CN113336700A - 一种瑞巴派特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞巴派特的制备方法，通过4‑溴甲基喹喏酮和乙酰氨基丙二酸二乙酯发生取代反应，置于酸性条件下发生酯水解生成2‑乙酰氨基‑3‑(2‑喏酮‑4‑基)丙酸，酰胺基水解生成氨基，形成2‑氨基‑3‑(3‑喹喏酮‑4‑基)丙酸，2‑氨基‑3‑(3‑喹喏酮‑4‑基)丙酸与4‑氯苯甲酰氯发生缩合反应生成原料药2‑(4‑氯苯甲酰胺基)‑3‑(1，2‑二氢‑2‑氧代‑4‑喹啉基)丙酸；原料药与药物载体结合，从而提高瑞巴派特的水溶性，提高药物在生物体内的吸收能力，此外，药物载体对不稳定的药物起到了保护作用，减少了外界环境对药物的影响。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种瑞巴派特的制备方法。
背景技术
瑞巴派特是一种具有黏膜保护作用的化合物，化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸，由日本大冢公司于上世纪90年代开发上市。其临床主要用于黏膜保护、胃和十二指肠溃疡病变以及急慢性胃炎的治疗，其治疗机制主要包括刺激前列腺素以及黏液蛋白生成，增强黏膜保护，清除羟基自由基，抑制炎症细胞因子的生成以及抑制各种损伤诱导的嗜中性粒细胞激活等。临床研究表明，2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸具有较强的溃疡愈合作用以及抗幽门螺旋杆菌黏附作用，并且已经证实，该种作用的产生取决于消化道黏膜及黏液中2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的分布水平，此外，2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸对胃癌生长也具有抑制作用。
提高药物原料的纯度和产率是保障药物大批量生产的关键，此外，口服药物的生物利用度取决于多种因素，包括药物的水溶性及脂溶性、胃肠道环境和体内代谢等，瑞巴派特在生物体内的吸收不完全已严重限制其生物利用度，首先改善瑞巴派特的水溶性是解决药物吸收的关键因素之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞巴派特的制备方法，通过4-溴甲基喹喏酮和乙酰氨基丙二酸二乙酯发生取代反应，置于酸性条件下发生酯水解生成2-乙酰氨基-3-(2-喏酮-4-基)丙酸，酰胺基水解生成氨基，形成2-氨基-3-(3-喹喏酮-4-基)丙酸，2-氨基-3-(3-喹喏酮-4-基)丙酸与4-氯苯甲酰氯发生缩合反应生成原料药2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸；原料药与药物载体结合，从而提高瑞巴派特的水溶性，提高药物在生物体内的吸收能力。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种瑞巴派特的制备方法，包括以下步骤：
步骤A1，将乳化剂和助乳化剂混合形成混合乳化剂，再将混合乳化剂和油相于200-220rpm的搅拌速率下混合形成混合油相；
步骤A2，将2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸加入步骤A1制备的混合油相，进行混合，于频率50-60kHz下超声分散30-50分钟溶解，并置于离心管中以5000rpm的转速离心10分钟，取上层的载药混合油相；
步骤A3，利用磁力搅拌器，设置温度25℃，搅拌速度500-550rpm，将载药混合油相和超纯水进行混合搅拌2-3小时，制得瑞巴派特。
进一步，步骤A1所述的乳化剂、助乳化剂的质量比为2-4:1，混合乳化剂、油相的质量比为8-9:1，乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，助乳化剂为1,2-丙二醇，油相为油酸。
进一步，步骤A2所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的用量为每毫升混合油相中加入3.5mg2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
进一步，步骤A3所述的载药混合油相、超纯水的体积比1:3-4。
进一步，所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸由如下步骤制成：
步骤S1，向烧瓶中加入无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯，于180-200rpm转速下加入4-溴甲基喹喏酮，95-105℃加热回流3-4小时，降温至70-80℃，再加入KOH溶液，加热回流3小时，减压蒸馏浓缩无水乙醇，向浓缩液中加入盐酸溶液，过滤，用水洗涤1-2次，得到白色固体，即为中间体1；
反应过程如下：
