KR0169096B1 - 카바세팔로스포린의 아제티디논 중간체 화합물 및 제조방법 - Google Patents

카바세팔로스포린의 아제티디논 중간체 화합물 및 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

카바세팔로스포린의 아제티디논 중간체 화합물 및 제조방법
본 발명은 β-락탐 항생물질에 관한 것이다. 특히, 1-카바(1데티아)-3-세펨-카복실산의 중간체와 이러한 화합물의 특정 중간체 화합물의제조방법에 관한 것이다.
하쉬모토(Hashimoto) 등의 미합중국 특허 제 4,335,211호에는 탁월한 경구 작용을 가진 1-카바세팔로스포린 부류가 개시되어 있다. 상기 화합물들은, 에이치, 인플루엔자(H. influenzae) 병원체에 기인한 일반적인 상부 및 하부-기도 감염과 같은 여러 가지 질환의 치료에 유용한 것으로 평가되고 있다. 로라카베프(loracarbef) 또는 LY63892로 알려진 상기 화합물 한가지는, 실험실 시험에서 광범위한 박테리아에 대한 활성을 나타낸다. 로라카베프는 높은 혈중 함량과 비료적 간 반감기를 나타내는 비교적 안정한 화합물임이 밝혀졌다. 로라카베프는 현재 임상적으로 가치를 평가받고 있다.
지금까지는 예를 들어, 미생물의 대사산물 같이 천연공급원으로부터 상기 1-카바세팔로스포린을 수득하지 못했다. 따라서 상기 유망한 화합물의 전체 합성 방법 특히, 대량제조에 적합한 방법이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 비-친핵성강 염기를 반응시킴을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서 R1은 C1내지 C6알킬; 페닐 그룹
Figure kpo00003
(여기에서 a 및 a'는 서로 무관하게 수소, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시 또는 할로겐이다); 또는 일반식
Figure kpo00004
의 그룹
(여기에서 Z는 산소 또는 황이고, m은 0 또는 1이며, a 및 a'는 상기 정의한 바와 같다)이거나; R1은 R1'(여기에서 R1'는 C1내지 C4알킬, C5내지 C7사이클로알킬, 벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질, 또는 할로벤질이다)이며; R2는 카복시 보호 그룹이며; R3는 이탈그룹이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물을 제공한다.
Figure kpo00005
여기서 R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와같다.
본 명세서에 사용된 카복시-보호그룹이란 용어는 상기 화합물상에서 다른 작용그룹과 반응할 때, 카복실산 작용기를 차단하거나 보호하는데 일반적으로 사용되는 카복실산 치환체중의 하나에 결합된 카복시 작용 그룹을 지칭한다. 이러한 카복실산 보호 그룹의 예는 메틸, t-부틸, 페닐, 4-니트로벤질, 4-메록시벤질, 디페닐메틸, 벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸 및 4,4',4-트리메톡시트리틸 및 유사 성분 그룹을 포함한다. 사용된 카복시-보호 그룹의 종류는, 유도된 카복실산이 후손 반응의 조건에 대해 안정하고 나머지 다른 분자를 방해하지 않고 적당한 지점에서 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 특히, 보호된 카복시 작용 그룹 및 보호 그룹 그 자체도 하기에 기술된 본 발명의 방법상의 용매, 반응물, 생성물 및 다른 기질 분자와 반응해서는 안된다. 이.하슬람(E. Haslam)이 문헌[Protective Groups in Organic ChemistryJ.F.W. McOmie, Ed, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 5]에 개시한 것과 같은 유사한 카복시-보호 그룹 들이 적합하다.
본 명세서에 사용된 이탈 그룹이란 용어는, 화학반응 도중에 분자로부터 제거되고 산소 원자를 기본으로 하는 치환체를 지칭한다. 이러한 이탈 그룹은 -O-R4(여기서, R4는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 니트로, 할로, 카복시, 아미도 등과같은 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환제로 치환된 페닐 및 이와 관련된 치환체를 나타낸다)로 정의될 수도 있다. 바람직한 R4그룹은 페닐, 할로페닐 및 니트로페닐, 특히 4-니트로페닐을 포함한다.
C1-C6알킬은 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 대표적인 C1-C6알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
C2-C6알케닐은 2내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 나타낸다. 대표적인 C2-C6알케닐 그룹은 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐 등을 포함한다.
