JP2008143794A - 医薬用カルボスチリル化合物の製法 - Google Patents
医薬用カルボスチリル化合物の製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008143794A JP2008143794A JP2006329671A JP2006329671A JP2008143794A JP 2008143794 A JP2008143794 A JP 2008143794A JP 2006329671 A JP2006329671 A JP 2006329671A JP 2006329671 A JP2006329671 A JP 2006329671A JP 2008143794 A JP2008143794 A JP 2008143794A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- acid
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ATONPIUAJAKDQK-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccc1NC1=O)=C1Br Chemical compound CC(c1ccccc1NC1=O)=C1Br ATONPIUAJAKDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKKGOSTKQBFQA-UHFFFAOYSA-N O=C(C=C(CBr)c1c2)Nc1ccc2Br Chemical compound O=C(C=C(CBr)c1c2)Nc1ccc2Br WTKKGOSTKQBFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUBOIGEQMRBNA-UHFFFAOYSA-N O=C1Nc2ccccc2C(CBr)=C1Br Chemical compound O=C1Nc2ccccc2C(CBr)=C1Br HJUBOIGEQMRBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CICRNAAVEZYNSB-UHFFFAOYSA-N OC(C(CC(c1ccccc1N1)=CC1=O)NC(c1ccccc1Cl)=O)=O Chemical compound OC(C(CC(c1ccccc1N1)=CC1=O)NC(c1ccccc1Cl)=O)=O CICRNAAVEZYNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N OC(c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound OC(c(cc1)ccc1Cl)=O XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
反応式1
更に式(1)の化合物を用いて製剤化するにあたっては、種々の製剤に加工できるよう、医薬品の有効成分として安定な結晶を得る工程も必要であった。
したがって、式(1)の化合物においては、その規格、安定性等の理由、および錠剤、散剤、顆粒剤などの医薬製剤の形態で用いられることを考慮し、公的機関の規格を充足し、製剤化に適した安定な結晶である1/2水和物が最適であった。
すなわち、本発明者らは、上記従来法における式(6)の化合物またはその塩を式(7)の化合物と反応させ、所望の式(1)の化合物またはその塩を工業的大量生産に適う高純度に得る方法を見出すべく種々検討した結果、式(6)の化合物またはその塩を式(7)の化合物と反応させ、所望の式(1)の化合物またはその塩をメタノールと水の混合液中に分散し、金属塩基性物質との反応により塩基性塩とした後、これを特定の温度で酸性処理することにより所望の式(1)の化合物の1/2水和物の高純度の結晶体を工業的大量生産においても得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明において、式(1)の化合物の1/2水和物を得る為に、式(3)の化合物をナトリウムエトキシド等の塩基の存在下に式(4)の化合物と反応させて式(5)の化合物を得、この化合物を塩酸等の鉱酸で加水分解及び脱炭酸させて式(6)の化合物を製造した後、式(7)の4−クロロベンゾイルクロリドでアシル化させて式(1)の化合物またはその塩を得る。まずこの反応で用いる式(3)の4−ブロモメチル−2(1H)キノリノンは、下記反応式2に示すように式(2)の化合物であるアセトアセトアニリドをクロロホルム中で等モル〜過剰量の臭素と反応させた後、減圧濃縮により4−ブロモアセトアセトアニリドを残渣として得た後、該化合物を濃硫酸中に添加して脱水縮合することにより閉環させて所望の式(3)の4−ブロモメチル−2(1H)キノリノンへと導き、製造する(特許文献1)。
この硫酸溶液を水中に添加し、析出した式(3)の化合物またはその塩の結晶を分離した後、乾燥することにより、式(1)の化合物またはその塩を得る為に用いられる式(3)の化合物をより安全に効率よく且つ高純度に製造できる。
このようにして式(2)の化合物またはその塩から、式(12)の化合物を単離せずに式(3)の化合物またはその塩を製造することもでき、医薬品の活性成分を工業的に大量に製造するための中間原料として供するに十分な純度と量の式(3)の化合物またはその塩を取得することができる。
次いで、上記で得られた式(3)の化合物またはその塩を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下に式(4)の化合物と反応させて式(5)の化合物を得、この化合物を塩酸等の鉱酸で加水分解及び脱炭酸させて式(6)の化合物を製造することができる。
反応式3
粗製の式(1)の化合物またはその塩においては、高収率で、且つ不純物が極めて少なくされた医薬の有効成分として相応しい純度に精製するための工程をさらに必要とする。
