CN115925722A - 一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2β‑卤甲基‑2α‑甲基‑6,6‑二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：3‑甲基‑[2‑氧代‑4‑(2‑苯并噻唑二硫基)‑1‑氮杂环丁基]‑3‑丁烯二苯甲酯与40‑300目的卤化铜粉末，在相转移催化剂作用下，经卤化反应获得β‑卤甲基‑2α‑甲基‑6,6‑二氢青霉烷酸二苯甲酯。该方法制备他唑巴坦重要中间体β‑卤甲基‑2α‑甲基‑6,6‑二氢青霉烷酸二苯甲酯的过程中，解决了卤化铜环合卤化时的工业放大无法有效进行的问题，同时解决了氢卤酸/亚硝酸钠体系和氯化硫酰卤化产生的污染问题。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种他唑巴坦中间体2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的合成方法。
背景技术
他唑巴坦(tazobactam,1)化学名为〔2s-(2α,3α,5α)-3-甲基-7-氧-3-(1H-1,2,3-三唑-1-甲基)-4-硫代-1-氮杂双环-〔3,2,0〕-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物,是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦稳定性好、毒性低、抑酶活性强等特点,是目前临床评价最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯是制备他唑巴坦的重要中间体。目前工艺制备2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯时，绝大多数工艺都是以3-甲基-{2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基}-3-丁烯酸二苯甲酯为原料在氢卤酸/亚硝酸钠体系下得到2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯。其反应路线如下所示：
由化合物1进行卤化环合反应制备2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的反应过程会产生大量难以分离的六元环杂质和二聚巯基噻唑副产物，产物需要柱层析分离纯化方可进行下步反应，后处理工艺复杂繁琐，增加了生产成本，同时产生大量三废，对环境污染大，不利于工业化生产。
邓勇等人(邓勇,沈怡,钟裕国，唐维高.β-内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成[J].中国药物化学杂志,2001.)报道了以中间体6为原料与氯化硫酰作用得到2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯(7)使用SO2Cl2做氯化环合试剂，会产生大量SO2、HCl等酸性废气，对环境不友好。
虽然现有的技术中，采用无水氯化铜来进行氯化步骤，由于反应本身为固液两相反应，在放大该反应时，市售的氯化铜比较大且沉重，易于沉积于反应罐底部，无论如何加快搅拌速度，总是沉积在反应瓶底部，不利于反应进行，使反应速度下降，副产物增加，反应时间延长后仍有大量产物剩余，无法进行工业化生产。
发明内容
本发明的目的就是提供了合成他唑巴坦重要中间体2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的合成方法，以解决现有卤化条件存在的无法放大、反应时间长、收率低、成本高、反应杂质多难以分离纯化、产生的三废多、对环境污染大的问题，同时本发明工艺提供了一种简单的分离纯化卤化物的工艺方法，制备出纯度较高的β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯，保障了后续制备他唑巴坦反应的顺利进行。
在本发明中，提出了一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯与40-300目的卤化铜粉末，经卤化反应获得β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯。
具体反应式如下所示：
本发明提供的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于：
上述卤化反应在相转移催化剂的作用下进行。
上述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，优选为四丁基溴化铵。
本发明提供的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于：
上述卤化铜粉末分次加入3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶液中。
本发明提供的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于：
上述卤化铜粉末选自80-100目的卤化铜粉末。
本发明提供的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于，具体反应过程如下所示：
S1.在干燥环境中，于室温下，将卤化铜粉碎过筛制成指定目数的卤化铜粉末；
S2.将3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶于溶剂中配成0.1-2Kg/10L溶液，于-10-5℃降温搅拌0.1-1小时；
S3.将S1中获得的卤化铜颗粒分批加入到S2的3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶液中，加入相转移催化剂，搅拌反应1-5小时，经后处理获得高纯度的产物。
如权利要求5上述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：