본 명세서에 언급한 방법상의 모든 범주의 변수가 실시가능하다고 생각하지만 본 제조방법 및 중간체 화합물은 바람직한 태양이 있다. 상기 일반식의 바람직한 화합물은, R1이 벤질, 페닐, 벤질옥시 또는 메틸렌페녹시(여기서 m은 1이고, Z는 산소이며 a 및 a'는 둘다 수소이다)이고 R2는 알킬(특히 메틸) 또는 지환된 벤질(특히 4-니트로벤질 및 4-메톡시벤질)이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양은 하기에 언급될 것이다.
본 발명의 방법은 적합한 유기용매 중에서 적어도 1몰당량(그러나 바람직하게는 적어도 3몰당량)의 염기와 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 배합함으로써 수행한다. 더욱 구체적으로, 상기 방법은 먼저 염기 및 적합한 용매의 용액을 제조함으로써 수행한다. 다양한 유기용매가 사용될 수 있으며, 비양성자성 용매가 바람직하다. 상기 반응에 사용하기에 적합한 전형적인 비양성자성 용매는 1,2-디메톡시에탄 및 디에틸에테르와 같은 에테르 및 테트라하이드로푸란(THF)(이것이 바람직함)와 같은 고리형 에테르를 포함한다. 일반적으로 본 방법에서 사용된 용매는, 아제티디논 출발물질을 용해시키고 반응에 사용된 염기와 반응하지 않는 편리한 어떤 용매일 수 있다. 상기 용액 제조에 사용되는 상기 용매의 양은 종요하지 않지만, 염기를 용해시키는 데 필요한 양 정도로 사용할 필요가 있다.
비-친핵성 강 염기가 본 발명의 방법에서 사용된다. 전형적인 비-친핵성 강 염기는, t-부톡시화 리튬, t-부톡시화칼륨, t-부톡시화 나트륨, t-펜톡시화 나트륨 및 t-펜톡시화칼륨 같은 3급 알콜의 알콕시화 알카리금속, 수소화 칼륨 및 수소화 나트륨 같은 금속 수소화물, 리튬 헥사메틸디실아지드 및 리튬 디이소프로필아미드 같은 다른 비-친핵성 강 염기를 포함한다.
본 발명의 방법은 실질적으로 무수조건하에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된 실질적인 무수 조건이란 용어는, 염기와 물과의 반응성으로 인해 사실상 물이 없는 반응 조건을 나타낸다. 따라서, 용매는 바람직하게는 본 발명에 사용하기 앞서 건조시키고, 염기는 사용에 앞서 수분을 함유하지 않도록 유지시킨다. 또한, 모든 반응 용기는 사용에 앞서, 예를 들면 화염이나 열건조에 의해 완전히 건조시키는 것이 바람직하다. 또한, 질소 또는 아르곤가스 같은 불활성 대기하에서 본 방법을 수행하는 것이 바람직하다.
이어서, 상기 제조한 염기 용액을, 약 25내지 약 -100℃, 더욱 바람직하게는 약 -50 내지 약 -80℃ 범위의 온도까지 냉각시킨다.
이어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기와 배합한다. 바람직하게는, 일반식(Ⅱ)의 아제티디논의 용액을 상기염기의 냉 용액에 첨가한다. 일반적으로, 염기를 용해시키는데 사용된 상기 용매를 아제티디논을 용해시키는데 사용하나, 이렇게 하는 것이 필요한 것은 아니다.