上記で得られた粗製の式(1)の化合物またはその塩を精製する方法は、上記で述べたようにメタノールとクロロホルムの混合溶媒あるいはN,N−ジメチルホルムアミドと水の混合溶媒からの再結晶法などの公知の方法がある。しかしながら、これら既知の操作方法では工業的レベルで要求される収率としては必ずしも満足し得る収率を得ているわけではなかった。
また、式(1)の化合物は、通常用いられる溶媒に溶け難くく、また上記の公知の式(1)の化合物の精製方法で使用される溶媒のうち、例えばクロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒は、医薬の有効成分としての物質の残留量の許容値が厳しく、医薬品製造に使用する上で問題となる溶媒でもある。
しかも一連の工程で使用される溶媒は、メタノールと水のみであって、最終工程で使用される溶媒は水のみであるため、溶媒残留量に係る問題点も考慮する必要がないという利点がある。
具体的には、まず上記の式(1)の化合物の塩基性塩を水に溶解させる。水の量は特に限定はされないが、通常、式(1)の化合物の塩基性塩1重量部に対して20容量部以上を用いるとよい。また、この式(1)の化合物の塩基性塩水溶液を得る際に、適量の塩基を加えると溶解しやすくなり好ましい。次いで、この式(1)の化合物の塩基性塩の水溶液を酸性処理、すなわち、酸を作用させて、式(1)の化合物の1/2水和物を結晶化させる。この酸を作用させる時、好ましくは式(1)の塩基性水溶液に酸を滴下する方法を選ぶが、酸に式(1)の塩基性水溶液を加える方法であってもよい。
上記反応溶液を10℃から35℃、好ましくは30℃から35℃に冷却して結晶を分離し、水等で洗浄後、得られる湿体を80℃〜110℃にて乾燥して所望の式(1)の化合物の1/2水和物を得ることができる。
本発明の製法で得られる式(1)で示される化合物の1/2水和物は、必ずしも結晶水が式(1)で示される化合物に付加しているのではなく、付着水を含む広い概念としての1/2水和物を意味し、また立体異性体、光学異性体を包含する。
(参考例1:高橋および加門の製法)
アセトアセトアニリド(式(2)の化合物)(12kg)を1,2−ジクロロエタン(141L)に溶解させ、室温で臭素(10.9kg)の1,2−ジクロロエタン(17L)溶液を滴下した。40℃〜50℃で3時間反応させた。水(60L)を加えて、60℃〜70℃程度で暫く攪拌した後、分液し、1,2−ジクロロエタン層に濃硫酸(24L)を加え、60℃〜70℃で2時間反応させた。
分液し、硫酸層を水(314L)に注ぎ、析出した結晶を分離し、水(500L)で洗浄した。得られた湿体を乾燥し、4−ブロモメチル−2(1H)キノリノン(式(3)の化合物)12kg(収率75%)を得た。
エタノール(40L)にナトリウムエトキシド(3.72kg)、アセチルアミノマロン酸ジエチル(式(4)の化合物)(10.0kg)及び4−ブロモメチル−2(1H)キノリノン(式(3)の化合物)(10.0kg)を加え、55℃〜65℃で1.5時間反応させた。酢酸(0.5kg)を加えた後、減圧濃縮後に水を加え、10℃以下に冷却し、析出した結晶を分離し、水及びエタノールで洗浄した。得られた湿体を乾燥し、2−アセトアミド−2−エトキシカルボニル−3−[2(1H)−キノリノン−4−イル]プロピオン酸エチル(式(5)の化合物)14.0kg(収率89%)を得た。
2−アセトアミド−2−エトキシカルボニル−3−[2(1H)−キノリノン−4−イル]プロピオン酸エチル(式(5)の化合物)40kgに、20%塩酸400mlを加え、8時間還流した。20℃以下に冷却後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をアセトンで洗浄し、約60℃で温風乾燥して、35.4kg(収率97.1%)の2−アミノ−3−[2(1H)−キノリノン−4−イル]プロピオン酸二塩酸塩二水和物(式(6)の化合物)を得た。
2−アミノ−3−[2(1H)−キノリノン−4−イル]プロピオン酸二塩酸塩二水和物(式(6)の化合物)(608kg)に、水(10336L)及び25%の水酸化ナトリウム水溶液(1662L)を加えて溶解した。次に、4−クロロベンゾイルクロリド(式(7)の化合物)(437kg)のアセトン(1216L)溶液を15℃以下で滴下した。滴下終了後、塩酸酸性とし、析出した結晶を濾取し、水およびアセトンで洗浄して粗製の式(1)の化合物の結晶を得た(661.6kg)。
粗製の式(1)の化合物の結晶をメタノール(6000L)と水(400L)の混合液に加え、40〜50℃に加熱して分散させた。25%の水酸化ナトリウム水溶液(200L)を加えた後、10℃以下に冷却して、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した。50℃で乾燥して、式(1)のナトリウム塩を得た(643.1kg、式(6)の化合物からの収率91.9%)。
実施例1で得られた式(1)のナトリウム塩(325.0kg)を水(16253L)に加え、さらに25%の水酸化ナトリウム水溶液(106L)を加えて、65℃に加温して溶解させた。希塩酸(1972L)を滴下したのち、30℃以下に冷却して、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。85℃で乾燥して、精製された式(1)の化合物の1/2水和物を得た(276kg、収率90.0%)。
実施例1と同様にして得られたHPLC分析で3.54%の4−クロロ安息香酸を不純物として含む、HPLC分析で純度96.24%の粗製の式(1)の化合物(1010.5kg)をメタノール(4500L)と水(300L)の混合液に加え、分散させた。次いで25%の水酸化ナトリウム水溶液(345L)を加えた。
10℃以下に冷却して、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄し、式(1)のナトリウム塩の湿体を得た(1129.2kg、HPLC分析の結果、式(1)の化合物の純度は、99.92%、4−クロロ安息香酸の混在量は、0.01%であった。)。
実施例3で得られた式(1)のナトリウム塩の湿体(576.6kg)を水(25544L)に加え、25%の水酸化ナトリウム水溶液(174L)を加えて、67℃に加温して溶解させた。希塩酸(3288L)を滴下した。35℃以下に冷却して、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。110℃で乾燥して、精製された式(1)の化合物の1/2水和物を得た(449.8kg、HPLC分析の結果、式(1)の化合物の1/2水和物の純度は、99.93%、4−クロロ安息香酸の混在量は、0.005%であった)。
