CN109912470B - 一种3-(苯磺酰)丙酸的合成方法 - Google Patents
一种3-(苯磺酰)丙酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3‑(苯磺酰)丙酸合成方法，以苯亚磺酸钠和顺丁烯二酸酐为原料，经加成和消除两步反应合成得到3‑(苯磺酰)丙酸。反应所涉及的步骤操作简单方便，产率高，所用的试剂均为常用试剂，廉价易得，可适合于工业化生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及化工生产技术领域，特别是涉及一种3-(苯磺酸)丙酸的合成方法。
背景技术
在当今的化学研究领域当中，芳基磺酰基丙酸类化合物是一类理想的医药合成起始物，可用作重要的原料来合成某些具有生物活性或是特殊功效的药物，或者一些重要的材料产品。
在治疗癌症药物开发中，可抑制MCL1蛋白质的新型化合物受到越来越多的重视。MCL1蛋白质是一种促存活蛋白，使癌细胞能够逃避细胞凋亡的过程，许多不同类型的癌细胞依赖于MCL1生长，如果没有MCL1，癌细胞就会消亡。这项发现可以帮助研究人员治疗血液癌症，比如急性髓性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤；也可以用于固体肿瘤治疗，包括黑素瘤、肺癌和乳腺癌肿瘤。
通常，人体的免疫系统难以杀死癌细胞，因为它们可以快速地进化并扩散，并逃避细胞死亡的过程。虽然使用化学药物或者放射疗法是治疗癌症的有效方法，但是这些技术也会同时杀死健康的细胞，从而产生致衰弱的副作用。而Mcl-1抑制剂则可以切断癌症的生命支持系统，起到治疗癌症的效果，同时还可以不伤害正常细胞。这一类可抑制MCL1蛋白质的新型化合物已经被开发出来(EP1690856A1、US20130079313、WO2018183418)，其结构如下：
在这些可抑制MCL1蛋白质化合物结构中，无一例外都需要使用3-(苯磺酰)丙酸引入相应的结构片段，才能够对MCL1蛋白质有抑制作用；可见随着Mcl-1抑制剂的不断开发，并逐渐产业化，3-(苯磺酰)丙酸的需求量会越来越大。
对于3-(苯磺酰)丙酸的合成方法研究开展得并不多，最有可能实现产业化生产的方法是采用苯亚磺酸钠和顺丁烯二酸酐为原料，在醋酸水体系中加热回流制备(Org.Syn.2016,328-341)，反应式如下：
使用该方法，能够合成3-(苯磺酰)丙酸；但在公斤级生产过程中，出现体系颜色深，有较多聚合物生成，导致后处理困难，难以提纯获得高品质的产品。
鉴于3-(苯磺酰)丙酸应用前景看好，市场需要量不断上升，因此优化其合成工艺，改善反应状况，抑制杂质的生成，获得高收率、高纯度的产品，并实现其工业化生产是非常有意义的，并将有着良好的经济和社会效益。
发明内容
本发明的目的在于研究、解决目前所报道3-(苯磺酰)丙酸合成方法中的不足之处，优化3-(苯磺酰)丙酸的合成方法，提供一种能够生产出高品质的产品的工艺。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
提供一种3-(苯磺酸)丙酸的合成方法，反应路线如下：
(1)在合适的温度和pH值条件下，苯亚磺酸钠二水物和顺丁烯二酸酐在水相中发生加成反应制备得到2-苯磺酰基丁二酸；
(2)将步骤(1)中合成的2-苯磺酰基丁二酸，在合适的温度和pH值条件下，在水相中进行加热脱羧反应获得3-(苯磺酰)丙酸。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中的苯亚磺酸钠二水物与顺丁烯二酸酐的摩尔质量比为1.1～2：1。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中的反应温度为15～65℃，pH值为7-10。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中的反应温度为25-40℃。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铁、氢氧化铝、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或多种的混合物。
在本发明一个较佳实施例中，所采用的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵和四丁基二醋酸铵中的一种或多种的混合物。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)的反应温度为60～105℃，pH值为1-4。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中所采用的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、草酸、酒石酸和柠檬酸中的一种或多种的混合物。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中所采用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的一种或多种的混合物。
在本发明一个较佳实施例中，反应温度为80-100℃。