약 -100℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 반응을 수행하는 경우 반응은, 약 10분 내지 24시간내에 실질적으로 완결된다. 목적 화합물은, 바람직하게는 약 -80 내지 약 -60℃ 범위의 온도에서, 염산 또는 아세트산 같은 산으로 상기 혼합물을 급냉시켜 쉽게 분리한다. 전형적으로, 이어서 본 혼합물을 급냉시켜 쉽게 분리한다. 전형적으로, 이어서 본 혼합물은, 약 25℃로 가온하고 소량의 물을 첨가한다. 목적 화합물은, 수-비혼화성 유기용매에 의한 추출 또는 통상의 용매의 첨가에 의한 결정화 후 고형물을 수집함으로써 단리시킬 수 있다. 상기 단리된 잔사는 원한다면, 통상 용매에 대한 결정화 또는, 실리카겔 또는 알루미나 같은 고형 지지체 상에서의 크로마토그래피 같은 표준 기법에 의해 추가로 정제할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명의 방법에 의해 제조된 7β-아미노-3-하이드록시-1-카바-(1-데티아)-3-세펨-4-카복실산 에스테르는, 1-카바세팔로스포린 항생물질, 더욱 특히 본 발명에 참고로 인용한 미합중국 특허 제4,708,956호에 개재된 3-할로-1-카바-3-세펩 화합물의 유용한 중간체이다. 또한 본 발명에 참고로 인용한 미합중국 특허 제 4,673,737호에 기재된 방법에 따라, 3-하이드록시-1-카바세팔로스포린은 3-할로 항생물질로 전환시킨다. 본 방법에 따라 7-(보호된 아미노)-3-하이드록시-1-카바세팔로스포린 에스테르는, 트리플루오로 메탄설폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 등과 같은 트리플루오로메탄 설폰산 유도체인 아실화제와 반응시킨다. 생성된 3-트리플루오로메틸설포닐옥시-1-카바-3-세펨을 할로겐화리튬과 반응시켜 상응하는 3-할로-1-카바세팔로스포린 항생물질을 수득한다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용된시스-3-(치환된 아미노)-1-(2-치환된 2-옥소에틸)-4-아제티딘-2-온프로피온산 에스테르는, 3β-(치환된 아미노)-4-[2-(2-푸릴)에틸]아제티딘-2-온의 아미노그룹을 아실화시킨 다음 치환된 할로아세테이트를 사용하여 아제티디논을 N-치환시켜 제조할 수 있다. 그 다음 생성된 화합물은 오존 분해 시켜, 2-카복시에틸 N-알킬화 보호된 아미노아제티디논을 수득하고 이를 최종적으로 목적하는 시스-3-(치환된아미노)-1-(2-치환된 2-옥소에틸)-4-아제티딘-2-온 프로피온산 에스테르로 전화시킨다.
상기 반응은 하기 도식으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00006
상기 3β-아미노-4-[2-(2-푸릴)에틸]아제티딘-2온⑴은 선행 기술 방법에 의해 쉽게 제조되는 공지된 화합물이다. 예를 들어, 본 발명에 참고로 인용한 이반스(Evans) 등의 미합중국 특허 제 4,665,171 호에는, 약 3몰당량의 t-부틸알콜 존재하에 암모니아 중에서 리튬을 사용하여 4β-[2-2-푸릴)에틸]-3β-(4-(S)-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일)아제티디논을 환원시켜 상기 화합물을 합성시킴이 개시되어 있다.
상기 3β-(치환된 아미노)-4-[2-(2-푸릴)에틸]아제티딘-2-온(2)는 표준 아실화조건하에서 일반식⑴ 화합물의 3β-아미노 치환제를 아실화시켜 제조할 수 있다.
상기 1-(2-치환된 2-옥소에틸)-3β-(치환된 아미노)-4-[2-(2-푸릴)에틸]아제티딘-2-온⑶은, 산 스캐빈저 존재하에서 일반식⑵의 화합물을 치환된 할로아세테이트와 반응시켜 제조한다. 전형적인 치환된 할로아세테이트는 치환된 브로모- 또는 클로로아세테이트를 포함하며, 통상 사용되는 산 스캐빈저는 수산화나트륨 같은 염기 및 이와 관련된 염기를 포함한다. 화합물⑶의 오존분해는 2-카복시에틸 N-알킬화 보호된 아미노아제티디논⑷를 생성하며, 최종적으로 이 화합물을 표준 조건하에서, 알콜 R3H(R3는 상기 정의한 바와 같다) 및 커플링제를 사용하여 목적하는 일반식(Ⅱ)의 화합물인 시스-3-(치환된 아미노)-1-[(2-치환된 2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산 에스테르로 전환시킨다. 상기 커플링제의 예로는, N,N'-디사이클로헥실카보디아미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드 또는 N,N'-디에틸카보디이미드 같은 카보디이미드; 카보닐디이미다졸 같은 이미다졸 뿐아니라 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ) 같은 시약을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 태양을 더 설명한다. 하기 실시예는 어느면으로는 국한시키고자 하는 것이 아니며 그렇게 간주되어서도 안된다. 하기 실시에서, IR이란 용어는 적외선 스펙트럼(Infrared Spectrum)을 나타내며 UV란 용어는 자외선 스펙트럼(Ultraviolet Spectrum)을 나타내며 FDMS는 전장 탈리 질량 스펙트럼(Field Desorption Mass Spectrum)을 나타낸다.