また本発明の製法において得られる式(1)の化合物の1/2水和物は、医薬品の活性成分として、結晶の取り出しが容易であるため、錠剤、散剤、顆粒剤などの医薬製剤の製剤化に適した安定な結晶体である式(1)の化合物の1/2水和物を提供することができる。
Claims (11)
- 金属塩化反応に用いる塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸水素リチウムから選択される請求項1〜3のいずれかの方法。
- 金属塩化反応に用いる塩基が、水酸化ナトリウムである請求項1〜3のいずれかの方法。
- メタノールと水の混合液が式(1)の化合物1重量部に対して3〜15容量部である請求項1〜5のいずれかの方法。
- メタノールと水の混合液の混合割合が、メタノール1容量部に対して、水0.05〜0.4容量部である請求項1〜6のいずれかの方法。
- 酸性処理に用いる酸が塩酸である請求項1〜7のいずれかの方法。
- 酸性処理の反応温度が50℃から90℃である請求項1〜8のいずれかの方法。
- 式(1)の化合物の塩基性塩を単離せずに水溶液のまま、酸性処理して式(1)の化合物・1/2水和物を得る請求項1〜9のいずれかの方法。
- 式(1)の化合物の塩基性塩の水溶液を得るために加える塩基の量が、式(1)の化合物の塩基性塩に対して、0.1〜5倍モルであることを特徴とする請求項1〜10のいずれかの方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006329671A JP4478140B2 (ja) | 2006-12-06 | 2006-12-06 | 医薬用カルボスチリル化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006329671A JP4478140B2 (ja) | 2006-12-06 | 2006-12-06 | 医薬用カルボスチリル化合物の製法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008143794A true JP2008143794A (ja) | 2008-06-26 |
JP2008143794A5 JP2008143794A5 (ja) | 2009-02-12 |
JP4478140B2 JP4478140B2 (ja) | 2010-06-09 |
Family
ID=39604369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006329671A Expired - Fee Related JP4478140B2 (ja) | 2006-12-06 | 2006-12-06 | 医薬用カルボスチリル化合物の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4478140B2 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104230798A (zh) * | 2013-06-13 | 2014-12-24 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种高纯度瑞巴派特的制备方法 |
CN104418802A (zh) * | 2013-09-07 | 2015-03-18 | 重庆汇智药物研究院有限公司 | 瑞巴派特一水合物晶型及其制备方法 |
CN108069901A (zh) * | 2016-11-16 | 2018-05-25 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种瑞巴派特合成新工艺 |
CN111057001A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-04-24 | 巨化集团公司制药厂 | 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法 |
CN113248429A (zh) * | 2021-06-01 | 2021-08-13 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种瑞巴派特原料药的制备方法 |
CN113336700A (zh) * | 2021-06-15 | 2021-09-03 | 大桐制药(中国)有限责任公司 | 一种瑞巴派特的制备方法 |
-
2006
- 2006-12-06 JP JP2006329671A patent/JP4478140B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104230798A (zh) * | 2013-06-13 | 2014-12-24 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种高纯度瑞巴派特的制备方法 |
CN104418802A (zh) * | 2013-09-07 | 2015-03-18 | 重庆汇智药物研究院有限公司 | 瑞巴派特一水合物晶型及其制备方法 |
CN108069901A (zh) * | 2016-11-16 | 2018-05-25 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种瑞巴派特合成新工艺 |
CN108069901B (zh) * | 2016-11-16 | 2020-12-11 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种瑞巴派特合成新工艺 |
CN111057001A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-04-24 | 巨化集团公司制药厂 | 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法 |
