CN106831549B - 一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法 - Google Patents

一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗过敏药物卡比沙明不对称的合成方法，具体是将(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮氧化得到(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物；用单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物作催化剂，甲酸钠、或者甲酸与三乙胺的混合物、或者异丙醇为氢源，通过不对称转移氢化还原(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物制备(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物；将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物还原得到(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇；将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇与2‑氯‑N,N‑二甲基乙胺进行醚化反应，得到产品，总产率为74.6％。

Description

一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成新方法。
背景技术
卡比沙明(式(I))，又名氯苯吡醇胺，化学名为2-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-N,N-二甲基乙胺。为乙醇胺类H1受体拮抗剂，抗组胺类药物，具有温和镇静作用。2013年4月，美国FDA批准了马来酸卡比沙明缓释剂用于儿童季节性和常年性过敏性鼻炎的治疗。研究表明，S构型的卡比沙明活性远远优于其外消旋体。
S构型卡比沙明主要是通过外消旋体的拆分，拆分造成另一种对映异构体的浪费。卡比沙明不对称合成的关键在于手性中间体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的制备。目前文献报道的方法主要有两种：一是在零下78度，通过(S)-2-丁基-CBS-恶唑硼烷催化N-烯丙基(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮不对硼氢化反应制备(Tetrahedron Lett.,1996,37,5675-5678)，总收率27％。二是在铑和卡宾催化作用下，2-吡啶甲醛与4-氯苯硼酸通过不对称加成反应制备(CN104774174A)。已报道的方法所使用的催化剂价格昂贵，不容易得到，限制了其工业化应用。因此，开发抗过敏药物卡比沙明不对称合成的新方法具有很高的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明旨在提供一种抗过敏药物卡比沙明不对称合成的新方法，其工艺路线如下：
具体步骤包括：
步骤(1)氧化，将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮氧化制备(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物；
步骤(2)不对称转移氢化，用单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物作催化剂，甲酸钠、或者甲酸与三乙胺的混合物、或者异丙醇为氢源，通过不对称转移氢化还原(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物制备(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物；
步骤(3)还原，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物还原得到(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇；
步骤(4)醚化，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇与2-氯-N,N-二甲基乙胺进行醚化反应，制备(S)-卡比沙明。
优选的，步骤(1)所用氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水与冰醋酸。
步骤(2)所用手催化剂为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或者铱的配合物，其结构通式如式1、式2所示，
所述结构通式1和2中，M为Ru、Rh或Ir；
Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；
R为-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基；
R’为H、CH3、i-Pr；
L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯；
X为Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸阴离子
Y为C、O。
步骤(2)所用氢源为任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、甲酸钠、异丙醇，以及上述不同氢源二种或多种任意比例的混合物。
步骤(2)所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，以及一种或多种上述有机溶剂任意比例的混合物。
步骤(3)所用还原剂为频哪醇硼酯或者锌粉与氯化铵的水溶液。
本发明与现有技术相比主要创新点在于(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式(III))通过不对称转移氢化还原制备(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))，具有如下优点：所用手性二胺配体与钌、铑或者铱的配合物对空气和水不敏感，可以稳定存在，手性二胺配体合成简单、价格相对便宜、市场上可以买到。使用甲酸钠、或者甲酸与三乙胺的混合物、或者异丙醇为氢源，避免了使用易燃的氢气和高压反应设备，操作更方便、安全、条件更温和，更适合工业化应用。
具体实施例：
以下通过实施例进一步说明本发明内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式(III))的合成
将2.0g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮，溶解在15mL双氧水(质量浓度30％水溶液)，加入5mL乙酸，加热到85℃反应12h,TLC检测反应进度，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体2.1g,产率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.46-7.50(m,5H),7.82(dt,J1＝4.4Hz,J2＝2.4Hz,2H),8.27-8.29(m,1H)ppm。
实施例2-5所用催化剂结构：
实施例2：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的合成
在20mLSchlenk试管中，加入38mg催化剂1a，0.23g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，1.6g甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入5mL DMSO/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体0.208g，产率90％，HPLC测定产物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的对映体过量ee值为95％。HPLC分离条件:OD-H手性柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0mL/min，波长：220nm，柱温：30℃，保留时间：tR＝9.0min，tS＝11.5min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.08(d,J＝4.4Hz,1H),6.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.00(t,J＝4.4Hz1H),7.30-7.33(m,2H),7.41-7.46(m,4H),8.29-8.31(q,1H)ppm。
实施例3：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的合成
在20mLSchlenk试管中，加入33mg催化剂1b，0.23g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，5mL甲酸/三乙胺混合物(摩尔比1.1/1)(HCOOH-TEA既作氢源，又作溶剂)，密封试管，用氮气置换3次气体，40℃反应24小时，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体0.216g，产率94％，HPLC测定产物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的对映体过量ee值为96％。
实施例4：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的合成
在20mLSchlenk试管中，加入33mg催化剂1c，0.23g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，1.6g甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入5mL MeOH/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体0.225g，产率95％，HPLC测定产物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的对映体过量ee值为92％。
实施例5：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的合成
在20mLSchlenk试管中，加入67mg催化剂2a，0.45g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，3.35g甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入5mL CF3CH2OH/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体0.45g，产率96％，HPLC测定产物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的对映体过量ee值为98％。
实施例6：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式(V))的合成
将实施例5所制备的(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物0.23g溶解在15mL四氢呋喃中，加入0.6g锌粉，15mL质量浓度30％氯化铵水溶液，35℃反应12h，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇0.21g，产率93％，HPLC测定产物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的对映体过量ee值为98％。HPLC分离条件:AD-H手性柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0mL/min，波长：220nm，柱温：30℃；保留时间：tS＝9.0min，tR＝11.5min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.76(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,1H),7.33-7.37(q,4H),7.68(dt,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.60(d,J＝4.4Hz,1H)ppm。
实施例7：S-卡比沙明(式(I))的合成
将实施例6所制备的(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇0.44g溶解在5mL DMF中，加入0.1g氢氧化钠，搅拌30min；然后将0.24g 2-氯-N,N-二甲基乙胺和0.28g碳酸钾加入，加热到90℃,反应10h，冷却至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得产物0.49g，产率85％，HPLC测定产物S-卡比沙明的对映体过量ee值为98％。HPLC分离条件:OD-H手性柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0mL/min，波长：220nm，柱温：30℃；保留时间：tS＝16.8min，tR＝19.3min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.62(s,6H),2.93(t,J＝5.4Hz,2H),3.32(t,J＝5.4Hz,2H),6.14(s,1H),7.10-7.20(m,5H),7.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.58-7.76(m,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H)。

