KR100766578B1 - 레바미피드의 제조방법 - Google Patents

레바미피드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레바미피드의 제조방법에 관한 것으로서, 4-(브로모메틸)-1,2-디히드로-2-퀴놀리논과 디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트를 반응시켜 생성된 반응중간체를 염기성 화합물로 처리하여 다음 화학식 1로 표시되는 레바미피드를 합성하는 방법으로서, 종래 방법이 수행하는 아미노기 보호반응 및 탈보호반응을 생략할 수 있고, 또한 반응중간체를 염기성 화합물로 처리하여 가수분해 반응과 탈탄산반응을 한 번의 공정으로 수행하는 등 전체적인 반응공정이 단순화되면서도 제조수율도 크게 향상된 효과를 가지는 레바미피드의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112001033537062-pat00001

레바미피드

Description

레바미피드의 제조방법{A process for preparing rebamipide}
본 발명은 레바미피드의 제조방법에 관한 것으로서, 4-(브로모메틸)-1,2-디히드로-2-퀴놀리논과 디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트를 반응시켜 생성된 반응중간체를 염기성 화합물로 처리하여 다음 화학식 1로 표시되는 레바미피드를 합성하는 방법으로서, 종래 방법이 수행하는 아미노기 보호반응 및 탈보호반응을 생략할 수 있고, 또한 반응중간체를 염기성 화합물로 처리하여 가수분해 반응과 탈탄산반응을 한 번의 공정으로 수행하는 등 전체적인 반응공정이 단순화되면서도 제조수율도 크게 향상된 효과를 가지는 레바미피드의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112001033537062-pat00002
상기 화학식 1로 표시되는 레바미피드(Rebamipide)는 소화성궤양 치료제로 사용되고 있고, 또 이의 제조방법이 여러 문헌에 공지되어 있다[한국특허 제38562호 및 Chem. Pharm. Bull., 33(9), 3775∼3786(1985)].
상기 공지 문헌에 기재된 레바미피드의 제조방법을 간략히 요약하면 다음 반응식 1 및 반응식 2로 나타낼 수 있다.
Figure 112001033537062-pat00003
상기 반응식 1에 의하면, 먼저 상기 화학식 2로 표시되는 브로모화합물과 아미노기가 아세틸기로 보호된 디에틸 아세트아미도말로네이트를 반응시킨 후, 얻어진 반응중간체를 20% 염산 수용액에서 환류시킨 다음, 4-클로로벤조일클로라이드와 반응시켜 최종적으로 레바미피드를 합성하고 있다. 그러나, 상기 반응식 1에 따른 방법은 4-클로로벤조일클로라이드와 반응하는 최종 단계의 수율이 49% [Chem. Pharm. Bull. 33(9) 3775∼3786 (1985); 한국특허 제38562호에는 레바미피드에 대한 수율 언급이 없음] 밖에 되지 않는 큰 단점을 가지고 있다.
또다른 공지 제조방법은 다음 반응식 2로 나타낼 수 있다.
Figure 112001033537062-pat00004
상기 반응식 2에 따른 제조방법에서는 가압하에서 수소가스 환원반응을 수행하므로 대량생산에 적용하기에는 부적절한 반응공정이라 판단된다.
이에, 본 발명자들은 보다 간편하고 간단한 공정으로 레바미피드의 대량생산에 적합한 합성방법을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 선행기술로서 상기 반응식 1에 따른 제조방법이 화학식 2로 표시되는 4-(브로모메틸)-1,2-디히드로-2-퀴놀리논과 반응하는 아민화합물로서 아미노기가 아세틸기로 보호된 디에틸 아세트아미도말로네이트를 사용함으로써 아민기의 보호 및 탈보호 공정을 별도로 수행하여야 하고 이로인해 공정이 복잡하고 제조수율을 현저하게 감소시키는 결과를 나타내는데 반하여, 본 발명에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응하는 아민화합물로서 디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트를 선택 사용함으로써 별도의 아민기의 보호반응 또는 탈보호 공정을 생략할 수 있어 공정을 단순화함은 물론 레바미피드의 제조수율을 크게 향상시킬 수 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 소화성궤양 치료에 유용한 화학식 1로 표시되는 레바미피드를 공지방법에 비교하여 간편하면서 단축된 간단한 공정으로도 높은 수율로 제조할 수 있는 새로운 경제적인 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
다음 화학식 2로 표시되는 4-(브로모메틸)-1,2-디히드로-2-퀴놀리논과 다음 화학식 3으로 표시되는 디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트를 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조한 후에,
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기성 조건에서 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 레바미피드를 제조한다.
Figure 112001033537062-pat00005
상기 반응식 3에서: R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.
본 발명에 따른 제조방법으로서 상기 반응식 3에 의하면, 먼저 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키면 92% 이상의 수율로 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 제조된다. 이때 반응온도는 실온 내지 용매환류온도 범위를 유지하도록 한다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알코올류, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다.
