CN101481335B - 卡巴拉汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于卡巴拉汀中间体的制备方法技术领域。本发明所说的卡巴拉汀中间体，是将下式在钛酸四异丙酯催化下与手性胺反应，然后催化氢化得到的：
Description
技术领域
本发明属于卡巴拉汀的中间体3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的制备方法技术领域。
背景技术
重酒石酸卡巴拉汀是诺华公司开发的第二代选择性作用于中枢的、可逆的、长效非竞争性乙酰胆碱酯酶(AchE)和丁酰胆碱酯酶(BchE)抑制剂，其不仅可用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆(AD)，而且可用于治疗轻、中度帕金森型痴呆。对晚期重症AD患者疗效更显著，是目前国际普遍认可，评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。随着全球人口老龄化的趋势，老年痴呆患者也迅速增多，该药的市场巨大，然而由于该药的生产成本较高而导致最终市场价格昂贵，在经济上加重了因老年患者长期服用的负担，所以寻找合适的、更优化的合成方法，降低生产成本，使其更适合在国内生产，最终价格平民化，造福广大老年痴呆患者十分必要。
卡巴拉汀是重酒石酸卡巴拉汀的重要的中间体，其合成方法已有较多报道，主要分为两种，一种是通过合成外消旋的卡巴拉汀后进行拆分得到卡巴拉汀或者拆分另一前中间体3-(1-氨乙基)苯酚(或1-(3-甲氧基苯基)乙基胺)后继续制备卡巴拉汀，另一种是通过不对称合成直接制备卡巴拉汀，前者由原研厂研发，而后者是目前开发的主流方向。DE3805744报道通过D-DTTA对外销旋的卡巴拉汀进行拆分获得了卡巴拉汀；GB2203040和WO2005061446更详尽地报道了用D-DTTA对外销旋的卡巴拉汀进行拆分获得了卡巴拉汀的方法，但要获得高纯度的卡巴拉汀需要经过多次结晶，收率仅为4.4％；WO20060122417报道了用D(+)-10-樟脑磺酸拆分3-(1-氨乙基)苯酚后进一步制备卡巴拉汀；Bull.Chem.Soc.Jpn.，66，3414-3418报道用(S)扁桃酸拆分1-(3-甲氧基苯基)乙基胺后进一步制备卡巴拉汀；通过拆分的方法虽然简单易行，但损耗巨大，收率低。
WO2007104359报道了通过镱式路易斯酸进行不对称合成制备3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(结构式如下式1)，但其只是一个含在通式里的制备方法，并没有具体的合成路线和专门的实施例对其合成方法进行具体说明。且所说的合成方法用到较昂贵的镱式路易斯酸，生产成本高。
发明内容
本发明的目的就是提供一种操作简单、成本低的方法来制备3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯。
本发明采取的具体技术方案如下：
卡巴拉汀中间体3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的制备方法，该方法是将式(2)在钛酸四异丙酯催化下与手性胺反应，然后催化氢化得到目标产物式(1)：
钛酸四异丙酯Ti(OiPr)4的用量可以是式2化合物摩尔量的0.05-5倍。催化剂用量太少，目标对映异构体或收率都会降低；太多则造成浪费。所以优选的范围是反应原料(式2化合物)摩尔量的0.4-2.5倍，最优选的是1.0-2.0倍。
催化氢化时所用的催化剂可以是雷尼镍、钯碳、铂碳、铂或钯的金属化物，优选钯碳。钯碳的用量最佳为反应原料(式2化合物)重量的0.5-1％。催化氢化时可以是常压，也可以在高压下反应，优选5-25atm。
反应所使用的溶剂可以是以下的一种：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙丁酯和四氢呋喃，首选乙酸乙酯。
本发明的有益效果：本发明在钛酸四异丙酯催化下获得了3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯，钛酸四异丙酯的价格不到WO2007104359报道的使用的醋酸镱的十分之一，成本优势明显。且本发明的制备方法操作简单、成本低，所得到的异构体纯度和得率都很高。用其合成卡巴拉汀反应路线短，收率高，将成为合成卡巴拉汀的关键中间体。
具体实施方式
实施例1：3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物1)的制备
