン、水素化
ナトリウム等を例示することができ、その使用量は、塩
基の種類によつても異なるが、一般には、原料であるカ
ルボン酸１モルに対して約0.01モルないし約0.1モルの
範囲内であることができる。

上記カルボン酸活性化試薬としては、塩酸１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等を例示すること
ができる。

反応は、厳密に制限されるものではないが、通常、約
０℃ないし約40℃、好ましくは室温程度で約１時間ない
し約24時間撹拌することによつて行うことができる。

また、本工程は、式（II）のカルボン酸を予め反応性
誘導体となし、次いで式（III）で示される化合物と反
応させることによつても行なうことができる。

カルボン酸の反応性誘導体は、例えば、クロロホル
ム、ジクロルメタン等の不活性溶媒中で、ジメチルアミ
ノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存
在下に式（II）のカルボン酸にクロル炭酸エチル、塩化
チオニル等のカルボン酸活性試薬を反応させることによ
つて得ることができる。この場合に使用される塩基の量
は、一般には、原料であるカルボン酸１モルに対して、
約１モルないし約２モルの範囲内であることができる。
これによつて得られる反応性誘導体は、上記と同様の条
件で式（III）で示される化合物と反応させることによ
り、式（IV）で示される化合物を製造することができ
る。

反応生成物は、通常の精製手段、たとえば抽出、クロ
マトグラフイー等の手段により分離、精製することによ
つて、式（IV）で示される化合物を単離することができ
る。

なお、本反応で用いられる式（III）で示される（4
R）−４−アルキル置換チアゾリジン−２−チオン誘導
体は、それ自体既知の方法、たとえば２−アミノアルコ
ールを塩基の存在下に二硫化炭素と反応させることによ
つて容易に得ることができる（特開昭62−42964号公報
参照）。

また、式（II）で示されるカルボン酸は、それ自体既
知の方法、たとえばアクリル酸エステルに適当なアルコ
ール誘導体を反応させることによつて、容易に製造する
ことができる（後記実施例参照）。

工程（ｂ）は、上記工程（ａ）で得られる式（IV）で
示される化合物をアルドール反応に付して、式（Ｖ）で
示される化合物を製造する工程である。

具体的には、例えば、式（IV）で示される化合物を塩
基の存在下にスズ（II）トリフレートと反応させてエノ
レートとし、次いでこれにアセトアルデヒドを反応させ
ることによつて行うことができる。エノール化反応は、
不活性有機溶媒中、例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；トルエン、キシレン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類；ジクロルメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類など、特にジクロルメ
タンまたはテトラヒドロフラン中で好適に実施すること
ができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する
出発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般
には約−100℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−78
℃ないし約０℃の比較的低温で行うことができる。

式（IV）で示される化合物に対するスズ（II）トリフ
レートの使用量は臨界的なものではないが、通常、式
（IV）で示される化合物１モルに対して約１ないし約３
モル、好ましくは1.5ないし2.5モルの範囲内で用いるこ
とができる。

上記反応は有利には塩基の存在下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］
オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ、中でもト
リエチルアミンまたはＮ−エチルピペリジンが有利に用
いられる。これらの塩基は、一般に、式（IV）で示され
る化合物１モル当たり約1.0ないし約３モル、好ましく
は1.5ないし2.5モルの割合で使用することができる。上
記エノール化反応は上記条件下に一般に約５分ないし約
４時間で終わらせることができる。

このエノール化反応にひきつづいてそのまま、生成す
るエノレートにアセトアルデヒドを反応せしめることが
できる。

前記エノレートとアセトアルデヒドとの間のアルドー
ル反応は、一般に、約−100℃ないしほぼ室温、好まし
くは約−78℃ないし約10℃の温度において行なうことが
できる。この際のアセトアルデヒドの使用量は臨界的で
はなく適宜変更することができるが、通常、前記エノー
ル化反応に用いた式（IV）で示される化合物１モル当た
り約１ないし約５モル、好ましくは1.5ないし３モルの
範囲内で用いるのが適当である。

かかる条件下に、反応は一般に約５分ないし約５時
間、より一般的には約５分ないし約２時間程度で終わら
せることができる。

前述のエノール化反応及び上記アルドール反応は、必
須ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガスまたは
アルゴンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

