CN112110874A - 5-甲基-2-巯基噻二唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑甲基‑2‑巯基噻二唑的合成方法，在有机溶剂中，以N‑乙酰肼基二硫代甲酸盐为底物，在固体超强酸的催化下，反应得到5‑甲基2‑巯基噻二唑。本发明的方法采用的颗粒型固体超强酸具有无污染无腐蚀、易于反应物分离、可重复利用的特点，是一种环境友好型催化剂。

Description

5-甲基-2-巯基噻二唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗生素中间体的合成方法，具体讲是涉及一种固体超强酸催化合成甲基巯基噻二唑的制备方法。
背景技术
5-甲基2-巯基噻二唑(MMTD)，是生产抗生素药物头孢唑啉、头孢卡奈、头孢西酮、唑酮头孢菌素、头孢帕罗、呋苄唑头孢菌素等的重要中间体，具有重要的工业和医用价值。5-甲基2-巯基噻二唑的化学结构式如下：
Figure BDA0002646773880000011
对于5-甲基2-巯基噻二唑的合成，相关文献很多，查阅目前国内外的专利、文献以及相关报道，主流路线均是以水合肼为起始原料，经酰化生成乙酰肼，再在碱性催化剂的作用下与二硫化碳进行加成生成乙酰肼基二硫代甲酸盐，碱性催化剂选用氢氧化钾或氨，最后在酸性催化剂作用下环合得到目标产品5-甲基2-巯基噻二唑。对于环合这步工序，所有的文献选用的酸催化剂都是浓硫酸，但是，在使用这种催化剂时存在一系列问题，如产生大量的酸性废液、设备腐蚀严重及生产安全难以保障等。
近年来，以清洁生产为目的的绿色催化工艺及催化剂的开发，已成为21世纪的热点。若浓硫酸催化剂能以无毒无害的固体酸催化剂来代替，则上述诸多问题均可得到有效解决。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为：如何提供一种新的5-甲基-2-巯基噻二唑的合成方法。
本发明的技术方案为：5-甲基-2-巯基噻二唑的合成方法，在有机溶剂中，以N-乙酰肼基二硫代甲酸盐为底物，在固体超强酸的催化下，反应得到5-甲基2-巯基噻二唑。
进一步地，所述固体超强酸选用颗粒型SO4 2-/MxOy类超强酸，优选SO4 2-/TiO2-SnO2-Al2O3或SO4 2-/ZrO2-Al2O3固体超强酸。
进一步地，颗粒型固体超强酸催化剂粒径大小选用Φ＝1-5mm，优选Φ＝3-5mm。
进一步地，颗粒型固体超强酸催化剂的用量是N-乙酰肼基二硫代甲酸盐重量的2-10倍，优选2-4倍。
进一步地，溶剂为含5-8碳原子烷烃类、酯类或醚类，优选醋酸异丙酯或四氢呋喃。
进一步地，溶剂的用量为N-乙酰肼基二硫代甲酸盐重量的2-10倍，优选5-8倍。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)固体超强酸代替原工艺中的浓硫酸，解决了浓硫酸的使用过程中存在的催化剂难以回收利用、对设备腐蚀严重以及废水污染等问题。
(2)环合反应结束无需精制即得到成品，既节省了大量人力物力又减少了废水的排放。
(3)颗粒型固体超强酸具有无污染无腐蚀、易于反应物分离、可重复利用的特点，是一种环境友好型催化剂。
附图说明
参考随附的附图，本发明更多的目的、功能和优点将通过本发明实施方式的如下描述得以阐明，其中：
图1是本发明合成反应路线示意图。
具体实施方式
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为从商业渠道购买得到的。
实施例1
步骤一：中间体N-乙酰肼基二硫代甲酸钾(PAD)的合成
装有搅拌器、温度计与滴液漏斗的1000ml三口瓶中，装入300ml无水乙醇和78.4g(1.4mol)氢氧化钾，搅拌下加入乙酰肼的乙醇溶液500g(含乙酰肼90g)。降温至5℃滴加二硫化碳100g(1.3mol)，滴料毕，移去冰浴，在常温下搅拌2h，真空抽去过量的二硫化碳，冷却、过滤，用乙醇、乙醚分别淋洗一次，低温干燥，得白色固体N-乙酰肼基二硫代甲酸钾160g，收率70％，HPLC纯度为95.6％。
步骤二：5-甲基-2-巯基噻二唑(MMTD)的合成
500ml反应瓶中加入粒径为3mm的SO4 2-/TiO2-SnO2-Al2O3型的固体酸催化剂240g，四氢呋喃500g，降温至0℃以下，控制-5-0℃，缓慢加入PAD固体80g，2.5小时左右加完，再搅拌1h，HPLC监控反应终点(原料残留≤0.5％)，反应结束后，过滤，滤出的固体酸催化剂加入500g水泡洗后直接用于下一次反应，滤液40℃下减压蒸除溶剂至干。向残留物中加入纯化水194ml，15-20℃下向其中慢慢滴入176g10％的氢氧化钠溶液，0.5小时内加完，至残留物全部溶解，再向反应体系中加入活性炭2.5g，15-20℃下脱色0.5小时，过滤，50ml纯化水洗涤滤饼。15-20℃下，将所得滤液慢慢加入浓盐酸至pH＝5.7，加入晶种，待养出晶体滴入浓盐酸至pH＝1.5，继续将反应液降温至0-5℃，搅拌0.5小时，过滤，冰水洗涤数次至pH＝5.0，得MMTD湿品。50℃下真空干燥4.0小时，翻料一次，升温至70℃下继续真空干燥8.0小时，检测水份≤0.5％，出料。得料47.3g,收率84.2％，HPLC≥99.95％。熔点185.7-187.7℃，水份0.41％。
1H-NMR(300M,CDCl3δ):2.43(s,3H,CH3),14.16(s,1H,2-SH)。
实施例2
步骤一：中间体N-乙酰肼基二硫代甲酸铵(AAD)的合成
氨气替代氢氧化钾，氨气通入量为23.8g，其余操作同实施例1步骤一，得到中间体N-乙酰肼基二硫代甲酸铵(AAD)168.8g，收率81％，HPLC纯度为96.1％。
步骤二：5-甲基-2-巯基噻二唑(MMTD)的合成
固体超强酸催化剂选用3mm的SO4 2-/ZrO2-Al2O3型的催化剂，用量为200g，其余操作同实施例1步骤二，得料46.5g,收率82.8％，HPLC≥99.91％。熔点185.3-187.0℃，水份0.48％。
实施例3
固体超强酸催化剂选用5mm的SO4 2-/TiO2-SnO2-Al2O3型的催化剂，用量为240g，其余操作同实施例2得料46.9g,收率83.5％，HPLC≥99.93％。熔点185.5-187.8℃，水份0.46％。
结合这里披露的本发明的说明和实践，本发明的其他实施例对于本领域技术人员都是易于想到和理解的。说明和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真正范围和主旨均由权利要求所限定。

