CN115322106A - 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法 - Google Patents

反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种反式‑3‑叠氮‑1‑甲基环丁醇和反式‑3‑氨基‑1‑甲基环丁醇的合成方法，属于有机化学合成领域。一种反式‑3‑叠氮‑1‑甲基环丁醇的合成方法，以3‑苄氧基‑1‑环丁酮为起始原料，经过格氏反应、脱苄基、磺酰化、叠氮取代，得到反式‑3‑叠氮‑1‑甲基环丁醇。在此基础上，在进行还原还原反应，制备得到反式‑3‑氨基‑1‑甲基环丁醇。此方法选用适宜的溶剂和反应条件，提高了产物构型的选择性，反应条件温和，后处理方法简便，工艺稳定，可大批量生产。

Description

反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的 合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3- 氨基-1-甲基环丁醇的合成方法。
背景技术
药物中间体实际上是药物合成过程中使用的一些化学原料或化学产品。3-氨基-1-甲基环丁醇(化合物I)作为合成药物活性成分的重要中间体，在药物合成中发挥着重要作用。具有化合物I结构的不同靶点衍生物已显示出治疗癌症、过敏性疾病和自身免疫性疾病的能力。还有一些化合物I衍生物用于治疗炎症，以及其有效地治疗癌症和免疫应答的组合疾病。近年来，化合物I的衍生物也被发现具有治疗FRX受体活性相关疾病和HIV感染的活性。显然， 3-氨基-1-甲基环丁醇在药物治疗中起着重要作用，现有的3-氨基-1-甲基环丁醇的结构及含有该片段的代表性活性化合物下式所示。
Figure BDA0003752205800000011
文献报道的3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法较少，参考文献包括“DavidN.Deaton，Young Do，Jason Holt，et al.The discovery of quinoline-3-carboxamidesas hematopoietic Prostaglandin D synthase(H-PGDS)inhibitors[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry,volume27,Issue 8,15April 2019,pages 1456-1478”,该路线是以3-亚甲基环丁基甲腈为原料，经水解，重排，环氧化，水解，还原反应制备3-氨基-1-甲基环丁醇。该路线中经常使用一些有害试剂，如间氯过氧苯甲酸和三乙基硼氢化锂，这使得该方法不适合大规模生产。且反应条件苛刻，物料昂贵，最终产物为消旋体，反应产物收率低，难以放大生产。
Figure BDA0003752205800000021
并且，3-氨基-1-甲基环丁醇根据氨基和醇羟基两个取代基在环形结构上的构型不同，分为顺式-3-氨基-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇。目前，尚无文献报道反式-3-氨基 -1-甲基环丁醇的制备方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题与不足，提供一种反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法。此方法选用适宜的溶剂和反应条件，提高了产物构型的选择性，反应条件温和，后处理方法简便，工艺稳定，可大批量生产。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，以3-苄氧基-1-环丁酮为起始原料，经过格氏反应、脱苄基、磺酰化、叠氮取代，得到反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇。
一种反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，以3-苄氧基-1-环丁酮为起始原料，经过格氏反应、脱苄基、磺酰化、叠氮取代和还原反应，制备得到反式-3-氨基-1-甲基环丁醇。
所述的反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，其构型选择性≥80％，总摩尔收率≥40％。
反式-3-氨基-1-甲基环丁醇对应的合成路线为：
Figure BDA0003752205800000022
进一步的，所述的反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，具体包括以下步骤：
步骤1)格氏反应：
将3-苄氧基-1-环丁酮溶解于格氏反应溶剂中，得到原料溶液；
将原料溶液冷却至-30℃到-80℃，得到冷却溶液；
将甲基卤化镁加入到冷却溶液中，并控制冷却温度为-30℃到-80℃，搅拌3～5h，处理，得到中间体(2)；其中，按摩尔比，3-苄氧基-1-环丁酮：甲基卤化镁＝1:(1～2)；
步骤2)脱苄基：
将中间体(2)和钯碳溶解在溶剂中，得到混合物；按摩尔比，中间体(2)：钯碳＝1:(0.1-0.2)；
在23-50℃，1-12bar氢气压力下搅拌混合物4-16h，然后冷却，硅藻土过滤，将滤液浓缩，干燥后得到淡黄色油状物，即为中间体(3)；
步骤3)磺酰化：