[실시예 1]
7-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-3-하이드록시-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(4-메톡시페닐)메틸 에스테르의 합성
질소유입관, 온도계, 질소유출관, 첨가 깔때기 및 자기 교반기가 장착된 50ml들이 3목 환저 플라스크에 질소대기하에서 t-부톡시화 칼륨 0.39g(3.5mmol) 및 THF 15ml를 공급했다. 생성된 용액을 외부의 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용하여 약 -78℃까지 냉각시키고 THF 5ml 중의 시스-3-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산페닐에스테르 0.55g(1.0mmol)의 용액을 4분에 걸쳐 적가했다. 상기 황색 용액을 약 30분 동안 약 -75℃에서 교반하고 빙초산 0.29ml(5.0mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 10분에 걸쳐 실온으로 가온하고 물 30ml을 첨가했다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 50ml로 추출했다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 진공하에서 농축시켜 용액 2.38g을 수득했다. 상기 용액에 디에틸에테르 15ml를 첨가하고 이어서 핵산 15ml를 첨가했다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반하고 침쟨된 고형물을 진공여과에 의해 수집하고 헥산 : 디에틸에테르(1 : 1, v : v) 10ml로 세척했다. 상기 고형물을 40℃의 진공오븐에서 건조시켜 백색 고형물로서 0.32g을 수득했다.
Figure kpo00007
[실시예 2]
7-(벤조일아미노)-3-하이드록시-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(4-메톡시페닐)메틸 에스테르의 합성
A. 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산(4-니트로페닐)에스테르
시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산 1.5g(3.42mmol)
카보닐디이미다졸 0.81g(5.1mmol) 및 무수 THF 30ml의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물에 p-니트로페놀 0.71g(5.1mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔사를 에틸 아세티이트 50ml에 용해시켰다. 생성된 용액을 1N 염산 30ml, 포화된 염화나트륨 용액 20ml 및 물 50ml로 세척했다. 유기상을 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 황색 오일 1.72g을 수득했다. 상기 오일을 용출제로서 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 진공하에서 증발시켜 융점 146내지 152℃를 갖는 백색 고형물 0.4g을 수득했다.
Figure kpo00008
B. 질소대기하의 100ml들이 3목 환저 플라스크 내의 THF 10ml 및 t-부록시화 칼륨 0.17g(1.54mmol)의 용액을, 외부의 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용하여 약 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에, 무수 THF 3ml 중의 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 피로피온산(4-니트로페닐) 에스테르 0.27g(0.48mmol)의 용액을 약 5분에 걸쳐 적가했다. 생성된 황색 용액을 약 -78℃에서 약 50분 동안 교반하고 1N 염산 30ml, 포화된 염화나트륨 용액 20ml 및 에틸 아세테이트 50ml를 첨가했다. 유기층을 분리하여 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 오일로서 에스테르 0.28g을 수득했다.
Figure kpo00009
[실시예 3]
7-(벤조일아미노)-3-하이드록시-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(4-메톡시페닐)메틸 에스테르의 합성
A. 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(메톡시페닐)메톡시-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산(2,4,5-트리클로로페닐)메틸 에스테르
시스-3(벤조일아미노)-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2온 프로피온산 1.5g(3.42mmol), 카보닐디이미다졸 0.81g(5.1mmol) 및 무수 THF 30ml의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반했다. 상기 혼합물에 2,4,5-트리클로로페놀 1.0g(5.1mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 30분동안 가열 환류시키고 실온에서 추가로 4 1/2시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사는 에틸 아세티이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 1N 염산으로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 오일 2.34g을 수득했다. 상기 오일을, 헥산/에틸 아세테이트로 용출하면서 살리카겔상에서 크로마토그래피하여 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(메톡시페닐)메톡시]-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산(2.4.5-트리클로페닐)메틸에스테르 0.46g을 수득했다.
Figure kpo00010
B. 100ml 들이 3목 환저 플라스크에 t-부록시화칼륨 0.27g(2.37mmol) 및 THF 15ml를 질소 대기하에서 공급했다. 생성된 용액을 외부의 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용하여 약 -78℃로 냉각시킨 후 THF 5ml 중의 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산(2.4.5-트리클로로페닐)메틸 에스테르 0.46g(0.74mmol)의 용액을 적가했다. 상기 반응 혼합물을 약 -78℃에서 약 210분 동안 교반한 후 1N 염산 30ml, 포화된 염화나트륨 수용액 20ml 및 에틸아세테이트 50ml로 급냉시켰다. 유기층을 분리해서 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 7-(벤조일아미노)-3-하이드록시-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(4-메톡시페닐)메틸 에스테르를 함유하는 오일 0.37g을 수득했다. 박층 크로마트그래피에 의해 상기 화합물의구조를 확인했다.