步骤S2，将步骤S1制备的中间体1溶解在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中，加热到100-105℃下回流3小时，然后冷却到室温，向反应中加入丙酮搅拌1小时，过滤得到白色的固体，用15-20mL丙酮洗涤1-2次，真空干燥得到中间体2；
反应过程如下：
步骤S3，将碳酸钾溶解在去离子水中，加入丙酮，再加入步骤S2制备的中间体2，搅拌溶解，滴加4-氯苯甲酰氯，然后常温搅拌2-3小时，向反应液中滴加盐酸溶液，调整pH至1-2，过滤析出固体，固体用100-120mL水洗涤1-2次，再用170mL乙酸乙酯洗涤1-2次，得到粗品，再用200mLDMF重结晶粗品，制得2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
反应过程如下：
进一步，步骤S1所述的无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯、4-溴甲基喹喏酮、KOH溶液、盐酸溶液的用量比为200mL：9g：20g：20g：10g：20mL，KOH溶液的质量分数为10％，盐酸溶液的质量分数为10％。
进一步，步骤S2所述的中间体1、醋酸、浓盐酸、丙酮的用量比为22.6g：30mL：30mL：140mL，浓盐酸的质量分数为38％。
进一步，步骤S3所述的碳酸钾、去离子水、丙酮、中间体2、4-氯苯甲酰氯、盐酸溶液的用量比为54.6g：360mL：300mL：24g：16.6g：30mL，盐酸溶液的质量分数为10％。
本发明的有益效果：通过4-溴甲基喹喏酮和乙酰氨基丙二酸二乙酯发生取代反应，置于酸性条件下发生酯水解生成2-乙酰氨基-3-(2-喏酮-4-基)丙酸，酰胺基水解生成氨基，形成2-氨基-3-(3-喹喏酮-4-基)丙酸，2-氨基-3-(3-喹喏酮-4-基)丙酸与4-氯苯甲酰氯发生缩合反应生成原料药2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸，为了提高原料药的水溶性，引入药物载体，药物载体是一种由油相、乳化剂、助乳化剂及水相构成的粒径在10-100nm范围内的纳米乳，乳化剂是两亲性分子，亲油的一端与药物分子结合，亲水的一端与水相结合，从而提高原料药的渗透性，纳米乳具有很大的表面积和高亲水亲脂性，对药物穿过皮肤、粘膜、细胞膜等人体天然屏障具有明显的促进作用，提高药物储存和给药过程中的稳定性，纳米乳的油核在溶解药物的同时对不稳定的药物起到了保护作用，减少了外界环境对药物的影响。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种瑞巴派特的制备方法，包括以下步骤：
步骤A1，将乳化剂和助乳化剂混合形成混合乳化剂，再将混合乳化剂和油相于200rpm的搅拌速率下混合形成混合油相；
步骤A2，将2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸加入步骤A1制备的混合油相，进行混合，于频率50kHz下超声分散30分钟溶解，并置于离心管中以5000rpm的转速离心10分钟，取上层的载药混合油相；
步骤A3，利用磁力搅拌器，设置温度25℃，搅拌速度500rpm，将载药混合油相和超纯水进行混合搅拌2小时，制得瑞巴派特。
其中，步骤A1所述的乳化剂、助乳化剂的质量比为2:1，混合乳化剂、油相的质量比为8:1，乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，助乳化剂为1,2-丙二醇，油相为油酸。
其中，步骤A2所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的用量为每毫升混合油相中加入3.5mg2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
其中，步骤A3所述的载药混合油相、超纯水的体积比1:3。
其中，2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸由如下步骤制成：
步骤S1，向烧瓶中加入无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯，于180rpm转速下加入4-溴甲基喹喏酮，95℃加热回流3小时，降温至70℃，再加入KOH溶液，加热回流3小时，减压蒸馏浓缩无水乙醇，向浓缩液中加入盐酸溶液，过滤，用水洗涤1次，得到白色固体，即为中间体1；
步骤S2，将步骤S1制备的中间体1溶解在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中，加热到100℃下回流3小时，然后冷却到室温，向反应中加入丙酮搅拌1小时，过滤得到白色的固体，用15mL丙酮洗涤1次，真空干燥得到中间体2；
步骤S3，将碳酸钾溶解在去离子水中，加入丙酮，再加入步骤S2制备的中间体2，搅拌溶解，滴加4-氯苯甲酰氯，然后常温搅拌2小时，向反应液中滴加盐酸溶液，调整pH至1，过滤析出固体，固体用100mL水洗涤1次，再用170mL乙酸乙酯洗涤1次，得到粗品，再用200mLDMF重结晶粗品，制得2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