将中间体(3)加入磺酰化溶剂中，混合，冷却至0～-10℃，再加入弱碱盐催化剂和磺酰化试剂，在0～-10℃下搅拌0.5～4h，然后在室温下搅拌4～40h，得到混合产物；
用水洗涤混合产物，再用有机溶剂萃取水相，将用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以获得粗产物；
将粗产物用柱层析纯化，并真空蒸馏，得到白色油状物，即为中间体(4)；
步骤4)叠氮取代：
将中间体(4)、碱催化剂和NaN3作为原料，在叠氮取代溶剂中混合，加热回流并搅拌4～6h，在真空下去除溶剂，用水稀释残渣后，再用乙酸乙酯萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤并浓缩，以获得中间体(5)，即为反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇；其中，按摩尔比，中间体 (4)：碱：NaN3＝1：(0.5～2)：5；
所述的步骤1)中，甲基卤化镁加入到原料溶液中的速率为逐滴加入，保持温度为-30℃以下。
所述的步骤1)中，格氏反应溶剂为能够溶解3-苄氧基-1-环丁酮的溶剂，选自无水乙醚、无水THF，优选为无水THF；
其中，原料溶液中，按质量比，3-苄氧基-1-环丁酮：格氏反应溶剂＝1：5。
所述的步骤1)中，甲基卤化镁优选为甲基氯化镁(MeMgCl)或甲基溴化镁(MeMgBr)。
所述的步骤1)中，处理为：用5％氯化铵水溶液淬灭格氏试剂，然后用乙酸乙酯多次萃取水相后合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并减压蒸馏，干燥10～24h。
所述的步骤2)中，溶剂选自甲醇、二氯甲烷、THF、DMF、乙醇、二氧六环或甲苯中的一种或几种，按固液比，中间体(2)：溶剂＝1g：(1-5)mL。
所述的步骤3)中，磺酰化溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、正己烷，丙酮，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷或乙酸乙酯中的一种或几种；优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，按体积比，二氯甲烷：甲醇＝50：1；按质量比，中间体(3)：磺酰化溶剂＝1：5。
所述的步骤3)中，磺酰化反应中，所述弱碱盐催化剂选自包括三乙胺、吡啶、环己胺、氢氧化钾、碳酸钾或4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
所述的步骤3)中，磺酰化反应中，所述磺酰化试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酰氯中的一种或几种。
所述的步骤3)中，按摩尔比，中间体(3)：弱碱盐催化剂：磺酰化试剂＝1：(1～3)：(1～2)；
所述的步骤3)中，柱层析采用的硅胶作为固定相，体积比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1的溶剂作为洗脱液。
所述的步骤3)中，有机溶剂为CH2Cl2。
所述的步骤4)中，所述叠氮取代溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种。
所述的步骤4)中，叠氮取代反应的温度控制在23℃～80℃。
所述的步骤4)中，所述碱催化剂选自三乙胺，吡啶，环己胺，氢氧化钾，碳酸钾或4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，为还原反应，包括以下步骤：
将反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和金属催化剂溶于在还原反应溶剂中，在23-50℃，1-12bar 氢气压力下搅拌反应4-16h，去除溶剂，得到反式-3-氨基-1-甲基环丁醇；
其中，按摩尔比，反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇：金属催化剂的金属＝1：(0.1～0.2)。
其中，所述金属催化剂选自钯碳。
所述的还原反应溶剂优选为醇类溶剂，更优选为甲醇。
与现有技术相比，本发明的一种反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，其具有如下优点：
1、在本发明提供的方法合成反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇，其原料为3-苄氧基-1-环丁酮，在低温存在下，用氮气作为保护气，使用格氏试剂完成甲基化，格氏试剂简单易得，成本较低。
2、本发明技术方案合成路线新颖，以3-苄氧基-1-环丁酮为起始原料，经过格氏化反应，脱苄基，磺酰化，叠氮取代，得到反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇，再经过还原反应，得到反式-3- 氨基-1-甲基环丁醇，整个制备过程简单，步骤少，原料廉价易得，总摩尔收率大于40％，具有反应条件相对温和等特点，显著提高了反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的收率和纯度，同时本发明条件可控，工艺稳定，重复性强，可工业化大批量生产。
3、本发明技术方案的合成路线不使用昂贵的原料，大大降低了生产成本，且产物中不含对环境造成严重污染的重金属元素，使得更加符合环保的标准。
