CN112062669A - 芳烃类化合物的制备方法 - Google Patents

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CN112062669A CN201910501992.9A CN201910501992A CN112062669A CN 112062669 A CN112062669 A CN 112062669A CN 201910501992 A CN201910501992 A CN 201910501992A CN 112062669 A CN112062669 A CN 112062669A
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何永强
陈晓冬
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Abstract

本发明涉及一种芳烃类化合物的制备方法，并具体公开了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：三氟乙酸中，在三乙基硅烷的作用下，将如式II所示化合物进行如下所示的还原反应，即可。本发明还公开了化合物1的制备方法，该制备方法所用的原料简单，操作简便，对设备要求低，对环境污染小，且成本低，非常适合工业化生产。

Description

芳烃类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种芳烃类化合物的制备方法。
背景技术
阿来替尼(Alectinib)是一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。由于阿来替尼对ALK阳性非小细胞肺癌患者具有优异的治疗效果，2013年6月，FDA授予阿来替尼用于治疗ALK融合基因阳性且在克唑替尼治疗后仍有进展的非小细胞肺癌患者的突破性疗法认定。2015年1月，FDA又授予阿来替尼作为孤儿药用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，并于2015年12月在美国获批上市。
Figure BDA0002090539870000011
2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸(化合物1)是制备阿来替尼的关键中间体，目前文献中对该化合物的制备方法报道较少。
WO2010143664A1首次报道了化合物1的制备方法，以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸为原料，在醋酸钯催化下与乙烯基三氟硼酸钾反应引入乙烯基，后经过氢化还原，碘代，得到化合物1(其合成路线如下所示)。然而，反应使用的原料和钯催化剂价格较贵，生产成本高；并且，其中的氢化还原步骤对设备、反应条件及操作人员的要求很高，该过程中还使用了重金属钯催化剂，在后续步骤中存在钯试剂残留的问题。因此，虽然该合成路线的收率较高，但其存在上述诸多缺陷，并不适合工业化大规模生产。
Figure BDA0002090539870000021
CN106946650A报道了化合物1的另一种制备方法，以2-溴-2-甲基丙酸为起始原料，经过取代、重排、碘代及水解反应得到化合物1(其合成路线如下所示)。其中，步骤1中使用的氯化亚砜对大气污染严重，其使用受到限制；步骤2中，酰化产物依然存在邻对位异构体共存的问题，且在后续步骤中难以除去；另外，重排步骤的收率较低，上述缺陷限制了该方法的在工业上的应用。
Figure BDA0002090539870000022
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的制备方法路线单一、不适合工业化生产的缺陷，而提供了一种芳烃类化合物的制备方法。本发明的制备方法所用的原料简单易得，所用试剂价格低廉，操作简便，适合工业化生产。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：三氟乙酸中，在三乙基硅烷的作用下，将如式II所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；
Figure BDA0002090539870000031
所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物在所述的三氟乙酸中的摩尔浓度可为本领域常规的浓度，优选1.4-1.7mol/L(例如1.58mol/L)。
所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的三乙基硅烷与所述的如式II所示化合物的摩尔比优选2.1:1-2.5:1(例如2.2:1)。
所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域常规的温度，优选15-25℃(例如20℃)。
所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC、LC-MS等)，所述的还原反应的时间优选13-19h(例如16h)。
所述的如式I所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应包括以下步骤：将三氟乙酸、如式II所示化合物和三乙基硅烷混合，在15-25℃反应即可。
所述的如式I所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应包括以下步骤：将三氟乙酸和如式II所示化合物在0-5℃混合，再在0-5℃条件下加入(优选滴加)三乙基硅烷，在15-25℃反应即可。
所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的还原反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理操作。所述的后处理的条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作，其可包括以下步骤：将反应液浓缩，加入溶剂，用碱调节pH至9-11，萃取得水相，用酸调节pH至1-2。所述的浓缩优选真空浓缩。所述的溶剂优选水(例如去离子水)。所述的调节pH至9-11优选调节pH至10，所述的碱优选氢氧化钠水溶液(例如2M的氢氧化钠水溶液)。所述的萃取的溶剂优选醚类溶剂(例如甲基叔丁醚)。所述的调节pH至1-2优选调节pH至1，所述的酸优选盐酸(例如4M的盐酸)。
