CN115925562A - 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，具体涉及通过5‑叔丁基胺基乙酰基‑2‑羟基苯甲醛在稀硫酸水溶液中一步制备硫酸沙丁胺醇的制备方法。本发明制备方法简洁高效，能够稳定地确保高收率高纯度地制备硫酸沙丁胺醇。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种硫酸沙丁胺醇的制备方法。
背景技术
硫酸沙丁胺醇(Albuterolsulfate)化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐，适用于慢性支气管痉挛的治疗、严重的急性哮喘发作的治疗及慢性阻塞性肺疾病(COPD)，是一种选择性β2受体激动剂。它可使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2受体具有很强的选择性作用。该药物由葛兰素公司开发，1968年首次上市，1988年在我国注册，自上市以来，以其良好的药效，在市场上广受欢迎。
硫酸沙丁胺醇结构如下：
虽然现有技术中存在较多制备硫酸沙丁胺醇方法，但现有方法中反应步骤较多，操作繁琐，工艺周期长，还可能引入未知杂质，产生中转损失。某些方法还使用硼类还原剂，不仅容易产生大量无机盐固体废物，难以处理；还容易残留难以去除的硼元素在成品中，影响成品质量。另外现有技术通常采用先制备沙丁胺醇游离碱后再在醇类溶剂中添加硫酸成盐，如下所示(路径中R为烷基，例如甲基、乙基、异丙基)，极易生成多种醚化杂质，
例如，当R-OH为甲醇时，现有技术的制备方法常常生成欧洲药典中列举的杂质A
杂质M
且常常单次纯化后仍大于0.1％，不易去除；难以符合欧洲药典的要求。因此，仍然需要一种更加简洁高效的制备方法，不仅能够稳定地确保高收率高纯度地制备硫酸沙丁胺醇，还能够减少或避免生成醚化杂质，进一步符合欧洲药典的质量标准。
发明内容
本发明提供一种硫酸沙丁胺醇的制备方法。具体地说，采用如下制备路线一步完成：
1)将化合物I在饱和一元醇i中与5％～30％的硫酸水溶液混合；
2)加入钯碳，氢气加压反应完毕后，过滤；
3)加入饱和一元醇ii，降温析晶，得到产品；
其中，所述饱和一元醇i、饱和一元醇ii各自独立地选自C1～C6的饱和一元醇；
所述化合物I与硫酸的摩尔比小于2:1.01，优选地所述化合物I与硫酸的摩尔比为2:(1.03～1.15)；本发明中某些更优选地实施方案中，所述化合物I与硫酸的摩尔比为2:(1.03～1.06)。
进一步，本发明所述稀硫酸水溶液浓度为5％～30％，优选地所述硫酸水溶液浓度为10％～30％。
进一步，本发明所述钯碳为湿基钯碳；所述钯碳的钯含量为5％～10％；优选的，所述钯碳湿基含量为40％～60％。
进一步，本发明所述饱和一元醇i、饱和一元醇ii各自独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇；优选地，所述饱和一元醇i与饱和一元醇ii相同；更优选地，所述饱和一元醇i、饱和一元醇ii均选自乙醇或异丙醇。
进一步，本发明所述过滤为精密过滤器过滤或硅藻土助滤。
进一步，本发明所述氢气加压的压力为0.3Mpa以上，优选0.3～0.4MPa。
进一步，本发明所述步骤2)氢气加压反应时间优选6～12h。
本发明的硫酸沙丁胺醇制备方法与现有技术相比，具有以下有益技术效果：由化合物I直接一步反应得到硫酸沙丁胺醇，无需单独合成沙丁胺醇游离碱再成盐，操作便捷，后处理简单，采用更安全的湿基钯碳即可达到技术效果，克服了现有技术需要控制无水反应体系的技术问题。本发明制备方法获得的成品能够有效减少、甚至避免醚化杂质的产生，其中，包括例如杂质A
杂质M
以及杂质1
杂质2
杂质3
杂质4
等；同时本发明的成品整体HPLC纯度高，收率高，且不产生额外的无机盐固体废物，使用的固体催化剂还能够再生或回收利用，利于节约成本，对环境更加友好。本发明某些优选的方案中，还能进一步提高成品纯度，降低成品重金属残留，使成品达到更高的质量，避免重金属残留产生的不良影响。
附图说明
图1实施例1制得的硫酸沙丁胺醇HPLC图谱。
图2实施例2制得的硫酸沙丁胺醇HPLC图谱。
图3实施例4制得的硫酸沙丁胺醇HPLC图谱。
图4对比例2制得的硫酸沙丁胺醇HPLC图谱。
图5对比例5制得的硫酸沙丁胺醇HPLC图谱。
具体实施方式
本发明中原料、试剂均购买自常规市售产品，或根据本领域常规技术制备获得。
实施例1