그런다음, 합성된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기성 화합물과 반응시켜 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 레바미피드를 87% 이상의 수율로 합성할 수 있다. 이때 반응온도는 실온 내지 용매환류온도 범위를 유지하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 물을 비롯하여 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 과 같은 저급 알코올류, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다. 그리고, 상기 반응조건을 염기성 조건으로 조절하기 위해 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드, 수소화나트륨, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드를 포함한 무기계열의 염기성 화합물과 그 외 통상적인 염기성 화합물을 사용할 수 있다. 이때 바람직한 염기성 화합물의 사용량은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 5 당량 범위이다. 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 최종 목적화합물인 레바미피드를 제조하는데 있어, 가수분해반응 또는 탈탄산반응이 선행기술에서는 산성조건으로 수행되는데 반하여 본 발명에서는 염기성 조건을 유지하여 가수분해반응 및 탈탄산반응을 한 공정으로 수행한다는 점에 또다른 특징이 있다.
또한, 상기 반응식 3에서는 본 발명의 제조방법을 2단계로 분류하여 표기하고 있지만, 반응 중간체로 합성되는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 별도의 분리 정제공정을 수행하지 않고 반응용액에 염기성 화합물을 첨가하여 곧바로 레바미피드를 합성할 수 있으며, 이는 레바미피드 합성을 위한 대량생산방법으로서 특히 유용하다.
한편, 본 발명에 따른 제조방법에서 반응물질로 사용하는 상기 화학식 3으로 표시되는 디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트는 다음 반응식 4에 따른 방법으로 합성하여 사용하였다.
Figure 112001033537062-pat00006
상기 반응식 4에서: R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, X는 OH 또는 할로겐원자를 나타낸다.
상기 반응식 4에 의하면, 상기 화학식 5로 표시되는 디에틸 2-아미노말로네이트 염산염과 상기 화학식 6으로 표시되는 4-클로로벤조일 유도체를 반응시켜 4-클로로벤조일기가 바로 치환되어 있어 별도의 아미노기 보호 및 탈보호반응이 필요없는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 거의 정량적으로 얻는다. 상기 반응은 산 수용체 존재하에 수행하는 바, 산 수용체로는 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 피리딘 등을 사용함이 바람직하며, 2 내지 4 당량 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물로서는 비교적 활성이 강한 4-클로로벤조일 할라이드(X=할로겐원자) 대신에 보다 안정한 4-클로로벤조산(X=OH)을 사용하여 한 반응조에서 활성에스테르화물을 만들어 사용할 수도 있다. 이때 활성에스테르화물은 1-히드록시벤조트리아졸, 2-히드록시피리딘, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 축합제를 이용하거나 에틸클로로포르메이트와 같은 저급알킬할로포르메이트를 이용하는 통상적으로 사용할 수 있는 카르복실산의 모든 활성 에 스테르화물을 의미한다.
이상에서 설명한 본 발명의 제조방법을 수행하게 되면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 레바미피드를 합성하는 전체 반응수율은 80% 이상으로서, 현재까지 발표된 어떠한 제조방법과 비교하여서도 현저하게 우수한 수율을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다. 이는 본 발명의 제조방법이 상기 화학식 2로 표시되는 브로모화합물과의 반응물로서 선택 사용하고 있는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 아미노기가 보호반응 및 탈보호반응없이 직접 반응에 참가할 수 있고, 또한 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 목적하는 레바미피드를 제조하는 반응을 염기성 조건으로 조절함으로써 가능해진 것이다.
상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 :
디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트 (화학식 3 화합물)의 제조
디클로로메탄 100 ㎖에 디에틸 2-아미노말로네이트 염산염 17.4 g과 4-클로로벤조일클로라이드 10 ㎖를 넣고 교반하면서 10 ℃ 이하에서 트리에틸아민 24.0 ㎖를 천천히 적가한 후 그 온도에서 1 시간동안 더 교반하였다. 반응이 완결되면 5% 소디움바이카보네이트 수용액과 물로 차례로 세척한 후 디클로로메탄층을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔류액을 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 침상의 백색 고체로 23.33 ｇ 얻었다. (수율 95.0％)
m.p. 85 ℃; m/e 314(parent ion); 1H NMR(CDCl3) δ1.29∼1.32(m, 6H), 4.23∼4.36(m, 4H), 5.29∼5.30(m, 1H), 7.40∼7.43(m, 2H), 7.76∼7.78(m, 2H)
실시예 2 :
디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트 (화학식 3 화합물)의 제조
디클로로메탄 70 ㎖에 4-클로로벤조산 10 ｇ을 넣고 냉각하여 10 ℃ 이하에서 트리에틸아민 10.7 ㎖와 에틸클로로포르메이트 6.4 ㎖를 가한 다음 그 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응혼합물에 트리에틸아민 9.8 ㎖와 디에틸 2-아미노말로네이트 염산염 13.52 ｇ을 가하고 10 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반한 다음 가열하여 30 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 5% 소디움바이카보네이트 수용액과 물로 차례로 세척한 후 디클로로메탄층을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔류액을 에틸아세테이트와 n-헥산으로 결정화하여 목적화합물을 침상의 백색 고체로 18.93 ｇ 얻었다. (수율 94.5％)