4、使用本发明方法制反式-3-氨基-1-甲基环丁醇，能够高立体选择性的得到反式构型产物，简化了各步操作过程、提高了产品纯度和收率，可直接用于工业化制备。
在上述内容的基础上，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以作出多种形式的修改、替换或变更。下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚地界定。
具体实施方式
通过以下具体实施方式的描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的方法描述；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1.3-苄氧基-1-甲基环丁醇(中间体2)的合成
将3-苄氧基-1-环丁酮(20.0g，113.5mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，并且将所得溶液冷却至-78℃。向冷却溶液中添加甲基溴化镁(56.7mL，170.2mmol)，控制温度为-30℃，并将所得反应混合物在-78℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，用5％氯化铵水溶液淬灭格氏试剂，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，干燥过夜，所得溶液直接用于下一步。产量20.3g，收率93.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.36 –7.26(m,5H),4.97(s,1H),4.33(d,J＝4.5Hz,2H),3.66(p,J＝7.1Hz,1H),2.29–2.22(m,2H), 1.94(t,J＝9.5Hz,2H),1.15(s,3H).
2.1-甲基环丁烷-1,3-二醇(中间体3)的合成
将20g(104.2mmol)3-苄氧基-1-甲基环丁醇溶于20mL甲醇中的溶液，与2.0g干品种含有钯的质量百分数为10％的钯碳(含水率为55％)搅拌。在40℃的正氢压力下搅拌混合物。过滤混合物并蒸发溶剂。产品在TLC(二氯甲烷/甲醇15:1)中显示单一斑点。产量10.3g，收率96.7％，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.96(m,1H),2.51-2.45(m,2H),2.02(m,2H),1.29(s,3H).
3.3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐(中间体4)的合成
将1-甲基环丁烷-1,3-二醇(15g；145.6mmol)溶于100ml二氯甲烷中，冷却至0℃并且添加三乙胺(29.47g，145.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(17.8g,145.6mmol)随后逐滴添加对甲苯磺酰氯(55.6g,291.2mmol)二氯甲烷(50mL)溶液，得到混合物。
将混合物在0℃搅拌3小时，并在室温下再搅拌23小时。用水(3×100ml)洗涤混合物，用二氯甲烷(100ml)反萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物(33.55g)。
将粗产物用柱层析纯化(硅胶(600g)；石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液，得到3-羟基-3- 甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐的纯馏分(22.2g)；3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐的总收率 (22.2g；66.3％).该化合物也由乙酸乙酯/庚烷结晶。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2 Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.52-4.44(m,1H),2.43(s,3H),2.41-2.37(m,2H),2.29-2.20 (m,2H),1.25(s,3H).
4.反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇(5)的合成
将3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐(15g，58.60mmol)与叠氮化钠(19.05g，293.0mmol) 在DMF(150mL)中混合，加入碳酸钾(16.2g,117.0mmol)。然后回流加热混合物，在50℃下搅拌4小时。在真空中去除溶剂，用水稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯(3:1))纯化得到3-叠氮-1-甲基环丁醇7.1g，收率96.0％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.05–4.96(m,1H),3.54(s,1H),2.34–2.28 (m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.30(s,3H).
