CN111057001A - 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法 - Google Patents
一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111057001A CN111057001A CN201911336928.6A CN201911336928A CN111057001A CN 111057001 A CN111057001 A CN 111057001A CN 201911336928 A CN201911336928 A CN 201911336928A CN 111057001 A CN111057001 A CN 111057001A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- iodide
- iodine
- reaction
- quinolone
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 quinolone malonate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 12
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- BBAHJCUCNVVEQU-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC(=O)NC2=C1 BBAHJCUCNVVEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical group [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical group CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 claims description 5
- 229910001619 alkaline earth metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GWSTUUNCARBYBG-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanamide;propanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.CCC(CC)C(N)=O GWSTUUNCARBYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEOSZQSKNDLSA-UHFFFAOYSA-N N.[I+] Chemical compound N.[I+] UCEOSZQSKNDLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，将4‑溴甲基喹啉‑2‑酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂按摩尔比1.0：1.0～2.0：10.0～50.0：1.0～5.0：0.01～0.1进行反应，反应温度为20～90℃，反应时间为0.1～15小时，反应结束后，经脱溶、水洗得2‑乙酰氨基‑2‑(乙氧基羰基)‑3‑(2‑氧代‑1,2‑二氢喹啉‑4‑基)丙酸乙酯。本发明具有工艺简单，收率高，产品纯度高等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯的制备方法。
背景技术
喹诺酮丙二酸酯化合物如2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯是一类重要的有机合成中间体，广泛用于医药、农药、食品、饲料、生物等领域，因此其合成方法成为了研究热点。
如JP-A-60-19767公开了在碱如乙醇钠存在下，将4-溴甲基喹啉-2-酮与乙酰胺丙二酸二乙酯反应得到喹诺酮丙二酸酯化合物的方法。
又如中国专利公开号CN101870674A提供了一种改进的瑞巴派特中间体的制备方法，该方法包括在DMF和氢氧化钠条件下将4-溴甲基喹啉-2-酮与乙酰胺丙二酸二乙酯反应制备2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯，收率为85～92％，纯度≥98.5％。
以上工艺存在如下问题：
(1)在回流温度下容易产生一系列杂质且难以分离，产品纯度较低；
(2)4-溴甲基喹啉-2-酮转化率偏低，需要过量较多的乙酰氨基丙二酸二乙酯用于促使4-溴甲基喹啉-2-酮转化。
发明内容
本发明克服了现有技术的缺陷，提供一种工艺简单，收率高，产品纯度高的喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，将4-溴甲基喹啉-2-酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂按摩尔比1.0：1.0～2.0：10.0～50.0：1.0～5.0：0.01～0.1进行反应，反应温度为20～90℃，反应时间为0.1～15小时，反应结束后，经脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯。
所述的催化剂优选为碘、碘的铵盐、碘的季铵盐、碘的季膦盐、碱土金属碘化物中的一种。
所述的碘的铵盐优选为碘化铵，所述的碘的季铵盐优选为四丁基碘化铵，所述的碱土金属碘化物优选为碘化钠或碘化钾。
所述的4-溴甲基喹啉-2-酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂的摩尔比优选为1.0：1.02～1.2：20.0～40.0：1.2～1.5：0.01～0.1。
所述的反应温度优选为30～80℃。
所述的反应时间优选为0.5～10小时。
在反应过程中，含碘催化剂的加入一方面可提高反应速率，碘离子可以部分取代4-溴甲基喹啉-2-酮的溴原子，并作为离去基团参与反应从而加快反应速率；另一方面4-溴甲基喹啉酮在碘离子的催化下反应活性提高可使乙酰氨基丙二酸二乙酯用量减少。本发明的含碘催化剂可采用碘、碘的季铵盐、碘的季膦盐、碱土金属碘化物、碘化铵，优选为四丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾、碘化铵中的一种。
催化剂的用量对反应结果有重要影响，催化剂用量过多则会增加生产成本，用量过少则催化效果不明显。
反应温度对反应结果有重要影响，反应温度过高易产生杂质，过低则反应不彻底。因此，在本发明中反应温度控制在20～90℃，优选为30～80℃。
反应时间对反应结果有重要影响，反应时间过久易导致副产物增加，过短则反应不彻底。因此，在本发明中反应时间控制为0.1～15小时，优选为0.5～10小时。
本发明采用碘化物作为催化剂，一方面解决了现有技术中存在的杂质高，原料转化率偏低，原料配比高等问题，可简化后续提纯工艺，产品收率和产品纯度较现有技术显著提高。
与现有技术相比，本发明具有以下优点；
1、工艺简单，本发明采用碘化物作为催化剂，解决了现有技术中存在的原料配比高的问题，优化了工艺条件，采用后处理采用常规的脱溶、水洗即可得到高纯度的产品，显著简化了后续提纯工艺。
2、收率高，本发明采用碘化物作为催化剂，解决了现有技术中存在的原料转化率偏低的问题，显著提高了反应的收率，收率在98％以上，最高可达98.59％。
3、产品纯度高，解决了现有技术中存在的产品中杂质高的问题，产品纯度在99.42％以上，最高可达99.72％。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明并不限于所属的实施例。
实施例1
在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.105mol、乙醇钠0.15mol、乙醇2mol、碘化钠0.005mol，搅拌下油浴控制反应温度为80℃，保温反应0.5小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.66g，收率98.02％，HPLC纯度99.58％。
实施例2
在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.102mol、乙醇钠0.12mol、乙醇3mol、碘化铵0.01mol，搅拌下油浴控制反应温度为60℃，保温反应3小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.87g，收率98.59％，HPLC纯度99.62％。
实施例3
在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.11mol、乙醇钠0.14mol、乙醇4mol、四丁基碘化铵0.005mol，搅拌下油浴控制反应温度为30℃，保温反应10小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.79g，收率98.37％，HPLC纯度99.42％。
实施例4
在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.11mol、乙醇钠0.14mol、乙醇4mol、碘化钾0.008mol，搅拌下油浴控制反应温度为50℃，保温反应5小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.72g，收率98.17％，HPLC纯度99.72％。