실시예 3 :
디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-[(2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐)메틸]말로네이트 (화학식 4 화합물)의 제조
에탄올 200 ㎖에 디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트 14.5 ｇ을 넣고 냉각하여 10 ℃ 이하에서 소디움에톡사이드 3 ｇ을 분할첨가한 다음 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그 온도를 유지하면서 반응혼합물에 4-(브로모메틸)-1,2-디히드로-2-퀴놀리논 10 ｇ을 가한 후 온도를 서서히 올려 4 시간동안 환류교반하였다. 반응이 끝나면 용매를 감압증류로 제거한 다음 에탄올과 물에서 결정화하여 목적화합물을 백색고체로 18.22 ｇ 얻었다. (수율 92.1％)
m.p. 214 ℃; m/e 471(parent ion); 1H NMR(DMSO-d6) δ1.12∼1.16(m, 6H), 3.79(s, 2H), 4.14∼4.16(m, 4H), 6.17(s, 1H), 6.98(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.39∼7.54(m, 4H), 7.65∼7.67(m, 2H)
실시예 4 :
2-[(4-클로로벤조일)아미노]-3-(2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐)프로피온산 (화학식 1의 화합물)의 제조
에탄올 50 ㎖에 디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]-2-[(2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐)메틸]말로네이트 10 ｇ과 1N 수산화나트륨 수용액 64 ㎖을 넣고 가열하여 55 ℃ 내지 65 ℃에서 3 시간동안 교반한 다음 10 ℃ 이하로 냉각하여 진한 염산을 사용하여 pH 1 로 조정하였다. 석출된 고체를 여과한 후 메탄올과 물로써 정제하여 목적화합물 레바미피드를 백색 고체로 6.91 ｇ 얻었다. (수율 87.8％)
m.p. 290 ℃(dec.); m/e 371(parent ion); 1H NMR(DMSO-d6) δ3.18∼3.24(m, 1H), 3.46∼3.49(m, 1H), 4.71(m, 1H), 6.43(s, 1H), 7.21∼7.25(m, 1H), 7.29∼7.31(m, 1H), 7.48∼7.55(m, 3H), 7.80∼7.84(m, 3H), 8.89(d, 1H, J=8.04Hz), 11.65(brs, 1H).
실시예 5 :
2-[(4-클로로벤조일)아미노]-3-(2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀리닐)프로피온산 (화학식 1의 화합물)의 제조
에탄올 200 ㎖에 디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트 14.5 ｇ을 넣고 냉각하여 10 ℃ 이하에서 소디움에톡사이드 3 ｇ을 분할첨가한 다음 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그 온도를 유지하면서 반응혼합물에 4-(브로모메틸)-1,2-디히드로-2-퀴놀리논 10 ｇ을 가한 후 온도를 서서히 올려 4 시간동안 환류교반하였다. 반응이 끝나면 실온으로 냉각한 후 1N 수산화나트륨 수용액 120 ㎖을 넣고 다시 가열하여 55 ℃ 내지 65 ℃에서 3 시간동안 교반한 다음 10 ℃ 이하로 냉각하여 진한 염산을 사용하여 pH 1 로 조정하였다. 석출된 고체를 여과한 후 메탄올과 물로써 정제하여 목적화합물 레바미피드를 백색 고체로 12.63 ｇ 얻었다. (수율 81.1％)
본 발명에 따른 제조방법상의 특징을 간략히 요약하면 다음과 같다: 첫째, 비교적 활성이 강한 4-클로로벤조일할라이드 또는 안정한 4-클로로벤조산의 활성에스테르를 먼저 디에틸 2-아미노말로네이트와 반응시켜 합성한 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 상기 화학식 2로 표시되는 브로모화합물과의 반응물로 선택 사용하므로써 별도의 아민보호반응 및 탈보호반응을 생략할 수 있다는 점. 둘째, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기성 조건에서 반응시켜 직접 레바미피드를 수득함으로써, 가수분해반응 및 탈탄산반응을 한 공정으로 수행한다는 점.
본 발명과 종래제조방법에서의 주 반응단계의 수율을 비교하면 종래의 기술[Chem. Pharm. Bull., 33(9), 3775∼3786 (1985)]이 전체 수율 약 30%로 매우 저조한데 반하여, 본 발명의 제조방법은 전체 수율이 약 80% 이상으로 현저하게 상승되었음을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 레바미피드의 대량생산에 유용하다.

Claims (4)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 다음 화학식 2로 표시되는 4-(브로모메틸)-1,2-디히드로-2-퀴놀리논과 다음 화학식 3으로 표시되는 디에틸 2-[(4-클로로벤조일)아미노]말로네이트를 소디움에톡사이드 존재 하에서 반응시키는 단계;
    상기 단계의 반응용액을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드, 수소화나트륨, 소디움메톡사이드 및 소디움에톡사이드 중에서 선택된 어느 하나의 염기성 화합물을 첨가하여 염기성 조건에서 반응시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 레바미피드의 제조방법.
    Figure 112007060516346-pat00013
    Figure 112007060516346-pat00014
    상기 화학식 3에서: R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.
    [화학식 1]
    Figure 112007060516346-pat00015
  4. 삭제
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