5.反式-3-氨基-1-甲基环丁醇(I)的合成
将15g(118.1mmol)反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇溶于150mL甲醇中的溶液，与1.5g10％钯炭(50％湿)搅拌。在40℃的正氢压力下搅拌混合物4h。过滤混合物并蒸发溶剂。产品在TLC(乙酸乙酯：正庚烷＝1：5)中显示两个斑点，拆分后反式占比90.8％，反式占比和顺式占比的比值ee(％)＝80.7％。得反式-3-氨基-1-甲基环丁醇13.08g，在还原反应中，收率为91.2％，在整个反应过程中，总摩尔收率为47.5％；
对得到的反式-3-氨基-1-甲基环丁醇进行核磁氢谱检测，其检测结果为：1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ3.26(m,1H),2.17(m,4H),1.22(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ65.703,42.563,36.790,27.486。
经过分析，证明确实合成了反式-3-氨基-1-甲基环丁醇，并且具有较高的收率的构型选择性。
实施例2
1.3-苄氧基-1-甲基环丁醇(中间体2)的合成
将3-苄氧基-1-环丁酮(20.0g，113.5mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，并且将所得溶液冷却至-78℃。向冷却溶液中添加甲基溴化镁(56.7mL，170.2mmol)，控制温度为-30℃，并将所得反应混合物在-78℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，用5％氯化铵水溶液淬灭格氏试剂，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，干燥过夜，所得溶液直接用于下一步。产量20.3g，收率93.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.36 –7.26(m,5H),4.97(s,1H),4.33(d,J＝4.5Hz,2H),3.66(p,J＝7.1Hz,1H),2.29–2.22(m,2H), 1.94(t,J＝9.5Hz,2H),1.15(s,3H).
2.1-甲基环丁烷-1,3-二醇(中间体3)的合成
将20g(104.2mmol)3-苄氧基-1-甲基环丁醇溶于20mL甲醇中的溶液，与2.5g 10％钯碳 (55％wet)搅拌。在40℃的正氢压力下搅拌混合物。过滤混合物并蒸发溶剂。产品在TLC(二氯甲烷/甲醇15:1)中显示单一斑点。产量10.2g，收率95.4％，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.96 (m,1H),2.51-2.45(m,2H),2.02(m,2H),1.29(s,3H).
3.3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐(中间体4)的合成
将1-甲基环丁烷-1,3-二醇(15g；145.6mmol)溶于100ml二氯甲烷中，冷却至0℃并且添加三乙胺(14.7g；145.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(35.6g,291.2mmol)随后逐滴添加对甲苯磺酰氯(27.8g,145.6mmol)二氯甲烷(50mL)溶液，得到混合物。
将混合物在0℃搅拌3小时，并在室温下再搅拌38小时。用水(3×100ml)洗涤混合物，用二氯甲烷(100ml)反萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物(20.3g)。
将粗产物用柱层析纯化(硅胶(600g)；石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液，得到3-羟基-3- 甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐的纯馏分(7.3g)；3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐的总收率 (7.3g；21.7％).该化合物也由乙酸乙酯/庚烷结晶。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2 Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.52-4.44(m,1H),2.43(s,3H),2.41-2.37(m,2H),2.29-2.20 (m,2H),1.25(s,3H).
4.反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇(5)的合成
将3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐(15g，58.6mmol)与叠氮化钠(19.05g，293.0mmol) 在DMF(150mL)中混合，加入三乙胺(6.0g,58.6mmol)。然后回流加热混合物，在50℃下搅拌26小时。在真空中去除溶剂，用水稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯(3:1))纯化得到3-叠氮-1-甲基环丁醇 2.0g，收率27.5％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.05–4.96(m,1H),3.54(s,1H),2.34–2.28(m, 2H),2.00-1.94(m,2H),1.30(s,3H).
5.反式-3-氨基-1-甲基环丁醇(I)的合成
将15g(118.1mmol)反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇溶于150mL甲醇中的溶液，与1.8g10％钯炭(50％湿)搅拌。在40℃的正氢压力下搅拌混合物5h。过滤混合物并蒸发溶剂。产品在TLC(乙酸乙酯：正庚烷＝1：5)中显示两个斑点，拆分后反式占比52.4％，反式占比和顺式占比的比值ee(％)＝1.1％。得反式-3-氨基-1-甲基环丁醇0.7g，在还原反应中，收率为90.5％，在整个反应过程中，总摩尔收率为2.5％；
对得到的反式-3-氨基-1-甲基环丁醇进行核磁氢谱检测，其检测结果为：1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ3.26(m,1H),2.17(m,4H),1.22(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ65.703,42.563,36.790,27.486。
实施例3
1.3-苄氧基-1-甲基环丁醇(中间体2)的合成
将3-苄氧基-1-环丁酮(20.0g，113.5mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，并且将所得溶液冷却至-78℃。向冷却溶液中添加甲基溴化镁(56.7mL，170.2mmol)，控制温度为-30℃，并将所得反应混合物在-78℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，用5％氯化铵水溶液淬灭格氏试剂，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，干燥过夜，所得溶液直接用于下一步。产量20.3g，收率93.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.36 –7.26(m,5H),4.97(s,1H),4.33(d,J＝4.5Hz,2H),3.66(p,J＝7.1Hz,1H),2.29–2.22(m,2H), 1.94(t,J＝9.5Hz,2H),1.15(s,3H).
