KR100208297B1 - 신규한 세펨 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세펨 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 아미노티아졸 유도체를 벤조트리아졸 유도체와 염기하에서 반응시켜 아미노티아졸 활성형 유도체를 제조하고, 이 아미노티아졸 활성형 유도체를 염기 존재하에서 7-아미노세파로스포린산 유도체와 아실화 반응시키는 것을 특징으로 하는 세펨 유도체의 제조방법인 것이다.
본 발명의 신규한 세펨 유도체의 제조방법에 따라, 합성이 용이한 벤조트리아졸 유도체를 이용하여 아미노티아졸 유도체를 활성화시키고, 얻어진 활성화된 아미노티아졸 유도체와 7-아미노세파로스포린산 유도체 간의 아실화 반응을 유도하여 간단하게 세펨 유도체를 합성할 수 있다. 또한 제조된 아미노티아졸 활성형 유도체는 기존 세파계 화합물의 합성 및 신규 세파계 화합물 합성에 광범위하게 이용될 수 있고, 특히 경구용 세파계인 프로드러그 화합물 합성에도 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 세펨 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 벤조트리아졸 유도체에 의해 활성화된 아미노티아졸 유도체로부터 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
세펨 유도체를 제조하기 위한 종래의 방법에서는 아실화 반응이 일반적이며, 그 대부분은 이미 공지되어 있다. 종래의 세펨 유도체를 제조하기 위한 아실화 반응은 대체로 동시반응 응용이 대부분이었다.
본 발명의 목적은 벤조트리아졸 유도체에 의해 활성화된 아미노티아졸 유도체와 7-아미노세파로스포린산 유도체간의 아실화 반응으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 반응 유도가 용이한 세펨 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 합성이 용이한 벤조트리아졸 유도체를 이용하여 아미노티아졸 유도체를 활성화하고 7-아미노세파로스포린산 유도체(이하, 7-ACA라함)와 아실화 반응을 시키므로써 세파로스포린 화합물의 합성에 유용한 세펨 유도체를 종래기술에 비하여 간단하게 고수율로 합성할 수 있음을 알게 되어 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 아미노티아졸 유도체를 벤조트리아졸 유도체와 염기하에서 반응시켜 다음 화학식(2)로 표시되는 아미노티아졸 활성형 유도체를 제조하고, 이 아미노티아졸 활성형 유도체를 염기 존재하에서 다음 화학식(3)으로 표시되는 7-아미노세파로스포린산 유도체와 아실화 반응시켜 다음 화학식(1)로 표시되는 세펨 유도체를 제조하는 방법인 것이다.
상기 식에서, R1은 수소이거나, 또는 프로드러그형으로 된 카르복실기 에스테르형인 아실옥시알킬에스테르 또는 알콕시카르보닐옥시알킬에스테르이고, R2는 H, CH3, Cl, CH2OCH3또는 헤테로시클릭 메틸기 등의 치환기 이며, R3는 H 또는 CH3이고, R4는 H 또는 아미노보호기이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르면 화학식(1)의 세펨 유도체는 벤조트리아졸 유도체로 활성화된 아미노티아졸 유도체와 7-ACA를 아실화 반응시켜 제조된다.
상기 벤조트리아졸 유도체로는 바람직하게는 1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조트리아졸이 사용된다. 이 화합물은 2,4-디클로로니트로벤젠과 히드라진 수화물을 무수 에탄올 용액 중에서 24시간 가열 환류하여 얻어진 1-히드록시-5-클로로벤조트리아졸을 NaOH 중에서 메틸설포닐 클로라이드와 반응시켜서 얻어진다.
아미노티아졸 유도체의 아세트산을 상기한 바와 같이 얻어진 벤조트리아졸 유도체와 염기 하에서 반응시키면 상기 화학식(2)로 표시되는 아미노티아졸 활성형 유도체가 얻어진다. 이 때, 염기로는 트리에틸아민 등의 유기 염기를 사용할 수 있다.
생성된 아미노티아졸 활성형 유도체는 칼럼을 사용하여 결정형으로 정제한 후, 화학식(3)의 7-ACA 유도체와 아실화 반응을 시켜서 화학식(1)로 표시되는 세펨 유도체를 제조할 수 있다.