Claims (9)

1.一种5-甲基-2-巯基噻二唑的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，以N-乙酰肼基二硫代甲酸盐为底物，在固体超强酸的催化下，反应得到5-甲基2-巯基噻二唑。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述固体超强酸选用颗粒型SO4 2-/MxOy类超强酸。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，SO4 2-/MxOy类超强酸为SO4 2-/TiO2-SnO2-Al2O3或SO4 2-/ZrO2-Al2O3固体超强酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，颗粒型固体超强酸粒径为1-5mm。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，颗粒型固体超强酸粒径为3-5mm。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，固体超强酸的用量是N-乙酰肼基二硫代甲酸盐重量的2-10倍。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，固体超强酸的用量是N-乙酰肼基二硫代甲酸盐重量的2-4倍。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，溶剂为含5-8碳原子烷烃类、酯类或醚类，溶剂用量为N-乙酰肼基二硫代甲酸盐重量的2-10倍。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，溶剂为醋酸异丙酯或四氢呋喃，溶剂用量为N-乙酰肼基二硫代甲酸盐重量的5-8倍。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109912536A (zh) * 2019-03-18 2019-06-21 山东昌邑四方医药化工有限公司 一种2,5-二巯基-1,3,4,-噻二唑的合成方法
CN114380770A (zh) * 2021-12-24 2022-04-22 山东艾孚特科技有限公司 利用固体超强酸催化的甲基巯基噻二唑的合成工艺

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