最後に、反応生成物は水で処理される。例えば、反応
終了後、弱酸性ないし中性付近の燐酸緩衝液または有機
水溶液、好ましくは燐酸緩衝液を加えて撹拌し、不溶物
をろ別する。生成する式（Ｖ）で示される化合物は常法
により、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフイー等に
て分離、精製することができる。

本工程は、式（IV）で示されるカルボン酸アミド誘導
体に立体選択的に１（Ｒ）−ヒドロキシエチル基を導入
する工程であり、その選択性は極めて良好なものであ
る。

本工程で得られる式（Ｖ）で示される化合物のα位の
炭素原子はＳ配位、β位の炭素原子はＲ配位となる。こ
の立体配位は以下の各工程においても実質的に完全に維
持されるため、本発明の立体特異的な中間体化合物であ
る式（VIII）の化合物を高収率で得ることができる。

工程（ｃ）は、前期工程（ｂ）で製造される式（Ｖ）
で示される化合物の水酸基を保護して、式（VI）で示さ
れる化合物を製造する工程である。

反応は、それ自体既知の水酸基保護方法を用いて行う
ことができ、例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等
の不活性溶媒中で、塩基存在下に前記「水酸基の保護
基」として例示した各種置換基をもつハロゲン化物を反
応させて行うことができる。

使用される塩基としては、ジメチルアミノピリジン、
ピリジン、イミダゾール、キノリン、ルチジン、トリエ
チルアミン等を例示することができるが、イミダゾール
が好ましく用いられる。また、保護基としては、トリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル基が
特に好ましく用いることができる。

反応は窒素ガス等の不活性気体雰囲気中で行うことが
好ましく、約−20℃ないし室温程度、好ましくは約０℃
で、約１時間ないし約24時間撹拌することによつて行う
ことができる。得られる式（IV）で示される化合物は、
通常の精製手段、例えば抽出またはクロマトグラフイー
等の手段によつて単離、精製することができる。

工程（ｄ）は、上記工程（ｃ）で得られる式（VI）で
示される化合物を４−低級アルコキシフエニルアミンと
反応させて、式（VII）で示される化合物を製造する工
程である。

反応は、先に例示した如き不活性有機溶媒中、例え
ば、ジクロルメタン、クロロホルム中で行なうことがで
きる。

本反応で使用される４−低級アルコキシフエニルアミ
ンとしては４−アニシジン、４−エトキシフエニルアミ
ン等が例示することができ、その使用量は、一般には、
式（VI）で示される化合物１モルに対して約１モルない
し約３モルの範囲内であることができる。

反応は、厳密に制限されるものではないが、約０℃な
いし約60℃、好ましくは室温程度で約30分間ないし約24
時間撹拌することによつて行なうことができる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば抽出またはク
ロマトグラフイー等により分離、精製することによつ
て、式（VII）で示される化合物を単離することができ
る。

工程（ｅ）は、上記工程（ｄ）で得られる式（VII）
の化合物のR²で示される保護基を脱離せしめて、式（VI
II）で示される化合物を製造する工程である。

保護基の脱離反応は、前記工程（２）に関して説明し
たソルボリシスまたは水素添加分解等のそれ自体既知の
脱保護基反応によつて行なうことができる。

但し、式（VII）で示される化合物には、R¹¹で保護さ
れた第二級の水酸基とR²で保護された第一級の水酸基が
存在する。そこで、本工程の脱保護基反応において、R²
の保護基のみを選択的に脱離せしめる条件を選択すれば
高収率で式（VIII）で示される化合物を得ることができ
る。

例えば、保護基R¹¹とR²が同一である場合には、反応
温度を比較的低温で行うことによつて、第一級水酸基の
保護基を優先的に脱離せしめることができる。また、保
護基R¹¹とR²が異なる場合には、R²の保護基の脱離に特
に好ましい条件を選択することによつて、高収率で式
（VIII）で示される化合物を製造することができる。