2.1-甲基环丁烷-1,3-二醇(中间体3)的合成
将20g(104.2mmol)3-苄氧基-1-甲基环丁醇溶于20mL甲醇中的溶液，与2.0g 10％钯碳 (55％wet)搅拌。在40℃的正氢压力下搅拌混合物。过滤混合物并蒸发溶剂。产品在TLC(二氯甲烷/甲醇15:1)中显示单一斑点。产量10.0g，收率93.2％，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.96 (m,1H),2.51-2.45(m,2H),2.02(m,2H),1.29(s,3H).
3.3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐(中间体4)的合成
将1-甲基环丁烷-1,3-二醇(15g；145.6mmol)溶于100ml二氯甲烷中，冷却至0℃并且添加三乙胺(29.4g；291.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(35.6g,291.2mmol)随后逐滴添加对甲苯磺酰氯(27.8g,145.6mmol)二氯甲烷(50mL)溶液，得到混合物。
将混合物在0℃搅拌3小时，并在室温下再搅拌38小时。用水(3×100ml)洗涤混合物，用二氯甲烷(100ml)反萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物(20.3g)。
将粗产物用柱层析纯化(硅胶(600g)；石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液，得到3-羟基-3- 甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐的纯馏分(9.0g)；3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐的总收率 (9.0g；26.7％).该化合物也由乙酸乙酯/庚烷结晶。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2 Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.52-4.44(m,1H),2.43(s,3H),2.41-2.37(m,2H),2.29-2.20 (m,2H),1.25(s,3H).
4.反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇(5)的合成
将3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐(15g，58.6mmol)与叠氮化钠(19.05g，293.0mmol) 在DMF(150mL)中混合，加入氢氧化钾(3.3g,58.6mmol)。然后回流加热混合物，在50℃下搅拌26小时。在真空中去除溶剂，用水稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯(3:1))纯化得到3-叠氮-1-甲基环丁醇0.7g，收率0.9％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.05–4.96(m,1H),3.54(s,1H),2.34–2.28(m, 2H),2.00-1.94(m,2H),1.30(s,3H).
5.反式-3-氨基-1-甲基环丁醇(I)的合成
将15g(118.1mmol)反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇溶于150mL甲醇中的溶液，与1.8g10％钯炭(50％湿)搅拌。在40℃的正氢压力下搅拌混合物5h。过滤混合物并蒸发溶剂。产品在TLC(乙酸乙酯：正庚烷＝1：5)中显示两个斑点，拆分后反式占比51.8％，反式占比和顺式占比的比值ee(％)＝1.1％。得反式-3-氨基-1-甲基环丁醇0.52g，在还原反应中，收率为90.5％，在整个反应过程中，总摩尔收率为1.9％；
对得到的反式-3-氨基-1-甲基环丁醇进行核磁氢谱检测，其检测结果为：1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ3.26(m,1H),2.17(m,4H),1.22(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ65.703,42.563,36.790,27.486。
实施例4
1.3-苄氧基-1-甲基环丁醇(中间体2)的合成
将3-苄氧基-1-环丁酮(20.0g，113.5mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，并且将所得溶液冷却至-78℃。向冷却溶液中添加甲基溴化镁(56.7mL，170.2mmol)，控制温度为-30℃，并将所得反应混合物在-78℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，用5％氯化铵水溶液淬灭格氏试剂，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，干燥过夜，所得溶液直接用于下一步。产量20.3g，收率93.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.36 –7.26(m,5H),4.97(s,1H),4.33(d,J＝4.5Hz,2H),3.66(p,J＝7.1Hz,1H),2.29–2.22(m,2H), 1.94(t,J＝9.5Hz,2H),1.15(s,3H).