上述3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯与卤化铜的质量比为1：0.3-0.7。
本发明提供的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于：
上述卤化铜与相转移催化剂的摩尔比为30-40：1。
本发明提供的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于：
上述后处理过程包括：将S3的反应液直接过滤，采用有机溶剂淋洗滤饼，合并滤液与洗液，依次用去离子水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥后,过滤,滤液减压回收溶剂,得粗品。
本发明提供的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于：
上述后处理过程包括：将粗品加入醇和醚的混合溶液后，于室温下打浆1个小时以上，过滤，干燥得β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯。
本发明的作用和效果：
本发明经研究发现，使用卤化铜卤化环合制备卤化物优点是反应几乎不会产生的与产物极性相近的六元环杂质，反应选择性高，但铜离子本身可以与反应脱掉的巯基噻唑结合成沉淀脱离反应体系，当放大投料时，传统工艺中直接使用工业级的卤化铜进行反应时，反应生成的巯基噻唑铜盐附着在卤化铜颗粒表面阻碍反应继续进行，使得反应转化率低、杂质多。
在本发明，将工业级的卤化铜制成40-300目的卤化铜再投入反应，可以很好的克服该问题，原料可以得到充分转化，特别是再加入相转移催化剂后，反应时间缩短，杂质减少，产物易于分离纯化，反应更易于放大，适合工业化大生产。
由此可见，该工艺解决了制备他唑巴坦重要中间体β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯，使用卤化铜环合卤化时的工业放大无法有效进行的问题，同时解决了氢卤酸/亚硝酸钠体系和氯化硫酰卤化产生的污染问题。
具体实施方式
实施例1
将2kg 3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶于20L二氯甲烷中，于-10至-5℃搅拌降温0.5h，分批加入80-100目颗粒的氯化铜(0.758kg，5.638mol)，加入四丁基溴化铵(0.06kg，0.187mol)，保温搅拌3h，过滤，1L*2二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液和洗液，二氯甲烷料液依次用6L去离子水洗，6L10％氯化钠水溶液洗，所得有机层，于25-30℃减压浓缩得油状物1.389kg，加入10L甲醇与异丙醚混合溶剂于室温打浆1h，过滤，干燥得1.124kg白色固体粉末，收率74.6％，纯度99.1％，ESI(m/z)＝424.1[M+23]，熔点：100-102℃。
实施例2
将2.2kg 3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶于22L甲苯和丙酮混合溶剂中，于-10至-5℃搅拌降温0.5h，分批加入80-100目颗粒的氯化铜(0.834kg，6.2mol)，加入四丁基溴化铵(0.066kg，0.206mol)，保温搅拌3h，过滤，1.5L*2甲苯淋洗滤饼，合并滤液和洗液，滤液依次用6.5L去离子水洗，6L10％氯化钠水溶液洗，所得有机层，于45-50℃减压浓缩得油状物1.397kg，加入11L甲醇与异丙醚混合溶剂于室温打浆1h，过滤，干燥得1.154kg白色固体粉末，收率76.6％，纯度99.0％，ESI(m/z)＝424.1[M+23]，熔点：100-102℃。
实施例3
将1.5kg 3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶于15L二氯甲烷中，于-10至-5℃搅拌降温0.5h，分批加入80-100目颗粒的溴化铜(0.944kg，4.228mol)，加入四丁基溴化铵(0.045kg，0.14mol)，保温搅拌3h，过滤，1L*2二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液和洗液，二氯甲烷料液依次用5L去离子水洗，5L10％氯化钠水溶液洗，所得有机层，于25-30℃减压浓缩得油状物1.042kg，加入7.5L甲醇与异丙醚混合溶剂于室温打浆1h，过滤，干燥得0.846kg白色固体粉末，收率75.4％，纯度99.4％，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.29(m,10H),6.94(s,1H),5.45(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),5.20(s,1H),3.62(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),3.57(s,2H),3.14(dd,J＝16.0,2.0Hz,0H),1.36(s,3H).，熔点：101-102℃。
对比例实例1
将1.0kg 3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶于10L二氯甲烷中，于-10至-5℃搅拌降温0.5h，分批加入市售的工业级氯化铜颗粒(0.379kg，2.82mol)，保温搅拌6h，过滤，0.7L*2二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液和洗液，二氯甲烷料液依次用3.2L去离子水洗，3.5L10％氯化钠水溶液洗，所得有机层，于25-30℃减压浓缩得油状物，加入5L甲醇与异丙醚混合溶剂于室温打浆1h，析出油状物0.726kg积于反应釜底。该反应结束后，由于多原料混在其中，产物和原料极性接近不易实现分离的情况，根据HPLC结果预估产率为18％。
对比实例2