その一例を示せば以下のとおりである。

例えば、R¹¹がtert−ブチルジメチルシリル基であ
り、R²がベンジル基である場合、R²のベンジル基のみを
優先的に脱離せしめるためには、メタノールと酢酸との
混合溶媒中で、水素雰囲気下にパラジウム−炭素を作用
させることによつて行なうことができる。この場合の反
応温度は約０℃ないし室温程度の比較的低温でよく、約
30分間ないし約６時間撹拌することによつて反応は終了
する。

以下、実施例によつて本発明をさらに具体的に説明す
るが、それらによつて本発明の範囲は何ら限定されるも
のではない。

なお、以下の記載においては、下記略号を用いる。

実施例１３−ベンジルオキシプロピオン酸（１）ベンジルアルコール9.0gに金属ナトリウム75mgを加え
窒素気流下室温で30分撹拌する。この溶液にアクリル酸
メチル6.5gを加え同条件下終夜撹拌する。反応終了後、
反応液に酢酸エチル及び飽和塩化アンモニア水を加えて
抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去し得られた残渣にエタノール15
0mlを加え、さらに１規定水酸化ナトリウム水溶液を加
え室温で１時間撹拌する。反応終了後、反応液を１規定
塩酸で中和した後、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸
エチル及び１規定塩酸を加えて抽出し、氷水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧下留去することにより、３−ペンジルオキシプロピオ
ン酸（１）8.2g（60％）を得た。

実施例２（4R）−３−ベンジルオキシプロパノイル−４−イソプ
ロピル−1,3−チアゾリジン−２−チオン（２）３−ベンジルオキシプロピオン酸（１）2.16gの塩化
メチレン50ml溶液に（4R）−イソプロピルチアゾリジン
−２−チオン1.93gとWSC 2.42g及びDMAP 50mgを加え
て、室温で終夜撹拌する。反応終了後、反応液を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルク
ロマトにて精製し、化合物（２）を黄色油状物として3.
32g（86％）得た。

▲［α］²² _D▼−227.7゜（CHCl₃、C 1.37） IR:1690 cm^-1 NMR（δ,CDCl₃）:0.95（3H,d,J＝6.8Hz）、1.04（3H,
d,J＝6.8Hz）、2,37（1H,qd,J＝6.8,13.2Hz）、3.00（1
H,dd,J＝1.1,11.4Hz）、3.43−3.59（3H,m）、3.70−3.
92（2H,m）、4.54（2H,s）、5.10−5.18（1H,m）、7.33
（5H,s）実施例３（4R）−３−［（2S,3R）−３−ヒドロキシ−２−（ベ
ンジルオキシメチル）ブタノイル］−４−イソプロピル
−1,3−チアゾリジン−２−チオン（３）スズ（II）トリフレートSn（OTf）_２）11.61gの塩化
メチレン23ml溶液にＮ−エチルピペリジン4.2ml及び化
合物（１）3gの塩化メチレン20ml溶液を加えて窒素気流
中−78℃で30分撹拌し、続いて過量のアセトアルデヒド
の塩化メチレン3ml溶液を−78℃で加え、同温で30分間
撹拌する。反応終了後、0.1規定リン酸緩衝液を加え、
セライトろ過した後、３液を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製し化合
物（３）を黄色油状物として2.88g（84％）得た。

▲［α］²² _D▼−302.4゜（CHCl₃、C 1.91） IR:3450、1690 cm^-1 NMR（δ,CDCl₃）:0.98（3H,d,J＝6.8Hz）、1.05（3H,
d,J＝6.8Hz）、1.26（3H,d,J＝6.5Hz）、2.36（1H,qd,J
＝6.8,13.6Hz）、2.93（1H,dd,J＝1.0,11.4Hz）、3.07
（1H,d,19Hz）、3.27（1H,dd,J＝7.7,11.4Hz）、3.78
（1H,dd,J＝5.2,9.2Hz）、3.91（1H,dd,J＝8.4,9.2H
z）、4.26−4.33（1H,m）、4.43（1H,d,J＝12.4Hz）、
4.52（1H,d,J＝12.4Hz）、4.98−5.04（1H,m）、5.08−
5.17（1H,m）、7.27−7.37（5H,m）実施例４（4R）−３−［（2S,3R）−３−tert−ブチルジメチル
シリロキシ−２−（ベンジルオキシメチル）ブタノイ
ル］−４−イソプロピル−1,3−チアゾリジン−２−チ
オン（４） tert−ブチルジメチルクロロシラン2.6gの塩化メチレ
ン14ml溶液にイミダゾール1.17gを加えて窒素気流中０
℃で１時間撹拌した後、化合物（３）2.88gの塩化メチ
レン8.5ml溶液を加えて同条件下終夜撹拌する。反応終
了後、反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣をシリカゲルクロマトにて精製して化合物（４）を
黄色油状物として3.42g（91％）得た。