所述的用酸调节pH至1-2后，还可包括下列步骤：将调节pH后的溶液进行萃取(所述的萃取的溶剂优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷)，干燥(所述的干燥的试剂优选无水硫酸镁)，过滤，之后将滤液浓缩，打浆(所述的打浆的溶剂优选水，例如去离子水)得粗产品，将得到的粗产品再溶解(所述的再溶解的溶剂优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷)，干燥(所述的干燥的试剂优选无水硫酸镁)，过滤，将得到的滤液浓缩(所述的浓缩优选真空浓缩)，即可。
所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示化合物的制备方法可包括以下步骤：在碱的作用下，将如式III所示化合物在溶剂中进行如下所示的水解反应，即得所述的如式II所示化合物；
Figure BDA0002090539870000041
所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的溶剂优选水和有机溶剂的混合溶剂，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选醇类溶剂(例如甲醇)。
所述的如式II所示化合物的制备方法中，当所述的溶剂优选水和有机溶剂的混合溶剂时，所述的水和所述的有机溶剂的体积比可为本领域常规的体积比，优选1:1-1:5(例如1:3.125)。
所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的如式III所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.8-1mol/L(例如0.908mol/L)。
所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，优选碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)。
所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的碱与所述的如式III所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-3:1(例如2:1)。
所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的水解反应的温度可为本领域该类反应常规的反应温度，优选60-80℃(例如70℃)。
所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的水解反应的进程可通过本领域常规的手段来监控(例如TLC、HPLC、LC-MS等)，所述反应的时间优选18-22h(例如20h)。
所述的如式II所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的水解反应包括以下步骤：将所述的如式III所示化合物和所述的溶剂混合，再加入碱的水溶液，升温至60-80℃反应即可。
所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的水解反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理操作。所述的后处理的条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作，其可包括以下步骤：将反应液冷却(优选冷却至50-55℃)，浓缩(优选减压浓缩，更优选加入异丙醇后进行减压浓缩；所述的减压浓缩的压力优选0.08-0.1MPa，例如0.09MPa)，将浓缩后得到的产品进行重结晶，之后将重结晶得到的粗产品溶解(所述溶解的溶剂优选水，例如去离子水)，用酸调节pH至1-2(所述的酸优选盐酸，例如4M的盐酸)得固体，将固体过滤、洗涤滤饼(所述的洗涤的溶剂优选水，例如去离子水)、干燥(所述的干燥优选烘干)，即可。
所述的重结晶的溶剂优选醇类溶剂(例如异丙醇)。
对所述的重结晶的溶剂的用量可不作具体限定，可根据实际操作选择。
所述的重结晶的加热温度优选40-60℃(例如50℃)，重结晶的温度通常是为了提供热量，加快物质溶解速度和提高物质在溶剂中的溶解度，可根据实际操作选择。
所述的重结晶的冷却温度可不作具体限定，能够析出晶体即可，优选20-30℃。
所述的重结晶结束后，在得到粗产品之前，其还可包括以下步骤：将重结晶析出的晶体过滤、洗涤、干燥，即得粗产品。所述的过滤优选减压过滤。所述的洗涤的溶剂优选醇类溶剂和/或酮类溶剂。所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的酮类溶剂优选丙酮。
所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的如式III所示化合物的制备方法还可包括以下步骤：有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如式IV所示化合物与乙酰化试剂进行如下所示的乙酰化反应，即得所述的如式III所示化合物；
Figure BDA0002090539870000061