2.1-甲基环丁烷-1,3-二醇(中间体3)的合成
将20g(104.2mmol)3-苄氧基-1-甲基环丁醇溶于20mL甲醇中的溶液，与2.0g 10％钯碳 (55％wet)搅拌。在40℃的氢气下搅拌混合物。过滤混合物并蒸发溶剂。产品在TLC(二氯甲烷/甲醇15:1)中显示单一斑点。产量4.5g，收率42.1％，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.96(m, 1H),2.51-2.45(m,2H),2.02(m,2H),1.29(s,3H).
3.3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐(中间体4)的合成
将1-甲基环丁烷-1,3-二醇(15g；145.6mmol)溶于100ml二氯甲烷中，冷却至0℃并且添加三乙胺(29.4g；291.2mmol)，随后逐滴添加对甲苯磺酰氯(27.8g,145.6mmol)二氯甲烷(50mL) 溶液，得到混合物。
将混合物在0℃搅拌3小时，并在室温下再搅拌38小时。用水(3×100ml)洗涤混合物，用二氯甲烷(100ml)反萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物(20.3g)。
将粗产物用柱层析纯化(硅胶(600g)；石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液，得到3-羟基-3- 甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐的纯馏分(6.6g)；3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐的总收率 (6.6g；19.5％).该化合物也由乙酸乙酯/庚烷结晶。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2 Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.52-4.44(m,1H),2.43(s,3H),2.41-2.37(m,2H),2.29-2.20 (m,2H),1.25(s,3H).
4.反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇(5)的合成
将3-羟基-3-甲基环丁基-4-甲基苯磺酸盐(15g，58.60mmol)与叠氮化钠(19.05g，293.0mmol) 在DMF(150mL)中混合，加入碳酸钾(16.2g,117.0mmol)。然后回流加热混合物，在50℃下搅拌4小时。在真空中去除溶剂，用水稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯(3:1))纯化得到3-叠氮-1-甲基环丁醇7.1g，收率96.0％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.05–4.96(m,1H),3.54(s,1H),2.34–2.28 (m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.30(s,3H).
5.反式-3-氨基-1-甲基环丁醇(I)的合成
将15g(118.1mmol)反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇溶于150mL甲醇中的溶液，与1.8g10％钯炭(50％湿)搅拌。在40℃的正氢压力下搅拌混合物5h。过滤混合物并蒸发溶剂。产品在TLC(乙酸乙酯：正庚烷＝1：5)中显示两个斑点，拆分后反式占比49.2％，反式占比和顺式占比的比值ee(％)＝1.1％。得反式-3-氨基-1-甲基环丁醇1.8g，在还原反应中，收率为90.5％，在整个反应过程中，总摩尔收率为6.6％；
对得到的反式-3-氨基-1-甲基环丁醇进行核磁氢谱检测，其检测结果为：1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ3.26(m,1H),2.17(m,4H),1.22(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ65.703,42.563,36.790,27.486。
对比例1
同实施例1，不同在于，在磺酰化制备步骤中，中间体3：三乙胺：DMAP：对甲苯磺酰氯参数替换为1：1：2：1，则最终构型选择性降低。
对比例2
反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，同实施例1，不同之处在于，在步骤2中，无压力，则还原产率低至42.1％。
对比例3
反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，同实施例1，不同之处在于，在步骤3中，弱碱盐催化剂和三乙胺和DMAP同时存在，且，按质量比，三乙胺：DMAP＝1：2，则产率低为21.7％。
以上的实施例仅仅是对本发明的具体实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，本领域技术人员在现有技术的基础上还可做调整。在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，以3-苄氧基-1-环丁酮为起始原料，经过格氏反应、脱苄基、磺酰化、叠氮取代，得到反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇。
2.根据权利要求1所述的反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，所述的反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，具体包括以下步骤：