[실시예 4]
7-(벤조일아미노)-3-하이드록시-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(4-메톡시페닐)메틸 에스테르의 합성
THF 15ml를 질소 대기하에서 3목 환저 플라스크 내의 t-부톡시화 칼륨 0.35g(3.1mmol)에 첨가했다. 생성된 용액을 외부의 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용하여 약 -78℃로 냉각시킨 후, THF 5ml 중의 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온사(4-니트로페닐)에스테르 0.5g(0.97mmol)의 용액을 주사기를 통해 공급했다. 생성된 황색 용액을 약 30분 동안 교반한 후 빙초산 0.29ml(5.0mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 5분 동안 실온에서 가온하고 물 30ml 및 에틸 아세테이트 50ml를 첨가했다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공하에서 농축시켜 오일로서 7-(벤조일아미노)-3-하이드록시-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산(4-메톡시페닐)메틸 에스테르 2.2g을 수득했다. 디에틸에테르 5ml를 상기 오일에 첨가하고 생성된 용액은 목적 화합물의 결정체의 시이드로 사용하였다. 추가의 디에틸에테르 10ml를 첨가하고 상기 혼합물을 10분동안 교반했다. 이어서, 헥산 10ml를 5분에 걸쳐 적가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 침전된 고형밀을 진공여과에 의해 수집하여 디에틸에테르 : 헥산(3 : 2, v : v)으로 세척한 후 진공하에서 건조시켜 회백색 결정체로서 표제화합물 0.30g을 수득했다. 박층 크로마트그래피에 의해 상기 화합물의 구조를 확인하였다.
[실시예 5]
7-(벤조일아미노)-3-하이드록시-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(4-메톡시페닐)메틸 에스테르의 합성
질소하에서 t-부톡시화 칼륨 3.35g(31.2mmol)를 300ml 들이 2목 환저 플라스크에 공급했다. 테르라하이드로푸란(150ml)를 플라스크에 첨가한 후 생성된 용액을 외부의 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용하여 약 -78℃로 냉각시켰다. 별도의 용기에 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산(4-니트로페닐)에스테르 5.0g을, 질소하에 THF 35ml에 용해시켰다. 생성된 용액을 약 10분에 걸쳐 t-부톡시화 칼륨 용액을 함유하는 플라스크에 주사기를 통해 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 약 1시간 동안 교반하고 빙초산 1ml와 함께 톨루엔 : 에틸 아세티이트(7 : 3, v : v)르르 사용하여 박층 크로마트그래피한 결과 출발물질이 잔류하지 않는다는 것을 확인했다. 상기 반응 혼합물을 약 0℃로 가온하고 빙초산 2.5ml를 첨가했다. 이 혼합물을 약 30분 동안 교반하고 약 40℃에서 진공하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 염화메틸렌에 용해시키고 생성된 용액을 포화된 중탄산나트륨 수용액 10용량%로 5회, 물로 1회 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 용액을 진공하에 건고 농축시키고 박층 크로마토그래피에 의해 진정한 참고표준으로 비유된 목적 화합물 3.47g을 수득했다.
[실시예 6]
7-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-3-하이드록시-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(4-니트로페닐)메틸 에스테르의 합성
무수 THF 10ml 중의 t-부톡시화 칼륨 0.56g(4.99mmol)의 용액을 질소대기하에 외부의 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용하여 약 -74℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 무수 THF 10ml 중의 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-(4-메톡시페닐)메톡시-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산(4-니트로페닐)에스테르 0.8g(1.43 mmol)의 용액을 약 10분에 걸쳐 적가했다. 상기 반응 혼합물을 약 10분 동안 약 -70℃에서 교반한 후 빙초산 0.409ml(7.2mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온시키고 에틸아세테이트 50ml, 포화된 염화나트륨 수용액 25ml 및 포화된 중탄산나트륨 수용액 25ml를 첨가했다. 유기층을 분리한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 부분적으로 농축시켰다. 잔사를 실온에서 교반하였더니 용액으로부터 고형물이 침전되기 시작했다. 상기 고형물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 180mg을 수득했다.