室温下，于反应釜中，依次加入30.44g化合物I，10％硫酸水溶液67g，210mL异丙醇，再加入3.0g10％湿基(55％)钯碳，密闭反应釜，开启搅拌，充入氮气置换釜内空气三次，后充入氢气置换氮气。置换毕，保持釜内氢力压力0.3～0.4Mpa，升温至35～45℃至反应8h。泄压，氮气置换釜内氢气后精密过滤器过滤固体，滤液加入150mL异丙醇，降温至-10～-5℃，搅拌2～4h，过滤，烘干，得类白色的硫酸沙丁胺醇32.3g。收率86.6％，HPLC纯度99.96％，最大单杂0.01％，未检出杂质1～4、杂质A、杂质M等醚化杂质。
实施例2
室温下，于反应釜中，依次加入100g化合物I，10％硫酸水溶液215g，700ml异丙醇，再加入9.9g10％湿基钯碳，密闭反应釜，开启搅拌，充入氮气置换釜内空气三次，后充入氢气置换氮气，置换毕，保持釜内氢力压力0.3～0.4Mpa，升温至35～45℃反应8h。精密过滤器过滤固体，加入500mL异丙醇，降温至-10～-5℃下，搅拌2～4h，过滤，烘干，得类白色的硫酸沙丁胺醇109.6g。收率89.4％，HPLC纯度99.91％，最大单杂0.04％，未检出杂质1～4、杂质A、杂质M。
实施例3
室温下，于反应釜中，依次加入15.2g化合物I，并设编号1～5，分别向其中加入浓度、投量如表1所示的硫酸水溶液，再分别加入100ml异丙醇，搅拌1h，再加入1.5g10％湿基钯碳，密闭反应釜，开启搅拌，充入氮气置换釜内空气三次，后充入氢气置换氮气5min，置换毕，保持釜内氢力压力0.3～0.4Mpa，升温至35～45℃至反应8h。精密过滤器过滤固体滤液加入100mL异丙醇，降温至-10～-5℃下，搅拌2～4h，过滤，烘干，得类白色的硫酸沙丁胺醇。结果如表1所示，
表1
实施例4
室温下，于反应釜中，依次加入16.8g化合物I，5％硫酸水溶液80g，110ml异丙醇，再加入2.5g10％湿基钯碳，密闭反应釜，开启搅拌，充入氮气置换釜内空气三次，后充入氢气置换氮气5min，置换毕，保持釜内氢力压力0.6～0.7Mpa，升温至50～55℃至反应16h，反应完全。精密过滤器过滤固体，滤液加入110mL异丙醇，降温至-10～-5℃下，搅拌2～4h，过滤，烘干，得类白色的硫酸沙丁胺醇16.8g。收率81.6％，HPLC纯度99.86％，最大单杂0.03％，未检出杂质1～4、杂质A、杂质M。
实施例1～4及表1的结果表明，硫酸水溶液浓度为5％～30％时，使用5％或10％钯碳催化剂均能够高纯度高收率的制备得到硫酸沙丁胺醇，收率均在80％以上，HPLC纯度≥99.6％，最大单杂<0.1％，并且未检出杂质1～4、杂质A、杂质M。其中，当硫酸水溶液浓度为10％～30％时，产品收率还可达85％及以上，反应所需压力更小、反应耗时更少，更适于工业化生产，利于能耗节约。
实施例5
室温下，分别于4个反应釜中分别依次加入15.2g化合物I，浓度为10％的硫酸水溶液36g，100mL有机溶剂X，搅拌1h。再加入1.5g10％湿基钯碳，密闭反应釜，开启搅拌，充入氮气置换釜内空气5min，后充入氢气置换氮气5min，置换毕，保持釜内氢气压力0.3～0.4Mpa，升温至35～40℃至反应8h。分别用精密过滤器过滤固体，滤液回流加热3h，滤液过滤，再加入80mL有机溶剂X，降温至-10～-5℃下，搅拌3h，过滤，烘干，以制备得到硫酸沙丁胺醇；其中有机溶剂X及对应的结果如表2所示，
表2
“——”表示未获得硫酸沙丁胺醇固体。
根据表1、表2可知，有机溶剂X选用醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇等，均能得到高收率高纯度的硫酸沙丁胺醇，且未检出醚化杂质。有机溶剂X为甲苯时，最终未获得固体析出；有机溶剂X为乙酸乙酯时，反应体系混浊，最终仅析出少量淡黄色固体。
对比例1
室温下，于反应釜中，依次加入16.8g化合物I，10％硫酸水溶液35g，110ml异丙醇，再加入1.5g10％湿基钯碳，密闭反应釜，开启搅拌，充入氮气置换釜内空气三次，后充入氢气置换氮气5min，置换毕，保持釜内氢气压力0.6～0.7Mpa，加热35～45℃反应48h，LCMS显示剩余大量过渡态中间体。增加氢气压力至1.2～1.3Mpa，继续反应10h，杂质与产物均明显增加，停止反应。
对比例1表明，当化合物I与硫酸摩尔比为2:1.00或更高时，需要更高的氢气压力才促进反应进行，并且反应过程容易产生更多杂质。
对比例2
室温下，于反应釜中，依次加入16.8g化合物I，70％硫酸水溶液5.7g，110ml异丙醇，再加入1.5g10％湿基钯碳，密闭反应釜，开启搅拌，充入氮气置换釜内空气三次，后充入氢气置换氮气5min，置换毕，保持釜内氢气压力0.3～0.4Mpa，加热35～45℃反应8h，精密过滤器过滤固体，滤液加入110mL异丙醇，降温至-10～-5℃下，搅拌2～4h，过滤，烘干，得类白色的硫酸沙丁胺醇15.1g，收率73.3％，HPLC纯度96.64％，最大单杂1.31％。
对比例3