所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂优选含硫溶剂(例如二硫化碳)。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的如式IV所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.8-1.2mol/L(例如0.93mol/L)。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的路易斯酸优选含铝的路易斯酸(例如三氯化铝)。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的路易斯酸与所述的如式IV所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1.5:1-3:1(例如2.25:1)。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的乙酰化试剂可为本领域常规的乙酰化试剂，优选乙酰氯。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的乙酰化试剂与所述的如式IV所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1.5:1(例如1.32:1)。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的乙酰化反应的温度可为本领域常规的反应温度，优选0-50℃，更优选40-50℃(例如40℃、48℃)。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的乙酰化反应的可根据本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC、LC-MS等)，所述乙酰化反应的时间优选16-22h(例如18h或20h)。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的乙酰化反应包括以下步骤：将所述的如式IV所示化合物和所述的有机溶剂混合，再加入所述的路易斯酸和乙酰化试剂，反应即可。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的乙酰化反应包括以下步骤：将所述的如式IV所示化合物溶于所述的有机溶剂中，加入所述的路易斯酸，再加入(优选滴加)所述的乙酰化试剂，在0-50℃反应即可。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的乙酰化反应包括以下步骤：将所述的如式IV所示化合物溶于所述的有机溶剂中，加入所述的路易斯酸，再加入(优选滴加)所述的乙酰化试剂，在0-50℃反应即可；所述的路易斯酸的加入温度为0-10℃，所述的乙酰化试剂的加入温度为0-5℃。
所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的乙酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理操作。所述的后处理的条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作，其可包括以下步骤：将反应液冷却，淬灭，加入试剂分离出有机相，萃取，洗涤，干燥，过滤，将滤液浓缩即可。所述的冷却的温度可为本领域该类后处理常规的温度，优选0-15℃(例如10℃)。所述的淬灭优选将反应液缓慢地倒入冰水中。所述的试剂优选酯类溶剂和酸(例如乙酸乙酯和浓盐酸)。所述萃取的溶剂优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述洗涤的溶剂依次优选水、碳酸氢钠溶液和盐水(例如依次为水、10％的碳酸氢钠溶液和饱和盐水)。所述干燥的试剂优选无水硫酸镁。所述的过滤优选抽滤。所述的浓缩优选真空浓缩。
本发明还提供了一种化合物1的制备方法，其合成路线如下所示：
Figure BDA0002090539870000081
其中，所述的如式I所示化合物的制备方法如前任一方案所述。
所述的化合物1的制备方法中，由化合物I制备化合物1的操作和条件可参照本领域该类反应常规的操作和条件，例如专利申请WO2010143664A1。
本发明中，如无特别说明，所述的室温指20-30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明如式I所示化合物的制备方法，操作简便，收率高达84％。
(2)本发明的制备方法所用的原料简单，操作简便，对设备要求低，对环境污染小，且成本低，非常适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
Figure BDA0002090539870000082
在1L三口瓶中加入原料化合物V(100g,0.6mol)，加入甲醇(400mL)，室温下搅拌，氮气保护。在室温下，将浓硫酸(23.89g,0.24mol)，用滴液漏斗缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在室温下搅拌30min。将三口瓶转移至油浴上，升温到70℃，回流搅拌21h。送LC-MS检测，原料反应完全。将反应液在40℃下浓缩，残留物转移至冰水(500mL)中，加入醋酸异丙酯(300mL*2)用分液漏斗萃取，测试有机相的PH<1，滴液漏斗逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液(170mL)，直至pH＝9时，停止加入，用分液漏斗分离两相，得到有机相，依次用去离子水(500mlL)和饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，加入无水硫酸镁，进行干燥搅拌30min后，过滤固体得到有机相，真空浓缩，得到化合物IV 108g，收率99.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.32(m,4H),7.25-7.22(m,1H)，3.65(s,3H),1.58(s,6H)。
实施例2
Figure BDA0002090539870000091