实施例5
在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.102mol、乙醇钠0.12mol、乙醇2mol、四丁基碘化铵0.001mol，搅拌下油浴控制反应温度为60℃，保温反应8小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.82g，收率98.44％，HPLC纯度99.63％。
实施例6
在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.12mol、乙醇钠0.15mol、乙醇5mol、四丁基碘化铵0.002mol，搅拌下油浴控制反应温度为50℃，保温反应8小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.83g，收率98.48％，HPLC纯度99.53％。
对比例1
其它同实施例3，不同之处是：投料时不加人四丁基碘化铵，收率89.97％，HPLC纯度96.01％。
Claims (6)
1.一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，其特征在于，将4-溴甲基喹啉-2-酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂按摩尔比1.0：1.0～2.0：10.0～50.0：1.0～5.0：0.01～0.1进行反应，反应温度为20～90℃，反应时间为0.1～15小时，反应结束后，经脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为碘、碘的铵盐、碘的季铵盐、碘的季膦盐、碱土金属碘化物中的一种。
3.根据权利要求2所述的喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述的碘的铵盐为碘化铵，所述的碘的季铵盐为四丁基碘化铵，所述的碱土金属碘化物为碘化钠或碘化钾。
4.根据权利要求1所述的喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述的4-溴甲基喹啉-2-酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂的摩尔比为1.0：1.02～1.2：20.0～40.0：1.2～1.5：0.01～0.1。
5.根据权利要求1所述的喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为30～80℃。
6.根据权利要求1所述的喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为0.5～10小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911336928.6A CN111057001A (zh) | 2019-12-23 | 2019-12-23 | 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911336928.6A CN111057001A (zh) | 2019-12-23 | 2019-12-23 | 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111057001A true CN111057001A (zh) | 2020-04-24 |
Family
ID=70301434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911336928.6A Pending CN111057001A (zh) | 2019-12-23 | 2019-12-23 | 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111057001A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578381A (en) * | 1982-07-05 | 1986-03-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| JP2008143794A (ja) * | 2006-12-06 | 2008-06-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬用カルボスチリル化合物の製法 |
| CN102153512A (zh) * | 2011-03-07 | 2011-08-17 | 江西同和药业有限责任公司 | 瑞巴派特中间体的制备方法 |
-
2019
- 2019-12-23 CN CN201911336928.6A patent/CN111057001A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578381A (en) * | 1982-07-05 | 1986-03-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| JP2008143794A (ja) * | 2006-12-06 | 2008-06-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬用カルボスチリル化合物の製法 |
| CN102153512A (zh) * | 2011-03-07 | 2011-08-17 | 江西同和药业有限责任公司 | 瑞巴派特中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 邢其毅等编: "《有机化学 上》", 人民教育出版社 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106810426B (zh) | 一种大麻二酚的合成方法 | |
| CN103387541A (zh) | 一种取代吡唑醚类化合物的制备方法 | |
| CN101367760B (zh) | 2-氯烟酸的合成方法 | |
| JP2019048774A (ja) | メチオニン及び／又は２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン酸の製造方法 | |
| CN1679586A (zh) | 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 | |
| CN102557952A (zh) | 二碳酸二叔丁酯的制备方法 | |
| CN101781264A (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
| CN111057001A (zh) | 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法 | |
| CN109553536B (zh) | 一种脂肪烷基二甲基苄基季铵盐的合成方法 | |
| CN114436875B (zh) | 一种环丙乙酯胺化物的制备方法 | |
| JP6028606B2 (ja) | アミン化合物の製造方法 | |
| CN113200830B (zh) | 一种对羟基苯乙酮的合成方法 | |
| CN108084045B (zh) | 一种混旋的拉科酰胺的高效制备方法 | |
| CN108017658B (zh) | 一种头孢丙烯的合成方法 | |
| CN108084093B (zh) | 一锅法合成3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的方法 | |
| CN110698397A (zh) | 丁苯那嗪中间体及其合成方法、应用和合成用中间产物 | |
| KR20140127651A (ko) | 4-(4-아미노페닐)-3-모폴리논의 신규한 제조 방법 | |
| CN103333145B (zh) | 一种 3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的制备方法 | |
| CN110407735B (zh) | 一种3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺的合成工艺 | |
| CN114105903B (zh) | 一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法 | |
| CN109912470B (zh) | 一种3-(苯磺酰)丙酸的合成方法 | |
| US6452046B2 (en) | Process for producing 2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzenedicarboxylic acid | |
| EP0309724B1 (en) | Improved method for the preparation of dialkyl dichlorosuccinates | |
| US8916715B2 (en) | Process for 4-methyloxazole-5-carboxamide | |
| CN113735725A (zh) | 一种左旋肉碱的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200424 |