将1.2kg 3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶于12L二氯甲烷中，于-10至-5℃搅拌降温0.5h，加入20％溴化氢水溶液(9.11kg，22.52mol)和四丁基溴化铵(36.3g，0.123mol)，后加入2mol/L的亚硝酸钠水溶液(310g，4.5mol)，保温反应1.5h，过滤，1.2L*2二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液与洗液，分液，二氯甲烷料液依次用5L去离子水洗，8L10％氯化钠水溶液洗，所得有机层，于25-30℃减压浓缩得油状物，加入6L甲醇与异丙醚混合溶剂于室温打浆1h，过滤，干燥得到淡黄色粉末523.3g。熔点：92-106℃。
从上述对比试验可以发现，
在对比实施例1中选用工业级的氯化铜颗粒投料，当放大反应后，由于氯化铜的投入量变大，基于其重量和金属在溶剂环境下趋于团聚的缘故，使得氯化铜大量沉积于反应釜低部，从而使得待反应物料之间产生因无法充分接触而导致的难以反应的情况，进而使得原料有大量剩余，基于原料和产物结构相近极性接近的缘故，难以以较为简洁可适用于工业化的发过誓进行后处理来实现产物的纯化，这样就导致了该产品工业生产上的受限。
在对比实施例2中，虽然使用氢溴酸/亚硝酸钠体系制备出的溴化物原料也能反应完全，但反应杂质多，产率低，产物难以通过简单的溶剂打浆后处理进行初步纯化或完全纯化，这样不利于推进在制备他唑巴坦时，后续反应的有效进行，从而降低了产品效率，同样不利于工业化的生产。
由此可以发现，采用现有技术中卤化条件制备2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯或者会产生大量六元环杂质，粗品含的杂质多产物难以分离纯化，对后续制备他唑巴坦反应影响大，同时存在反应条件苛刻、反应时间长、收率低、产生的废水和废气较多，对环境污染较大的问题，或者当使用工业级的卤化铜无水氯化铜或溴化铜在小于百克级投料时，反应通过长时间剧烈搅拌可以充分反应，但在中试放大时卤化铜颗粒会沉在反应容器底部，无法充分反应，收率远远达不到小试水平的问题。
而，参见本发明实施例1和2的示例可以发现，本发明克服了现有的非高度细化级的无水卤化铜在制备2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的反应时无法放大的缺点。
利用40-300目的无水卤化铜，可以均匀分布在体系中，特别是再加上相转移催化剂的促进作用，使反应更加充分，解决了使用现有技术中放大生产收率大大下降的问题，也解决了现有工艺制备卤化物时杂质多难以分离纯化的问题。故该工艺方法适合工业化放大生产。
Claims (10)
1.一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯与40-300目的卤化铜粉末，经卤化反应获得β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯。
2.如权利要求1所述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：
所述卤化反应在相转移催化剂的作用下进行。
3.如权利要求1所述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：
所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂。
所述的相转移催化剂优选为四丁基溴化铵。
4.如权利要求1所述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：
所述卤化铜粉末分次加入3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶液中。
5.如权利要求1所述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：
所述卤化铜粉末选自80-100目的卤化铜粉末。
6.如权利要求1所述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于，具体反应过程如下所示：
S1.在干燥环境中，于室温下，将卤化铜粉碎过筛制成指定目数的卤化铜粉末；
S2.将3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶于溶剂中配成0.1-2Kg/10L溶液，于-10-5℃降温搅拌0.1-1小时；
S3.将S1中获得的卤化铜颗粒分批加入到S2的3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯溶液中，加入相转移催化剂，搅拌反应1-5小时，经后处理获得高纯度的产物。
7.如权利要求6所述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：
所述3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯与卤化铜的质量比为1：0.3-0.7。
8.如权利要求6所述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：
所述卤化铜与相转移催化剂的摩尔比为30-40：1。
9.如权利要求6所述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：
所述后处理过程包括：将S3的反应液直接过滤，采用有机溶剂淋洗滤饼，合并滤液与洗液，依次用去离子水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥后,过滤,滤液减压回收溶剂,得粗品。
10.如权利要求9所述的一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：
所述后处理过程包括：将粗品加入醇和醚的混合溶液后，于室温下打浆1个小时以上，过滤，干燥得β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯。
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