其中，步骤S1所述的无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯、4-溴甲基喹喏酮、KOH溶液、盐酸溶液的用量比为200mL：9g：20g：20g：10g：20mL，KOH溶液的质量分数为10％，盐酸溶液的质量分数为10％。
其中，步骤S2所述的中间体1、醋酸、浓盐酸、丙酮的用量比为22.6g：30mL：30mL：140mL，浓盐酸的质量分数为38％。
其中，步骤S3所述的碳酸钾、去离子水、丙酮、中间体2、4-氯苯甲酰氯、盐酸溶液的用量比为54.6g：360mL：300mL：24g：16.6g：30mL，盐酸溶液的质量分数为10％。
实施例2
一种瑞巴派特的制备方法，包括以下步骤：
步骤A1，将乳化剂和助乳化剂混合形成混合乳化剂，再将混合乳化剂和油相于210rpm的搅拌速率下混合形成混合油相；
步骤A2，将2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸加入步骤A1制备的混合油相，进行混合，于频率55kHz下超声分散40分钟溶解，并置于离心管中以5000rpm的转速离心10分钟，取上层的载药混合油相；
步骤A3，利用磁力搅拌器，设置温度25℃，搅拌速度520rpm，将载药混合油相和超纯水进行混合搅拌2小时，制得瑞巴派特。
其中，步骤A1所述的乳化剂、助乳化剂的质量比为3:1，混合乳化剂、油相的质量比为8.5:1，乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，助乳化剂为1,2-丙二醇，油相为油酸。
其中，步骤A2所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的用量为每毫升混合油相中加入3.5mg2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
其中，步骤A3所述的载药混合油相、超纯水的体积比1:3.5。
其中，2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸由如下步骤制成：
步骤S1，向烧瓶中加入无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯，于190rpm转速下加入4-溴甲基喹喏酮，100℃加热回流3小时，降温至75℃，再加入KOH溶液，加热回流3小时，减压蒸馏浓缩无水乙醇，向浓缩液中加入盐酸溶液，过滤，用水洗涤2次，得到白色固体，即为中间体1；
步骤S2，将步骤S1制备的中间体1溶解在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中，加热到105℃下回流3小时，然后冷却到室温，向反应中加入丙酮搅拌1小时，过滤得到白色的固体，用20mL丙酮洗涤2次，真空干燥得到中间体2；
步骤S3，将碳酸钾溶解在去离子水中，加入丙酮，再加入步骤S2制备的中间体2，搅拌溶解，滴加4-氯苯甲酰氯，然后常温搅拌2小时，向反应液中滴加盐酸溶液，调整pH至2，过滤析出固体，固体用110mL水洗涤1次，再用170mL乙酸乙酯洗涤1次，得到粗品，再用200mLDMF重结晶粗品，制得2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
其中，步骤S1所述的无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯、4-溴甲基喹喏酮、KOH溶液、盐酸溶液的用量比为200mL：9g：20g：20g：10g：20mL，KOH溶液的质量分数为10％，盐酸溶液的质量分数为10％。
其中，步骤S2所述的中间体1、醋酸、浓盐酸、丙酮的用量比为22.6g：30mL：30mL：140mL，浓盐酸的质量分数为38％。
其中，步骤S3所述的碳酸钾、去离子水、丙酮、中间体2、4-氯苯甲酰氯、盐酸溶液的用量比为54.6g：360mL：300mL：24g：16.6g：30mL，盐酸溶液的质量分数为10％。
实施例3
一种瑞巴派特的制备方法，包括以下步骤：
步骤A1，将乳化剂和助乳化剂混合形成混合乳化剂，再将混合乳化剂和油相于220rpm的搅拌速率下混合形成混合油相；
步骤A2，将2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸加入步骤A1制备的混合油相，进行混合，于频率60kHz下超声分散50分钟溶解，并置于离心管中以5000rpm的转速离心10分钟，取上层的载药混合油相；
步骤A3，利用磁力搅拌器，设置温度25℃，搅拌速度550rpm，将载药混合油相和超纯水进行混合搅拌3小时，制得瑞巴派特。
其中，步骤A1所述的乳化剂、助乳化剂的质量比为4:1，混合乳化剂、油相的质量比为9:1，乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，助乳化剂为1,2-丙二醇，油相为油酸.