将原料化合物IV(50g，0.28mol)溶于二硫化碳(300mL)，加入到1L的三口夹套瓶，用机械搅拌使原料均匀地分散在反应体系中。在氮气保护下，将体系温度降到0℃时，分四批加入三氯化铝(84g，0.63mol)，保持温度在10℃以下。加完后，在0℃下搅拌30min。滴加乙酰氯(29g，0.37mol)，保持温度在0-5℃，滴加过程持续80min。滴加完毕后，每30min升高10℃，120min后，再升高8℃，到达48℃，反应体系回流20h。送LC-MS检测，原料反应完全。将反应液冷却到10℃，慢慢倒入到冰水(800mL)中，放热剧烈，控制倒入速度。加入乙酸乙酯(800mL)和浓盐酸(60mL)，使体系搅拌均匀，分出有机相。水相再用乙酸乙酯(800mL)萃取，合并有机相，依次用水(1000mL)、10％的碳酸氢钠溶液(1000mL)、去离子水(1000mL)和饱和盐水(1000mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，在50℃下，真空浓缩，得到产物53g，收率87％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,0.30H),7.94-7.92(d,J＝8.4Hz,2.08H),7.85-7.83(d,J＝7.6Hz,0.31H),7.55-7.53(d,J＝8Hz,0.31H),7.45-7.42(m,2.42H),3.66(s,3H),2.61-2.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.62-1.60(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例3
Figure BDA0002090539870000101
将原料化合物IV(50g，0.28mol)溶于二硫化碳(300mL)，加入到1L的三口夹套瓶，用机械搅拌使原料均匀的分散在反应体系中。在氮气保护下，将体系温度降到0℃时，分四批加入三氯化铝(84g，0.63mol)，保持温度在10℃以下。加完后，在0℃下搅拌30min。滴加乙酰氯(29g，0.37mol)，保持温度在0-5℃，滴加过程持续80min。滴加完毕后，每30min升高10℃，120min后，到达40℃，反应体系回流18h。送LC-MS检测，原料反应完全。将反应液冷却到10℃，慢慢倒入到的冰水(800mL)中，放热剧烈，控制倒入速度。加入乙酸乙酯(800mL)和浓盐酸(60mL)，使体系搅拌均匀，分出有机相。水相再用乙酸乙酯(800mL)萃取，合并有机相，依次用水(1000mL)、10％的碳酸氢钠溶液(1000mL)、去离子水(1000mL)和饱和盐水(1000mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，在50℃下，真空浓缩，得到产物56g，收率91.8％。
实施例4
Figure BDA0002090539870000102
将实施例2或3中得到的产物(50g，0.227mol)加入到500mL的三口瓶中，加入250mL甲醇，冰水浴冷却至0℃,搅拌下缓慢加入80mL的氢氧化钠水溶液(18.2g，0.455mol)，自然升至室温搅拌10分钟，加热升温到70℃，反应20h。LC-MS检测原料反应完全。将反应液冷却至50-55℃，0.09MPa下浓缩至无液体蒸出，加入异丙醇(50mL*4)，0.09MPa下继续浓缩至无液体蒸出，所得固体加入异丙醇(40mL)，加热到50℃，搅拌30min，冷却至室温，减压过滤，滤饼用丙酮(100mL)洗涤，得到灰色粉末，真空干燥得产品钠盐。用去离子水(40mL)溶解上述固体，盐酸(4M)调节pH＝1，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用去离子水洗涤，烘干得化合物II 14.8g，收率30％(纯度97％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ12.55(s,1H),7.94-7.92(d,J＝8Hz，2H),7.49-7.47(d,J＝8Hz，2H),2.57(s,3H),1.49(s，6H)。
实施例5
Figure BDA0002090539870000111
将实施例2或3中得到的产物(50g，0.227mol)加入到500mL的三口瓶中，加入250mL甲醇，冰水浴冷却至0℃,搅拌下缓慢加入80mL的氢氧化钠水溶液(18.2g，0.455mol)，自然升至室温搅拌10分钟，加热升温到70℃，反应20h。LC-MS检测原料反应完全。将反应液冷却至50-55℃，0.09MPa下浓缩至无液体蒸出，加入异丙醇(50mL*4)，0.09MPa下继续浓缩至无液体蒸出，所得固体加入异丙醇(40mL)，加热到50℃，搅拌30min，冷却至室温，减压过滤，滤饼用异丙醇(100mL)洗涤，得到灰色粉末，真空干燥得产品钠盐。用去离子水(40mL)溶解上述固体，盐酸(4M)调节pH＝1，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用去离子水洗涤，烘干得化合物II 14.8g，收率26％(纯度97％)。
实施例6
Figure BDA0002090539870000121
将三氟乙酸(45mL)加入到250mL的三口瓶中，氮气保护，冷却到0℃，加入化合物II(14.8g，0.071mol)，温度会微弱上升，注意加入速度。缓慢滴加三乙基硅烷(18.3g，0.158mol)，滴加过程控制温度在0-5℃。加完后，20℃反应16h。送LC-MS检测，原料反应完全。在45℃下，真空浓缩溶剂，残留物加入去离子水(30mL)，用氢氧化钠水溶液(2M)调节到pH＝10，用甲基叔丁醚(30mL*2)萃取，水相用盐酸(4M)调节到pH＝1，用二氯甲烷(30mL*2)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品。用去离子水(50mL)打浆得到的粗品，过滤，得到产品，用二氯甲烷再溶解，无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物I 11.5g，收率84％。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ12.29(s，1H)，7.25-7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17-7.15(d，J＝8.4Hz,2H)，2.59-2.54(m，2H)，1.45(s，6H)，1.18-1.14(t,J＝15.2Hz,3H)。
实施例7
Figure BDA0002090539870000122