Claims (9)

1.一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法，该化合物的结构式如式I，
具体合成方法包括以下步骤：
步骤(1)氧化，将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮(式II)溶于过氧化物溶液中，加入乙酸，加热到80-90℃反应10-15h，TLC检测反应进度，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体，即(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)；
步骤(2)不对称转移氢化，在容器中，加入手性催化剂，(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)，氢源，密封，用氮气置换3次气体，再用注射器加入混合溶剂，30-60℃反应20-28小时，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体，即(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)；
该步骤中所述手性催化剂为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或者铱的配合物，其结构通式如式1、式2所示，
所述结构通式1和2中，M为Ru、Rh或Ir；
Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；
R为-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基中的任意一种；
R’为H、CH3或i-Pr；
L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯中的任意一种；
X为Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸阴离子中的任意一种；
Y为C或O；
步骤(3)还原，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)溶解在溶剂中，加入还原剂，30-40℃反应10-15h，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(V)；
步骤(4)醚化，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(V)溶解在溶剂中，加入氢氧化钠，搅拌30min；然后加入2-氯-N,N-二甲基乙胺和碳酸钾，加热到80-100℃，反应8-12h，冷却至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得目标产物，即(S)-卡比沙明；
具体反应路线如下：
2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的过氧化物溶液为间氯过氧苯甲酸或者双氧水， (4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮、过氧化物、乙酸的质量比为0.1-0.8：1-5：1。
3.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为 中的任意一种。
4.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氢源为甲酸钠、或者任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、或者异丙醇、或者氢气，以及上述不同氢源二种或多种任意比例的混合物。
5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，以及一种或多种上述有机溶剂任意比例的混合物。
6.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的混合溶剂为DMSO/H2OVDMSO/VH2O＝1:1或MeOH/H2O VMeOH/VH2O＝1:1或CF3CH2OH/H2O VCF3CH2OH/VH2O＝1:1或HCOOH-TEA。
7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物、手性催化剂、氢源的摩尔比为1：0.01-0.5：5-20。
8.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的还原剂为频哪醇硼酯或者锌粉与氯化铵的水溶液；(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物与还原剂的摩尔比为1：1-10。
9.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇、氢氧化钠、2-氯-N,N-二甲基乙胺、碳酸钾的质量比为1：0.1-0.3：0.4-0.8：0.4-0.8。
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