▲［α］²² _D▼−247.1゜（CHCl₃、C 1.1） IR:1690 cm^-1 NMR（δ,CDCl₃）:0.01（3H,s）、0.03（3H,s）、0.88
（9H,s）、0.98（3H,d,6.8Hz）、1.05（3H,d,J＝6.8H
z）、1.29（3H,d,J＝6.1Hz）、2.36（1H,qd,J＝6.8,13.
6Hz）、2.87（1H,dd,1.0,11.4Hz）、3.16（1H,dd,J＝7.
7,11.4Hz）、3.83−3.87（2H,m）、4.22−4.34（1H,
m）、4.47（2H,s）、4.92−5.09（2H,m）、7.28−7.34
（5H,m）実施例５（2S,3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ−
２−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシフ
エニル）酪酸アミド（５）化合物（４）3.0gの塩化メチレン20ml溶液にｐ−アニ
シジン920mgを加えて室温で終夜撹拌する。反応終了
後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルク
ロマトにて精製して、化合物（５）を白色結晶として2.
76g（定量的）得た。

▲［α］²² _D▼＋8.7゜（CHCl₃、C 2.16） IR:3320、1660、1510 cm^-1 NMR（δ,CDCl₃）:0.02（6H,s）、0.80（9H,s）、1.06
（3H,d,J＝6.3Hz）、2.61−2.68（1H,m）、3.51（1H,d
d,J＝6.9,9.9Hz）、3.65（3H,s）、3.81（1H,dd,J＝5.
9,9.9Hz）、4.20（1H,m）、4.37（1H,d,J＝11.9Hz）、
4.48（1H,d,J＝11.9Hz）、6.71（2H,d,J＝8.9Hz）、7.2
0（5H,s）、7.24（2H,d,J＝8.9Hz）、8.33（1H,brs）実施例６（2S,3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ−２
−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−メトキシフエニル）酪
酸アミド（６）化合物（５）1.0gのメタノール−酢酸（4:1）10ml混
液に、10％パラジウム炭素（含水50％）200mgを加え
て、水素気流下（4atm）室温で２時間振とうする。反応
終了後、パラジウム炭素をセライトにてろ去する。溶媒
は減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトに
て精製して、化合物（６）を白色結晶として725mg（91
％）得た。

m.p.:111℃ IR（KBr）:3370、1660、1560 cm^-1 NMR（δ,CDCl₃）:0.01（3H,s）、0.03（3H,s）、0.79
（9H,s）、1.13（3H,d,J＝6.3Hz）、1.53（1H,brs）、
2.49−2.54（1H,m）、3.33（1H,dd,J＝3.6,8.9Hz）、3.
65（3H,s）、3.89−3.93（1H,m）、4.08−4.17（1H,
m）、6.73（2H,d,J＝8.9Hz）、7.29（2H,d,J＝8.9H
z）、8.77（1H,brs）実施例７（2S,3R）−３−tert−ブチルジメチルシリロキシ−２
−メタンスルホニルオキシメチル−Ｎ−（４−メトキシ
フエニル）酪酸アミド（７）化合物（６）900mgのテトラヒドロフラン12ml溶液に
メタンスルホニルクロリド0.4ml及びトリエチルアミン
0.71mlを加えて窒素気流中０℃で30分間、続いて室温で
１時間撹拌する。反応終了後、反応液に酢酸エチル及び
飽和塩化アンモニア水を加え抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製して化
合物（７）を無色油状物として1.1g（定量的）得た。