CN113248429A (zh) * | 2021-06-01 | 2021-08-13 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种瑞巴派特原料药的制备方法 |
CN113336700A (zh) * | 2021-06-15 | 2021-09-03 | 大桐制药(中国)有限责任公司 | 一种瑞巴派特的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4478140B2 (ja) | 2010-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4478140B2 (ja) | 医薬用カルボスチリル化合物の製法 | |
CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
WO2007100387A2 (en) | Process for preparing tadalafil | |
JP2022145951A (ja) | (4s)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリルの製造方法 | |
JP2014509642A (ja) | イマチニブ及びそのメシル酸塩の生成のための改良方法 | |
CN103664912A (zh) | 一种普卡必利的合成工艺 | |
CN101076521B (zh) | 毒蝇碱受体拮抗药的制备方法及其中间体 | |
JP2006176515A (ja) | 結晶形態のラベプラゾールナトリウム塩。 | |
CA2694939C (en) | Process for producing toluidine compound | |
TW202120470A (zh) | 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 | |
WO2017131218A1 (ja) | アジルサルタン及びその製造方法 | |
CN103588765A (zh) | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
CA3011662A1 (en) | An improved process for the preparation of regorafenib | |
WO2014051077A1 (ja) | 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法 | |
JP2012020970A (ja) | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}の製造方法 | |
JP3884063B2 (ja) | セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
JPS63264439A (ja) | 3,5,6−トリフルオロ−4−ヒドロキシフタル酸の製造法 | |
CN112694445A (zh) | 一种噁拉戈利钠中间体的纯化方法 | |
CN111320622A (zh) | 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法 | |
CN103588764B (zh) | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体 | |
JP6275596B2 (ja) | テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法 | |
CN110655492B (zh) | 一种奥替拉西钾的制备方法 | |
CN111320588B (zh) | 一种纯化Lesinurad的方法 | |
CN108570061B (zh) | 扎布沙星的制备方法 | |
WO2024114710A1 (zh) | 一种制备卡博替尼及其中间体的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080709 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081216 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20081216 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20090130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090210 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090408 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090623 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090828 |
|
A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20091022 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091124 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100302 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100312 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4478140 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160319 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |