CN111320535A - 一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为有机合成技术领域，具体涉及医药中间体3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮的合成，以3‑二溴‑2,2‑二甲氧基丙烷和丙二酸二异丙酯为起始原料，首先通过亲核取代反应得到环丁烷(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)在酸的作用下脱保护、水解得到3‑氧代环丁烷基羧酸(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)先转化为羧酸银盐，然后与单质溴通过Hunsdiecker反应得到溴代烷(Ⅲ)，最后化合物(Ⅲ)和苯甲醇通过亲核取代反应得到3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮(Ⅳ)。本发明为3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮提供一个简便的工业化生产路线，优点在于反应操作简单，反应条件温和，成本较低。

Description

一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的制备方法
技术领域
本发明为有机合成技术领域，具体涉及化合物3-(苄氧基)-1-环丁酮的制备方法。
背景技术
化合物3-(苄氧基)-1-环丁酮是一种重要的有机合成中间体，是很多药物及辅助剂的合成原料，例如HIV-1逆转录酶抑制剂、PLK抑制剂等的制备；也可以用于药物和医疗显像剂的制备，其结构式为：
Figure BDA0002404553800000011
有关3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成，文献报道的方法主要有下面几种：
方法一：WO2013011115A1。该专利报道了一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成方法。以溴甲基环氧丙烷和溴化苄为原料，在氯化汞的作用下于155-160℃反应制得2-苄氧基-1,3-二溴丙烷，然后在丁基锂作用下，和甲基甲基硫代甲砜于-78℃下反应，得到[3-(甲基亚磺酰基)-3-(甲基硫代)环丁基]氧基]甲基]苯，最后被高氯酸氧化得到3-(苄氧基)-1-环丁酮。
该路线的缺点在于：甲基甲基硫代甲砜原料不易购买，成本较高；高氯酸属于管制品，禁止销售；反应条件苛刻，不利于放大生产，且总收率不高。
Figure BDA0002404553800000012
方法二：Synthesis 2018,50,4949-4957。该文献报道了一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成方法。以苯甲基乙烯基醚和三氯乙酰氯为起始原料，在锌铜试剂作用下关环，然后在锌粉作用下脱氯得到3-(苄氧基)-1-环丁酮。
该路线的缺点在于：锌铜试剂价格较高，且用量较大，造成成本较高；锌粉属于易制爆品，不利于工业化生产。
Figure BDA0002404553800000021
从以上文献报道的3-(苄氧基)-1-环丁酮的几种方法可以看到，有的反应条件苛刻，需要用到危险试剂，有的原料价格较高，路线成本高。工业化生产都有一定缺陷。
发明内容
为了解决目前文献中存在的问题，寻求一种更高效的合成方法，降低生产成本，我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的低成本路线，为国内外仿制药企业提供一个新的合成方法。
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成方法，以3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷和丙二酸二异丙酯为起始原料，首先通过亲核取代反应得到环丁烷(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)在酸的作用下脱保护、水解得到3-氧代环丁烷基羧酸(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)先转化为羧酸银盐，然后与单质溴通过Hunsdiecker反应得到溴代烷(Ⅲ)，最后化合物(Ⅲ)和苯甲醇通过亲核取代反应得到3-(苄氧基)-1-环丁酮(Ⅳ)。
本发明为3-(苄氧基)-1-环丁酮提供了新的制备方法，反应简单方便，原料易得且价格便宜，其中原料3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷可由丙酮在甲醇中溴化制备；几步反应收率都较高，能够实现稳定的工业化生产制备。
合成路线如下：
Figure BDA0002404553800000022
进一步的，该制备方法具体包括以下步骤：
步骤1)原料3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷和丙二酸二异丙酯，在碱的作用下发生亲核取代反应得到环丁烷Ⅰ；
步骤2)化合物Ⅰ在酸的作用下脱保护、水解得到化合物Ⅱ；
步骤3)化合物Ⅱ在银试剂的作用下先转化为羧酸银，然后与溴经过Hunsdiecker反应得到化合物Ⅲ；
步骤4)化合物Ⅲ与苯甲醇在碱的作用下发生亲核取代反应得到Ⅳ。
进一步的，3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷和丙二酸二异丙酯反应的步骤为：往氢化钠的DMF溶液中滴加丙二酸二异丙酯，保持温度低于70℃，然后加入3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷，升温至回流反应20～24h，反应完毕，降温。
进一步的，步骤1)中，所用碱为NaH、正丁基锂、叔丁醇钾中的任意一种；溶剂为DMF、DMA、NMP的一种。
进一步的，化合物Ⅰ在酸的作用下反应后，降温到室温，乙醚萃取，浓缩，甲醇重结晶得到化合物Ⅱ。
进一步的，步骤2)中，所述酸为盐酸、三氟乙酸、氢溴酸中的一种，反应温度为70-100℃，反应时间为8-10h。
进一步的，步骤3)中，将化合物Ⅱ溶于DCM中，加入无水硫酸镁，加入氧化银，反应物加热回流，加入溴的DCM溶液，反应回流，降温到室温，过滤，DCM淋洗，滤液浓缩得到化合物Ⅲ。
进一步的，步骤3)中，所述银试剂为氧化银，反应溶剂为四氯化碳、氯仿、DCM中的一种，反应温度为40-70℃，反应时间为2-3h。
进一步的，将苯甲醇溶于THF中，在0～10℃加入氢化钠，通入氮气，直到没有气体产生，缓慢滴加化合物Ⅲ的THF溶液，滴加完毕，升温至40-50℃反应6-8h，反应完毕降温至0～10℃，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物。
进一步的，步骤4)中，所用碱为NaH、正丁基锂、叔丁醇钾中的任意一种；溶剂为DMF、THF、DCM中的一种。
有益效果：
本发明提供的3-(苄氧基)-1-环丁酮的制备方法，有利于工业化生产，具体表现为以下几个方面：反应操作简单、反应条件温和，收率较高；原料易得且价格便宜，其中原料3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷可由丙酮在甲醇中溴化制备，成本较低；且避免了高温和危险试剂的反应。这对于3-(苄氧基)-1-环丁酮的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
一种化合物，所述化合物为3-(苄氧基)-1-环丁酮，化学结构式如下：
Figure BDA0002404553800000041
制备方法如下：以3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷和丙二酸二异丙酯为起始原料，首先通过亲核取代反应得到环丁烷(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)在酸的作用下脱保护、水解得到3-氧代环丁烷基羧酸(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)先转化为羧酸银盐，然后与单质溴通过Hunsdiecker反应得到溴代烷(Ⅲ)，最后化合物Ⅲ和苯甲醇通过亲核取代反应得到3-(苄氧基)-1-环丁酮(Ⅳ)。
合成路线如下：
Figure BDA0002404553800000042
具体包括以下步骤：
步骤1)原料3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷和丙二酸二异丙酯，在碱的作用下发生亲核取代反应得到环丁烷Ⅰ；所用碱为NaH、正丁基锂、叔丁醇钾中的一种；溶剂为DMF、DMA、NMP的一种；反应温度为120-140℃，反应时间为20-24h。
步骤2)化合物Ⅰ在酸的作用下脱保护、水解得到化合物Ⅱ；所述酸为盐酸、三氟乙酸、氢溴酸中的一种，反应温度为70-100℃，反应时间为8-10h。
步骤3)化合物Ⅱ在银试剂的作用下先转化为羧酸银，然后与溴经过Hunsdiecker反应得到化合物Ⅲ；所述银试剂为氧化银，反应溶剂为四氯化碳、氯仿、DCM中的一种，反应温度为40-70℃，反应时间为2-3h。
步骤4)化合物Ⅲ与苯甲醇在碱的作用下发生亲核取代反应得到Ⅳ。所用碱为NaH、正丁基锂、叔丁醇钾中的任意一种；溶剂为DMF、THF、DCM中的一种；反应温度为40-50℃；反应时间为6-8h。
实施例一：
Figure BDA0002404553800000051
往氢化钠(8.8g,0.22mol)的DMF(75mL)溶液中缓慢滴加丙二酸二异丙酯(37.6g,0.2mol)，保持温度低于70℃，然后加入3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(26.2g,0.1mol)，升温至回流反应24h，反应完毕，降温，加入氯化铵溶液，正己烷萃取，水洗，碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得26g化合物Ⅰ(收率90％)。1H NMR(CCl4)δ5.00(2H,m),3.18(6H,s),2.65(4H,s),1.25(12H,d)。
实施例二：
Figure BDA0002404553800000052
将化合物Ⅰ(26g,0.09mol)加入到反应瓶中，加入6mol/L盐酸(100mL)，回流反应10h，反应完毕后降温到室温，乙醚萃取，浓缩得到黄色油状物，甲醇重结晶得到10.1g化合物Ⅱ(收率98％)。1H NMR(CCl4)δ11.37(1H,s),3.27(4H,m),2.72(1H,m)。
实施例三：
Figure BDA0002404553800000053
将化合物Ⅱ(10.1g,88mmol)溶于DCM(100mL)中，加入无水硫酸镁(10.5g,88mmol)，加入氧化银(23.1g,0.1mol)，反应物加热回流，加入溴(17g,0.1mol)的DCM溶液(40mL)，反应回流3h，降温到室温，过滤，DCM淋洗，滤液浓缩得到12.7g浅黄色油状物Ⅲ(收率97％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝3.44-3.51(m,2H),3.72-3.79(m,2H),4.15-4.18(m,1H)。
实施例四：
Figure BDA0002404553800000061
将苯甲醇(14g,0.13mol)溶于THF(100mL)中，在0℃加入氢化钠(4g,0.1mol)，通入氮气，直到没有气体产生，缓慢滴加化合物Ⅲ(12.7g,85mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完毕，升温至45℃反应8h，反应完毕降温至0℃，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得14.4g化合物Ⅳ(收率96％)。1H NMR(CDCl3):7.38-7.27(m,5H),4.82(s,2H),3.40-3.34(m,1H),3.26-3.05(m,4H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
缩略语对照表
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
NMP N-甲基吡咯烷酮
<sup>1</sup>H-NMR 核磁共振氢谱
NaH 氢化钠
DMA N,N-二甲基乙酰胺

Claims (10)

1.一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的制备方法，其特征在于，以3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷和丙二酸二异丙酯为原料，首先通过亲核取代反应得到环丁烷(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)在酸的作用下脱保护、水解得到3-氧代环丁烷基羧酸(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)先转化为羧酸银盐，然后与单质溴通过Hunsdiecker反应得到溴代烷(Ⅲ)，最后化合物(Ⅲ)和苯甲醇通过亲核取代反应得到3-(苄氧基)-1-环丁酮(Ⅳ)；
合成路线如下：
Figure FDA0002404553790000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)原料3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷和丙二酸二异丙酯，在碱的作用下发生亲核取代反应得到环丁烷Ⅰ；
步骤2)化合物Ⅰ在酸的作用下脱保护、水解得到化合物Ⅱ；
步骤3)化合物Ⅱ在银试剂的作用下先转化为羧酸银，然后与溴经过Hunsdiecker反应得到化合物Ⅲ；
步骤4)化合物Ⅲ与苯甲醇在碱的作用下发生亲核取代反应得到Ⅳ。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷和丙二酸二异丙酯反应的步骤为：往氢化钠的DMF溶液中滴加丙二酸二异丙酯，保持温度低于70℃，然后加入3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷，升温至回流反应20～24h，反应完毕，降温。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所用碱为NaH、正丁基锂、叔丁醇钾中的一种；溶剂为DMF、DMA、NMP的一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物Ⅰ在酸的作用下反应后，降温到室温，乙醚萃取，浓缩，甲醇重结晶得到化合物Ⅱ。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述酸为盐酸、三氟乙酸、氢溴酸中的一种，反应温度为70-100℃，反应时间为8-10h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，将化合物Ⅱ溶于DCM中，加入无水硫酸镁，加入氧化银，反应物加热回流，加入溴的DCM溶液，反应回流，降温到室温，过滤，DCM淋洗，滤液浓缩得到化合物Ⅲ。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述银试剂为氧化银，反应溶剂为四氯化碳、氯仿、DCM中的一种，反应温度为40-70℃，反应时间为2-3h。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将苯甲醇溶于THF中，在0～10℃加入氢化钠，通入氮气，直到没有气体产生，缓慢滴加化合物Ⅲ的THF溶液，滴加完毕，升温至40-50℃反应6-8h，反应完毕降温至0～10℃，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所用碱为NaH、正丁基锂、叔丁醇钾中的任意一种；溶剂为DMF、THF、DCM中的一种。
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GR01 Patent grant
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