CN106397226A - 一种他莫昔芬的新制备方法 - Google Patents

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徐骥
王毅斌
王陈杨
汪伟
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Fu'an Pharmaceutical Group Ningbo Tianheng Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

Abstract

本发明公开了一种制备他莫昔芬的新方法。他莫昔芬与托瑞米芬结构相似，属三芳基丁烯类抗雌激素药物。本专利以托瑞米芬为原料，钯炭为催化剂，在碱性条件下发生高温高压的氢化反应，高收率得到他莫昔芬。

Description

一种他莫昔芬的新制备方法
技术领域
本发明涉及抗乳腺癌药物他莫昔芬的一种新制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
他莫昔芬(tamoxifen)为三苯乙烯类化合物，是以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物。该药物于1971年首次应用于临床，1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌，2003年专利到期。
他莫昔芬的合成方法较多。2012年，Haroutounian等人对他莫昔芬的合成方法作了详尽的综述，总结了他莫昔芬的8类合成策略(K.M.Kasiotis andS.A.Haroutounian.Tamoxifen：a synthetic overview.Curr.Org.Chem.2012，16，335-352)。这些方法中，多数涉及到了金属有机催化剂或有机金属试剂参与的反应，合成路线较长，立体选择性不高，操作较为繁琐。尤其是在使用具有较高活性的有机金属试剂过程中，存在着许多安全隐患。
发明内容
针对上述技术状况及公司的生产现状，我们提出了本发明所要解决的技术问题。以托瑞米芬为原料，钯炭为催化剂，在碱性的醇类溶剂中发生高温高压的氢化反应，高收率制得他莫昔芬。
化学反应式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下三个优点：
1、原料托瑞米芬的生产所采用的是一个稳定、安全、高立体选择性、高收率的工艺，我们公司生产托瑞米芬的技术已经非常成熟，为他莫昔芬的制备提供了安全、可靠的物料来源。
2、以托瑞米芬为原料，氢化制备他莫昔芬是一种绿色环保的合成方法，所用催化剂可以回收利用。
3、氢化制备他莫昔芬的收率高、成本低、产品纯度好。
具体实施方式
本发明通过下面的具体实施例进行描述，通过实施例可以更好地理解本发明，但本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例1
向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g甲醇，8.3g氢氧化钾，4g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.3～0.5MPa，反应温度70℃，搅拌反应14小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除甲醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬31.5g，收率86％.Mp：96.5～98℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.6Hz，3H，CH2CH 3)，2.29(s，6H，NMe 2)，2.46(q，J＝7.6Hz，2H，CH 2CH3)，2.65(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2CH 2NMe2)，3.93(t，J＝7.6Hz，2H，OCH 2CH2NMe2)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.11-7.37(m，10H，Ar-H).HPLC含量99.85％。
实施例2
向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g乙醇，7.1g氢氧化钠，4g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.3～0.5MPa，反应温度90℃，搅拌反应12小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除乙醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬31.1g，收率84.9％。Mp：96.3～97.8℃。
实施例3
向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g乙醇，8.3g氢氧化钾，3g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.5～0.7MPa，反应温度90℃，搅拌反应12小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除乙醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过 滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬32g，收率87.5％。Mp：96～97.5℃。
实施例4
向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，600g异丙醇，9g氢氧化钠，4g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.3～0.5MPa，反应温度80℃，搅拌反应15小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除异丙醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬31.7g，收率86.5％。Mp：96.2～98℃。
实施例5
向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，300g甲醇，9g氢氧化钠，4g 10％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.3～0.5MPa，反应温度80℃，搅拌反应15小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除甲醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬32g，收率87.5％。Mp：96.5～98℃。
实施例6
向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g甲醇，8.3g氢氧化钾，5g 5％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.8～1.0MPa，反应温度70℃，搅拌反应14小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压蒸除甲醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬31.7g，收率86.5％。Mp：96.3～97.8℃。
实施例7
向1L氢化反应釜中，加入40g托瑞米芬，400g乙醇，8.3g氢氧化钾，5g 5％钯炭，用0.2MPa的氮气置换3次，再用0.2MPa的氢气置换3次，保持氢气压力0.5～0.7MPa，反应温度90℃，搅拌反应12小时。降至室温，抽滤，滤液用2N稀盐酸调至pH约为8，减压 蒸除乙醇，加250mL乙酸乙酯和100mL水洗涤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除乙酸乙酯，加120mL丙酮加热溶解后置于0℃析晶过夜，抽滤，60℃鼓风烘干得白色针状固体他莫昔芬32.3g，收率88.1％。Mp：96.2～97.5℃。
图1为本发明实施例1中所得产物的核磁共振氢谱(1H NMR)图。
图2为本发明实施例1中所得产物的高效液相色谱(HPLC)图。

Claims (5)

1.他莫昔芬的新制备方法，其特征是以托瑞米芬为原料在溶剂中，在碱的帮助下经催化氢化脱氯而得。
2.根据权利要求1所述的制备他莫昔芬方法，所选溶剂为常规的对催化氢化稳定的溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇类溶剂，溶剂用量为托瑞米芬质量的2倍以上。
3.根据权利要求1所述的制备他莫昔芬方法，所用到的碱为普通的有机碱或无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化镁等无机碱，碱的用量一般为底物的1～5倍摩尔量。
4.根据权利要求1所述的制备他莫昔芬方法，所用的催化剂为贵金属催化剂，如钯、铑、钌等，优选钯炭为催化剂，用量为托瑞米芬质量的1％～15％，钯炭中钯含量1％～20％。
5.根据权利要求1所述的制备他莫昔芬方法，氢化所用的氢气压力为常压至中压(不超过1.0MPa)，温度为室温或略高于室温(不超过150℃)，以便反应能在较短的时间内完成。
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