室温下，将7.7g化合物I的盐酸盐溶解在无水甲醇20mL于反应釜中，在0℃下加入甲醇钠1.54g搅拌5min，加入5％湿基钯碳4.2g，充入氮气置换釜内空气三次，后充入氢气，保持釜内氢力压力0.4-0.5Mpa反应1天，原料未反应完全。继续反应60h，杂质增加，停止反应。
对比例4
向1L三颈瓶中加入甲醇800mL，搅拌下加入化合物I的盐酸盐80g，冷却体系至10℃一下，分批缓慢加入硼氢化钠27.8g，加毕，室温搅拌16h。反应完毕，布氏漏斗过滤，滤液浓缩至干，加入400mL丙酮，无水碳酸钾50g，油浴加热回流搅拌1h，反应完毕，室温搅拌1h，布氏漏斗过滤，滤液蒸馏浓缩至干。再加入乙醇300mL，搅拌析晶3h，布氏漏斗过滤，少量甲醇洗涤滤饼，60℃，真空干燥4h，得到沙丁胺醇固体。
向1L三颈瓶中加入500mL甲醇，纯化水50mL，搅拌下加入沙丁胺醇50g，油浴加热，升温至50℃，缓慢滴加浓硫酸10.5g，滴加完毕，冷却至10℃以下，保温析晶3h。反应完毕，布氏漏斗过滤，少量甲醇洗涤滤饼，60℃，真空干燥4h，得到硫酸沙丁胺醇60.1g，收率70.8％，HPLC纯度95.03％，最大单杂0.57％，醚化杂质A为0.57％，杂质M为0.50％，硼元素含量0.3％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用以限制本发明，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，采用如下制备路线一步完成：
所述方法包括以下步骤：
1)将化合物I在饱和一元醇i中与稀硫酸水溶液混合；
2)加入钯碳，氢气加压反应完毕后，过滤；
3)加入饱和一元醇ii，降温析晶，得到产品；
其中，所述饱和一元醇i、饱和一元醇ii各自独立地选自C1～C6的饱和一元醇；
所述化合物I与硫酸的摩尔比小于2:1.01。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述稀硫酸水溶液浓度为5％～30％。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述稀硫酸水溶液浓度为10％～30％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述化合物I与硫酸的摩尔比为2:(1.03～1.15)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述化合物I与硫酸的摩尔比为2:(1.03～1.06)。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的制备方法，其特征在于所述钯碳为湿基钯碳。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳的钯含量为5％～10％。
8.根据权利要求1～4任意一项所述的制备方法，其特征在于所述饱和一元醇i、饱和一元醇ii各自独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇。
9.根据权利要求8任意一项所述的制备方法，其特征在于所述饱和一元醇i与饱和一元醇ii相同。
10.根据权利要求1～4任意一项所述的制备方法，其特征在于所述氢气加压的压力为0.3MPa以上。
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| EP0259159A2 (en) * | 1986-09-05 | 1988-03-09 | Schering Corporation | Method for the preparation of alpha1- [[(1,1-Dimethylethyl) amino] methyl]-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol, and intermediates used in its preparation |
-
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- 2022-12-30 CN CN202211731345.5A patent/CN115925562A/zh active Pending
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈芬儿，余红霞，万江陵，张珩，杨建设: "硫酸沙丁胺醇的合成研究Ⅰ", 中国药物化学杂志, no. 03, 20 September 1995 (1995-09-20), pages 215 - 217 * |
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