▲［α］²² _D▼＋10.4゜（CHCl₃、C 0.98） IR:1650、1350、1170 cm^-1 NMR（δ,CDCl₃）:0.01（3H,s）、0.02（3H,s）、0.80
（9H,s）、1.08（3H,d,J＝5.9Hz）、2.80−2.86（1H,
m）、2,90（3H,s）、3.64（3H,s）、4.03−4.12（1H,
m）、4.14−4.21（1H,m）、4.45−4.51（1H,m）、6.71
（2H,d,J＝8.9Hz）、7.21（2H,d,J＝8.9Hz）、8.15（1
H,brs）実施例８（3S）−３−（（1R）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル）−１−（４−メトキシフエニル）−２−
アゼチジノン（８）水素化ナトリウム（55％油性）120mgの塩化メチレン
−DMF（4:1）30ml懸濁液に、化合物（７）1.0gの塩化メ
チレン−DMF（4:1）20ml混液を30分かけて滴下し、窒素
気流中室温で1.5時間撹拌する。反応終了後、反応液を
飽和塩化アンモニア水、水、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去
して、得られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製し化
合物（８）を白色結晶として776mg（定量的）得た。

▲［α］²² _D▼−58.2゜（CHCl₃、C 1.25） IR:1750、1515 cm^-1 NMR（δ,CDCl₃）:0.01（3H,s）、0.02（3H,s）、0.75
（9H,s）、1.21（3H,d,J＝6.3Hz）、3.20−3.25（1H,
m）、3.51−3.61（2H,m）、3.75（3H,s）、4.22−4.30
（1H,m）、6.82（2H,d,J＝8.9Hz）、7.25（2H,d,J＝8.9
Hz）実施例９（3S）−３−（（1R）−１−tert−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル）−２−アゼチジノン（９）化合物（８）300mgのアセトニトリル5.6ml溶液に、硝
酸第二セリウムアンモニウム1.47gの水溶液9mlを−15℃
で２分間で滴下し、同条件下20分間撹拌する。反応終了
後、反応液に酢酸エチルを加え、水、10％亜硫酸ナトリ
ウム水、５％炭酸ナトリウム水、水、飽和塩化アンモニ
ア水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トにて精製し、化合物（８）を白色結晶として137mg（6
7％）得た。

▲［α］²² _D▼−74.1゜（CHCl₃、C 1.73） IR:1750 cm^-1 NMR（δ,CDCl₃）:0.02（6H,s）、0.80（9H,s）、1.12
（3H,d,J＝6.3Hz）、3.12−3.29（3H,m）、4.09−4.18
（1H,m）、5.84（1H,brs）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 205/08 C07C 235/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（VIII）式中、 R¹¹は水酸基の保護基を表わし、 R⁴は低級アルキル基を表わす、で示される化合物を縮合閉環反応に付し、次いで必要に
応じて、得られる化合物から水酸基の保護基及び／又は
４−低級アルコキシフエニル基を脱離させることを特徴
とする下記式（Ｉ）式中、 R¹は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、Ｚは水素原
子又は４−低級アルコキシフエニル基を表わす、で示される化合物の製造方法。
【請求項２】下記式（VIII）式中、 R¹¹は水酸基の保護基を表わし、 R⁴は低級アルキル基を表わす、で示される化合物。
【請求項３】（ａ）下記式（II）式中、R²は水酸基の保護基を表わす、で示されるカルボン酸、またはその反応性誘導体を下記
式（III）式中、R³は低級アルキル基を表わす、で示される化合物と反応させ、（ｂ）得られる下記式（IV）式中、R²およびR³は前記定義のとおりである、で示される化合物を、塩基の存在下にスズ（II）トリフ
レートと反応させてエノレートとした後、アセトアルデ
ヒドと反応させ、（ｃ）得られる下記式（Ｖ）式中、R²およびR³は前記定義のとおりである、で示される化合物の水酸基を保護し、（ｄ）得られる下記式（VI）式中、 R¹¹は水酸基の保護基を表わし、 R²およびR³は前記定義のとおりである、で示される化合物を４−低級アルコキシフエニルアミン
と反応させ、（ｅ）得られる下記式（VII）式中、 R⁴は低級アルキル基を表わし、 R¹¹およびR²は前記定義のとおりである、で示される化合物から水酸基の保護基R²を脱離せしめる
ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の式（VII
I）の化合物の製造方法。