Figure kpo00011
[실시예 7]
7-[[(페닐메톡시)카보닐]아미노]-3-하이드록시-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(4-니트로페닐)메틸 에스테르의 합성
A. 염기로서의 t-부톡시화 나트륨을 사용.
t-부탄올 시료 0.67g(9mmol)을 -10℃에서 무수 테트라하이드로푸란 8ml에 용해시켰다. 이어서 이 용액을 NaH 0.36g(9mmol)로 처리하고 실온으로 가온시킨 후 최종적으로 가열환류시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 -74℃로 냉각시킨 후 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산(4-니트로페닐)에스테르 시료 1.00g(0.78mmol)으로 처리했다. 잠시 후 상기 반응물을 1N HCl 100ml로 급냉시키고 CH2Cl2100ml로 추출했다. 그 다음, 유기상을 진공에서 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 메틸-t-부틸 에테르로부터 결정화하여 회백색 고형물로서 표제 화합물 0.63g을 수득했다.
(수율=75.7%)
융점=149 내지 152℃
원소분석:
Figure kpo00012
NMR 분석은 전술한 실시예에 따라 제조된 진정한 물질의 분석과 일치한다.
B. 염기로서 t-펜톡시화 나트륨을 사용
t-펜톡시화 나트륨 시료 14.72g(133.69mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 70ml에 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 이어서 이 용액을 시스-3-(벤조일아미노)-1-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시-2-옥소에틸]-4-아제티딘-2-온 프로피온산(4-니트로페닐)에스테르 시료 15.0g(20.74mmol)로 처리한 후 그 반응을 35분 동안 -50℃ 이하로 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl의 150mmol 및 H2O 8.0ml로 급냉시켰다. 이어서 이 혼합물을 -20℃로 가온시키고 포화된 NaCl 용액 70ml로 처리했다. 그다음, 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2150ml로 추출했다. 이어서 유기상을 진공에서 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공농축시켰다.
t-부틸 메틸에테르로부터 결정화하여 융점이 160내지 162℃인 표제 화합물 11.01g(수율 88%)을 tnemrgoTY다.
원소분석 :
Figure kpo00013

Claims (11)

  1. -100℃ 내지 25℃의 온도에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 3급 알콜의 알콕시화 알칼리 금속을 반응시킴을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기 식에서, R1은 C1내지 C6알킬; 페닐 그룹
    Figure kpo00016
    (여기서, a 및 a'는 무관하게 수소, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시 또는 할로겐이다.);
    또는 일반식
    Figure kpo00017
    의 그룹(여기서, Z는 산소 또는 황이고, m은 0 또는 1이며, a 및 a'는 상기 정의한 바와 같다)이거나; R1은 R1'O (여기서, R1'는 C1내지 C4알킬, C5내지 C7사이클로알킬, 벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질 또는 할로벤질을 나타낸다)이며; R2는 카복시-보호그룹이며; R3는 이탈그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 벤질옥시인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R2가 4-니트로벤질인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R3가 페녹시인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 3급 알콜의 알콕시화 알칼리 금속이 t-부톡시화 칼륨, t-부톡시화 나트륨, t-펜톡시화 나트륨 또는 t-펜톡시화 칼륨인 방법
  7. 하기일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물,
    Figure kpo00018
    상기 식에서, R1은 C1내지 C6알킬; 페닐 그룹
    Figure kpo00019
    (여기서, a 및 a'는 서로 무관하게 수소, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시 또는 할로겐이다.);
    또는 일반식
    Figure kpo00020
    의 그룹(여기서, Z는 산소 또는 황이고, m은 0 또는 1이며, a 및 a'는 상기 정의한 바와 같다)이거나; R1은 R1'O(여기서, R1'는 C1내지 C4알킬, C5내지 C7사이클로알킬, 벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질 또는 할로벤질을 나타낸다)이며; R2는 카복시 보호 그룹이며; R3는 이탈그룹이다.
  8. 제7항에 있어서, R1이 벤질옥시인 중간체 혼합물.
  9. 제7항에 있어서, R2가 4-니트로벤질, 메틸 또는 4-메톡시벤질인 중간제 화합물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 페녹시, 할로페녹시 또는 니트로페녹시인 중간체 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 (페닐메톡시)인 방법.
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