本发明的有益效果是：本发明利用价廉、易得的苯亚磺酸钠二水物和顺丁烯二酸酐为原料，先进行加成反应制备得到2-苯磺酰基丁二酸，再经加热脱羧反应获得3-(苯磺酰)丙酸；使用本工艺反应条件温和，能够抑制杂质的生成，获得高收率、高纯度的产品，生产成本低，适合放大生产。
附图说明
图1是采用本发明中的制备方法制备得到的3-(苯磺酰)丙酸的核磁图谱。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：
500mL反应瓶中加入10.9克顺丁烯二酸酐和200毫升水，搅拌下加入21克苯亚磺酸钠，控温25℃，使用32％氢氧化钠溶液调至pH～8.5，继续在25℃搅拌反应至固体全部消失。
使用50毫升甲苯萃取一次，分液除去有机相，水溶液使用20％硫酸调至pH～4，加热至100℃反应10小时；冷却至0℃，20％硫酸调至体系pH～1，析晶充分后，抽滤，固体使用95％乙醇进行重结晶，干燥得到15.5克，收率65％，含量99.2％。
实施例2：
500mL反应瓶中加入10.9克顺丁烯二酸酐和200毫升水，搅拌下加入21克苯亚磺酸钠，使用20％氢氧化钾溶液调至pH～7.5，然后加热至45℃搅拌反应至固体全部消失。
使用50毫升甲苯萃取一次，分液除去有机相，水溶液使用20％硫酸调至pH～1，加热至90℃反应16小时；冷却至0℃，析晶充分后，抽滤，固体使用95％乙醇进行重结晶，干燥得到13.3克，收率56％，含量98.5％。
实施例3：
500mL反应瓶中加入25克苯亚磺酸钠和200毫升水，使用20％碳酸钾水溶液调至pH～9.5，控温35℃，3小时内分批加入10.9克顺丁烯二酸酐，并维持35℃反应至体系澄清。
使用20％盐酸调至体系pH～2，加热回流反应5小时，冷却至0℃，析晶充分后，抽滤，固体使用95％乙醇进行重结晶，干燥得到19.8克，收率83％，含量97.5％。
实施例4：
200升反应釜中加入24公斤苯亚磺酸钠和100公斤水，使用32％氢氧化钠水溶液调至pH～8.5，控温25℃，5小时内分批加入10公斤顺丁烯二酸酐，然后维持35℃反应至体系澄清。
使用10升甲苯萃取一次，再使用20％盐酸调至体系pH～4，加热回流反应5小时；冷却至0℃，使用20％盐酸调至体系pH～1，0℃搅拌1小时，离心，固体使用95％乙醇进行重结晶，干燥得到18.8公斤，收率86％，含量99.6％。
实施例5：
200升反应釜中加入24公斤苯亚磺酸钠、10公斤顺丁烯二酸酐和100公斤水，冷却至10℃，使用15％碳酸钠水溶液调至pH～7.5，然后升温至40℃反应至体系澄清。
使用10升甲苯萃取一次，再使用冰醋酸调至体系pH～4，加热回流反应8小时；冷却至0℃，使用浓盐酸调至体系pH～1，0℃搅拌1小时，离心，固体使用95％乙醇进行重结晶，干燥得到20公斤，收率92％，含量99.8％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.一种3-(苯磺酰 )丙酸的合成方法，其特征在于，反应路线如下：
(1)在合适的温度和pH值条件下，苯亚磺酸钠二水物和顺丁烯二酸酐在水相中发生加成反应制备得到2-苯磺酰基丁二酸；反应温度为15～65℃，pH值为7～10；
(2)将步骤(1)中合成的2-苯磺酰基丁二酸，在合适的温度和pH值条件下，在水相中进行加热脱羧反应获得3-(苯磺酰)丙酸。
2.根据权利要求1所述的3-(苯磺酰 )丙酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的苯亚磺酸钠二水物与顺丁烯二酸酐的摩尔量比为1 .1～2：1。
3.根据权利要求1所述的3-(苯磺酰 )丙酸的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为25～40℃。
4.根据权利要求1所述的3-(苯磺酰 )丙酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述pH值采用加入如下碱来调节，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铁、氢氧化铝、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1所述的3-(苯磺酰 )丙酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，加入有相转移催化剂，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵和四丁基二醋酸铵中的一种或多种的混合物。
6.根据权利要求1所述的3-(苯磺酰 )丙酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为60～105℃，pH值为1～4。
7.根据权利要求6所述的3-(苯磺酰 )丙酸的合成方法，其特征在于，所述pH值采用的酸来调节，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、草酸、酒石酸和柠檬酸中的一种或多种的混合物。
8.根据权利要求7所述的3-(苯磺酰 )丙酸的合成方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的一种或多种的混合物。
9.根据权利要求6所述的3- (苯磺酰 )丙酸的合成方法，其特征在于，所述反应温度为80～100℃。
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