将化合物I(5.8g，30mmo1)溶于醋酸(18mL)中，在0℃下添加NIS(7.1g,32mmol)和浓硫酸7.5mL，后在室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液冷却至0℃，向其中加入10％亚硫酸氢钠水溶液(10mL)，维持0℃搅拌1小时。后向反应液中加入水(45mL)，有固体析出。将析出的固体过滤，得到化合物2的粗品。将此粗品放入反应瓶中，加入乙醇(15mL)、10％亚硫酸氢钠水溶液(5mL)，加热至50℃，搅拌溶解。反应液在50℃下搅拌0.5小时，后冷却至室温，向反应液中加入水(30mL)，后降温至0℃下，维持0℃搅拌1小时。将析出的固体过滤，真空干燥，得到9.5g化合物1(收率90％)。
LC-MS[M-H]-:316.6
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ12.42(s,1H),7.71-7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),2.66-2.61(m,2H),1.46-1.45(s,6H),1.14-1.10(t,J＝14.8Hz,3H)。
对比例1
参照专利申请US2004192704(A1)中的制备方法。
Figure BDA0002090539870000131
将化合物4e(19g,80.44mmol)加入到三氟乙酸(200mL)中，冷却到0℃，随后向反应液中加入过量的Et3SiH，升温至室温反应3小时。真空浓缩除去多余的三氟乙酸，向残留物中加水，用二氯甲烷进行萃取，收集有机相。柱层析分离，展开剂为二氯甲烷：环己烷＝3:1，得产物4f 3.0g，收率16％。

Claims (10)

1.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：三氟乙酸中，在三乙基硅烷的作用下，将如式II所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；
Figure FDA0002090539860000011
2.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示化合物在所述的三氟乙酸中的摩尔浓度为1.4-1.7mol/L；
和/或，所述的三乙基硅烷与所述的如式II所示化合物的摩尔比为2.1:1-2.5:1；
和/或，所述的还原反应的温度为15-25℃；
和/或，所述的还原反应的时间为13-19h。
3.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的还原反应包括以下步骤：将三氟乙酸和如式II所示化合物在0-5℃混合，再在0-5℃条件下加入三乙基硅烷，在15-25℃反应即可。
4.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其还进一步包括以下步骤：在碱的作用下，将如式III所示化合物在溶剂中进行如下所示的水解反应，即得所述的如式II所示化合物；
Figure FDA0002090539860000012
5.如权利要求4所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，更优选甲醇；所述的水和所述的有机溶剂的体积比优选为1:1-1:5；
和/或，所述的如式III所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度为0.8-1mol/L；
和/或，所述的碱为碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠；
和/或，所述的碱与所述的如式III所示化合物的摩尔比为1:1-3:1；
和/或，所述的水解反应的温度为60-80℃；
和/或，所述的水解反应的时间为18-22h。
6.如权利要求4所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的水解反应结束后，其还进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液冷却，浓缩，将浓缩后得到的产品进行重结晶，之后将重结晶得到的产品溶解，用酸调节pH至1-2得固体，将固体过滤，洗涤滤饼，即可。
7.如权利要求6所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的重结晶的溶剂为醇类溶剂，优选异丙醇；
和/或，所述的重结晶的加热温度为40-60℃；
和/或，所述的重结晶的冷却温度为20-30℃。
8.如权利要求4所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其还进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如式IV所示化合物与乙酰化试剂进行如下所示的乙酰化反应，即得所述的如式III所示化合物；
Figure FDA0002090539860000021
9.如权利要求8所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为含硫溶剂，优选二硫化碳；
和/或，所述的如式IV所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.8-1.2mol/L；
和/或，所述的路易斯酸为含铝的路易斯酸，优选三氯化铝；
和/或，所述的路易斯酸与所述的如式IV所示化合物的摩尔比为1.5:1-3:1；
和/或，所述的乙酰化试剂为乙酰氯；
和/或，所述的乙酰化试剂与所述的如式IV所示化合物的摩尔比为1:1-1.5:1；
和/或，所述的乙酰化反应的温度为0-50℃，优选40-50℃；
和/或，所述的乙酰化反应的时间为16-22h。
10.一种化合物1的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：
Figure FDA0002090539860000031
其中，所述的如式I所示化合物的制备方法如权利要求1-9中任一项所述。
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