步骤1)格氏反应：
将3-苄氧基-1-环丁酮溶解于格氏反应溶剂中，得到原料溶液；
将原料溶液冷却至-30℃到-80℃，得到冷却溶液；
将甲基卤化镁加入到冷却溶液中，并控制冷却温度为-30℃到-80℃，搅拌3～5h，处理，得到中间体(2)；其中，按摩尔比，3-苄氧基-1-环丁酮：甲基卤化镁＝1:(1～2)；
步骤2)脱苄基：
将中间体(2)和钯碳溶解在溶剂中，得到混合物；按摩尔比，中间体(2)：钯碳＝1:(0.1-0.2)；
在23-50℃，1-12bar氢气压力下搅拌混合物4-16h，然后冷却，硅藻土过滤，将滤液浓缩，干燥后得到淡黄色油状物，即为中间体(3)；
步骤3)磺酰化：
将中间体(3)加入磺酰化溶剂中，混合，冷却至0～-10℃，再加入弱碱盐催化剂和磺酰化试剂，在0～-10℃下搅拌0.5～4h，然后在室温下搅拌4～40h，得到混合产物；
用水洗涤混合产物，再用有机溶剂萃取水相，将用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以获得粗产物；
将粗产物用柱层析纯化，并真空蒸馏，得到白色油状物，即为中间体(4)；
步骤4)叠氮取代：
将中间体(4)、碱催化剂和NaN3作为原料，在叠氮取代溶剂中混合，加热回流并搅拌4～6h，在真空下去除溶剂，用水稀释残渣后，再用乙酸乙酯萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤并浓缩，以获得中间体(5)，即为反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇；其中，按摩尔比，中间体(4)：碱：NaN3＝1：(0.5～2)：5。
3.根据权利要求2所述的反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)中，甲基卤化镁加入到原料溶液中的速率为逐滴加入，保持温度为-30℃以下；
和/或，格氏反应溶剂为能够溶解3-苄氧基-1-环丁酮的溶剂，原料溶液中，按质量比，3-苄氧基-1-环丁酮：格氏反应溶剂＝1：5；
和/或，甲基卤化镁为甲基氯化镁或甲基溴化镁；
和/或，所述的处理为：用5％氯化铵水溶液淬灭格氏试剂，然后用乙酸乙酯多次萃取水相后合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并减压蒸馏，干燥10～24h。
4.根据权利要求2所述的反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，所述的步骤2)中，溶剂选自甲醇、二氯甲烷、THF、DMF、乙醇、二氧六环或甲苯中的一种或几种，按固液比，中间体(2)：溶剂＝1g：(1-5)mL。
5.根据权利要求2所述的反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，所述的步骤3)中，磺酰化溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、正己烷，丙酮，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷或乙酸乙酯中的一种或几种；
和/或，按质量比，中间体(3)：磺酰化溶剂＝1：5；
和/或，磺酰化反应中，所述弱碱盐催化剂选自包括三乙胺、吡啶、环己胺、氢氧化钾、碳酸钾或4-二甲氨基吡啶中的一种或几种；
和/或，磺酰化反应中，所述磺酰化试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酰氯中的一种或几种；
和/或，按摩尔比，中间体(3)：弱碱盐催化剂：磺酰化试剂＝1：(1～3)：(1～2)。
6.根据权利要求2所述的反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，所述的步骤4)中，所述叠氮取代溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；
和/或，叠氮取代反应的温度控制在23℃～80℃；
所述碱催化剂选自三乙胺，吡啶，环己胺，氢氧化钾，碳酸钾或4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
7.一种反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，以3-苄氧基-1-环丁酮为起始原料，经过格氏反应、脱苄基、磺酰化、叠氮取代和还原反应，制备得到反式-3-氨基-1-甲基环丁醇。
8.根据权利要求7所述的反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，所述的反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，其构型选择性≥80％，总摩尔收率≥40％。
9.根据权利要求7所述的反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，反式-3-氨基-1-甲基环丁醇对应的合成路线为：
Figure FDA0003752205790000021
10.根据权利要求7所述的反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法，为还原反应，包括以下步骤：
将反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和金属催化剂溶于在还原反应溶剂中，在23-50℃，1-12bar氢气压力下搅拌反应4-16h，去除溶剂，得到反式-3-氨基-1-甲基环丁醇；
其中，按摩尔比，反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇：金属催化剂的金属＝1：(0.1～0.2)。
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