다른 방법으로 화학식(1)의 세펨 유도체는 아미노티아졸 유도체의 아세트산과 화학식(2)의 1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조트리아졸 및 7-ACA 유도체를 동시에 반응시켜 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식(2)의 아미노티아졸 활성형 유도체는 화학식(1)의 일반적인 형태인 세펨 유도체 합성에 광범위하게 이용할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
1-히드록시-5-클로로벤조트리아졸의 제조
2,4-디클로로니트로벤젠 21.12g(0.11mol)과 히드라진 수화물 16.50g(0.33mol)을 무수 에탄올 34ml에 첨가하고 24시간 동안 가열 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 10% Na2CO3수용액에 용해하고 에테르로 출발 물질 등을 세척 제거한 후, 진한 염산을 사용하여 산성화하여 침전물을 얻었다. 침전물을 물로 세척 건조하여 표제 화합물을 96%의 수득률로 얻었다. 필요한 경우 메탄올/헥산으로 재결정할 수 있다.
mp 185 내지 187℃
1H NMR(DMSO-d6) 8.20(s, 1H, 4-H), 7.83(d, 1H, 7-H), 7.56(d, 1H, 6-H)
[실시예 2]
1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조트리아졸의 제조
1-히드록시-5-클로로벤조트리아졸 5.68g(33.5mol)을 1N NaOH 36ml에 용해하였다. 이 용액에 CH3SO2Cl 2.8ml(36.2mol)를 냉각 하에서 적가하고 에틸아세테이트 20ml와 물 100ml을 첨가한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 남은 수성층을 2회에 걸쳐 에틸아세테이트로 추출한 다음 에틸 아세테이트를 모아서 MgSO4로 유기층을 건조하였다. 에틸아세테이트를 감압 농축한 후에 헥산/에틸 아세테이트로 재결정하여서 83%의 수득률로 침상 결정형태의 표제 화합물을 얻었다.
mp 105 내지 107℃
1H NMR(CDCl3) 8.08(s, 1H, 4-H), 7.65(d, 1H, 7-H), 7.58(d, 1H, 6-H), 3.60(s, 3H, CH3)
[실시예 3]
화학식(2)의 화합물의 제조
아미노티아졸 유도체의 아세트산 10mmol을 DMF 20ml에 녹이고 냉각 상태에서 트리에틸아민 11mmol과 1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조티아졸 12mmol을 첨가하고 30분동안 교반한 후에 반응 용액에 냉각수를 참가하였다. 생성된 고체를 여과 건조하여서 크로마토그래피(톨루엔 : 에틸아세테이트=2:1)하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
화학식(1)의 화합물의 제조
실시예 3과 동일한 방법으로 아미노티아졸 유도체의 아세트산 10mmol, 트리에틸아민 11mmol, 1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조트리아졸 12mmol, 7-ACA 유도체 8mmol을 첨가하였다. 냉각 상태에서 30분간 교반한 후에 실온에서 추가로 2시간을 교반하고 일반적인 세파로스포린 화합물의 처리 과정과 같이 작업하여서 화학식(1)의 화합물을 얻었다.
본 발명의 신규한 세펨 유도체의 제조방법에 따르면, 합성이 용이한 벤조트리아졸 유도체를 이용하여 아미노티아졸 유도체를 활성화시키고, 얻어진 활성화된 아미노티아졸 유도체와 7-아미노세파로스포린산 유도체 간의 아실화 반응을 유도하여 간단하게 세펨 유도체를 합성할 수 있다. 또한 제조된 아미노티아졸 활성형 유도체는 기존 세파계 화합물의 합성 및 신규 세파계 화합물을 합성에 광범위하게 이용될 수 있고, 특히 경구용 세파계인 프로드러그 화합물 합성에도 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (2)
- 아미노티아졸 유도체를 벤조트리아졸 유도체와 염기하에서 반응시켜 다음 화학식(2)로 표시되는 아미노티아졸 활성형 유도체를 제조하고, 이 아미노티아졸 활성형 유도체를 염기 존재하에서 화학식(3)의 7-아미노세파로스 포린산 유도체와 아실화 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 세펨 유도체의 제조방법.상기 식에서, R1은 수소이거나, 또는 아실옥시알킬에스테르 또는 알콕시카르보닐옥시알킬에스테르이고, R2는 H, CH3, Cl, CH2OCH3또는 헤테로시클릭 메틸기 등의 치환기이며, R3는 H 또는 CH3이고, R4는 H 또는 아미노보호기이다.
- 제1항에 있어서, 화학식(2)의 화합물의 출발물질이 2,4-디클로로니트로벤젠인 세펨 유도체의 제조방법.
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KR1019970013634A KR100208297B1 (ko) | 1997-04-14 | 1997-04-14 | 신규한 세펨 유도체의 제조방법 |
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KR1019970013634A KR100208297B1 (ko) | 1997-04-14 | 1997-04-14 | 신규한 세펨 유도체의 제조방법 |
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KR19980076782A (ko) | 1998-11-16 |
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