其中，步骤A2所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的用量为每毫升混合油相中加入3.5mg2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
其中，步骤A3所述的载药混合油相、超纯水的体积比1:4。
其中，2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸由如下步骤制成：
步骤S1，向烧瓶中加入无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯，于200rpm转速下加入4-溴甲基喹喏酮，105℃加热回流4小时，降温至80℃，再加入KOH溶液，加热回流3小时，减压蒸馏浓缩无水乙醇，向浓缩液中加入盐酸溶液，过滤，用水洗涤2次，得到白色固体，即为中间体1，其中收率98％，LC-MS纯度为95％；
步骤S2，将步骤S1制备的中间体1溶解在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中，加热到105℃下回流3小时，然后冷却到室温，向反应中加入丙酮搅拌1小时，过滤得到白色的固体，用20mL丙酮洗涤2次，真空干燥得到中间体2，其中收率96％，LC-MS纯度为99.3％；
步骤S3，将碳酸钾溶解在去离子水中，加入丙酮，再加入步骤S2制备的中间体2，搅拌溶解，滴加4-氯苯甲酰氯，然后常温搅拌2.5小时，向反应液中滴加盐酸溶液，调整pH至1.8，过滤析出固体，固体用120mL水洗涤2次，再用170mL乙酸乙酯洗涤1次，得到粗品，再用200mLDMF重结晶粗品，制得2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
其中，步骤S1所述的无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯、4-溴甲基喹喏酮、KOH溶液、盐酸溶液的用量比为200mL：9g：20g：20g：10g：20mL，KOH溶液的质量分数为10％，盐酸溶液的质量分数为10％。
其中，步骤S2所述的中间体1、醋酸、浓盐酸、丙酮的用量比为22.6g：30mL：30mL：140mL，浓盐酸的质量分数为38％。
其中，步骤S3所述的碳酸钾、去离子水、丙酮、中间体2、4-氯苯甲酰氯、盐酸溶液的用量比为54.6g：360mL：300mL：24g：16.6g：30mL，盐酸溶液的质量分数为10％。
通过该方法制备的瑞巴派特的原料药2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的产率为93％，LC-MS纯度为99.5％。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (8)
1.一种瑞巴派特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A1，将乳化剂和助乳化剂混合形成混合乳化剂，再将混合乳化剂和油相于200-220rpm的搅拌速率下混合形成混合油相；
步骤A2，将2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸加入步骤A1制备的混合油相，进行混合，于频率50-60kHz下超声分散30-50分钟溶解，并置于离心管中以5000rpm的转速离心10分钟，取上层的载药混合油相；
步骤A3，利用磁力搅拌器，设置温度25℃，搅拌速度500-550rpm，将载药混合油相和超纯水进行混合搅拌2-3小时，制得瑞巴派特。
2.根据权利要求1所述的一种瑞巴派特的制备方法，其特征在于：步骤A1所述的乳化剂、助乳化剂的质量比为2-4:1，混合乳化剂、油相的质量比为8-9:1，乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，助乳化剂为1,2-丙二醇，油相为油酸。
3.根据权利要求1所述的一种瑞巴派特的制备方法，其特征在于：步骤A2所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的用量为每毫升混合油相中加入3.5mg2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
4.根据权利要求1所述的一种瑞巴派特的制备方法，其特征在于：步骤A3所述的载药混合油相、超纯水的体积比1:3-4。
5.根据权利要求1所述的一种瑞巴派特的制备方法，其特征在于：所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸由如下步骤制成：
步骤S1，向烧瓶中加入无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯，于180-200rpm转速下加入4-溴甲基喹喏酮，95-105℃加热回流3-4小时，降温至70-80℃，再加入KOH溶液，加热回流3小时，减压蒸馏浓缩无水乙醇，向浓缩液中加入盐酸溶液，过滤，用水洗涤1-2次，得到白色固体，即为中间体1；
步骤S2，将步骤S1制备的中间体1溶解在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中，加热到100-105℃下回流3小时，然后冷却到室温，向反应中加入丙酮搅拌1小时，过滤得到白色的固体，用15-20mL丙酮洗涤1-2次，真空干燥得到中间体2；
步骤S3，将碳酸钾溶解在去离子水中，加入丙酮，再加入步骤S2制备的中间体2，搅拌溶解，滴加4-氯苯甲酰氯，然后常温搅拌2-3小时，向反应液中滴加盐酸溶液，调整pH至1-2，过滤析出固体，固体用100-120mL水洗涤1-2次，再用170mL乙酸乙酯洗涤1-2次，得到粗品，再用200mLDMF重结晶粗品，制得2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
6.根据权利要求5所述的一种瑞巴派特的制备方法，其特征在于：步骤S1所述的无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯、4-溴甲基喹喏酮、KOH溶液、盐酸溶液的用量比为200mL：9g：20g：20g：10g：20mL，KOH溶液的质量分数为10％，盐酸溶液的质量分数为10％。
7.根据权利要求5所述的一种瑞巴派特的制备方法，其特征在于：步骤S2所述的中间体1、醋酸、浓盐酸、丙酮的用量比为22.6g：30mL：30mL：140mL，浓盐酸的质量分数为38％。
8.根据权利要求5所述的一种瑞巴派特的制备方法，其特征在于：步骤S3所述的碳酸钾、去离子水、丙酮、中间体2、4-氯苯甲酰氯、盐酸溶液的用量比为54.6g：360mL：300mL：24g：16.6g：30mL，盐酸溶液的质量分数为10％。
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- 2021-06-15 CN CN202110661252.9A patent/CN113336700A/zh active Pending
Patent Citations (7)
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