向反应器中投入3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g(0.05mol)，(S)-1-苯乙胺5.5g(0.05mol)，钛酸四异丙酯19g(0.07mol)和乙酸乙酯85ml于30℃搅拌反应2小时，加入10％钯碳0.5g，通氢，于65℃、15atm下反应15小时，TLC监测化合物1反应完全，冷却抽滤，向母液中加入1N氢氧化钠液100ml室温搅拌1小时，抽滤，母液分层，水层用乙酸乙酯50ml×2次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80ml×3次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得黄色清液13.5g，收率92％，纯度98％。
实施例2-19
具体操作同实施例1，优化条件和结果见下表1-5。
表1：催化剂对反应的影响
| 实施例 | 催化剂 | 用量(w/w，％) | ee(％) | 得率(％) |
| 1 | 10％Pd/C | 底物的1％ | 98.2 | 92.0 |
| 2 | 10％Pd/C | 底物的0.5％ | 98.0 | 93.5 |
| 3 | Raney-Ni(w2型，湿品) | 底物的50％ | 90.2 | 86.5 |
| 4 | Raney-Ni(自制型*，湿品) | 底物的50％ | 92.1 | 90.6 |
*按JP44008988制备。本发明在同条件下，用Raney-Ni要比用10％Pd/C反应时间长约4倍。
表2：溶剂对反应的影响
| 实施例 | 溶剂 | ee(％) | 得率(％) |
| 5 | AcOEt | 98.0 | 92.0 |
| 6 | CH3OH | 92.5 | 95.0 |
| 7 | THF | 83.4 | 81.3 |
| 8 | CH3OH/THF | 87.6 | 91.2 |
表3：Ti(OiPr)4用量对反应的影响*
| 实施例 | Ti(OiPr)4用量(与底物摩尔比) | ee(％) | 得率(％) |
| 9 | 0.5 | 74.9 | 91.7 |
| 10 | 1.0 | 90.3 | 94.0 |
| 11 | 1.5 | 98.6 | 93.7 |
| 12 | 2.0 | 98.1 | 93.2 |
*同条件下，用量少反应时间需要延长约5～7倍
表4：压力对反应的影响
| 实施例 | 压力(atm) | ee(％) | 得率(％) |
| 13 | 5 | 95.2 | 90.1 |
| 14 | 15 | 99.0 | 92.3 |
| 15 | 25 | 97.2 | 93.6 |
*同条件下，压力低反应时间需要延长约4～5倍
表5：温度对反应的影响
| 实施例 | 温度(℃) | ee(％) | 得率(％) |
| 16 | 25 | 74.1 | 76.3 |
| 17 | 65 | 98.6 | 94.2 |
| 18 | 80 | 92.1 | 92.8 |
实施例19
向反应器中投入化合物(1)10g(0.03mol)和甲醇100ml，加入10％钯碳0.5g，搅拌通氢，于65℃、15atm下反应8小时，TLC监测化合物(1)反应完全，冷却抽滤，母液于40℃下旋干，加入10％碳酸钾液100ml室温搅拌1小时，用乙酸乙酯50ml×4次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水50ml×3次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得黄色清液6.7g，收率98.5％。
实施例20：卡巴拉汀的制备
向反应器中投入实施例19所得产物5g(0.02mol)，多聚甲醛1.8g(0.06mol)和88％甲酸4.5ml(0.1mol)加热搅拌于95℃反应8小时，冷却，于60℃下旋干，加入10％氢氧化钠液20ml和乙酸乙酯20ml，室温搅拌0.5小时，分层，水层再用乙酸乙酯20ml×2次提取，分层，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水20ml×2次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得淡黄色清液4.6g，收率82％。
Claims (9)
1.卡巴拉汀中间体的制备方法，该方法是将式(2)在钛酸四异丙酯催化下与手性胺反应，然后催化氢化得到目标产物式(1)，其中钛酸四异丙酯的用量是式(2)化合物摩尔量的0.4-2.5倍：
2.如权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于：钛酸四异丙酯的用量是式(2)化合物摩尔量的1.0-2.0倍。
3.如权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于：催化氢化时所用的催化剂是雷尼镍、钯碳或铂碳。
4.如权利要求3所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于：催化氢化时所用的催化剂是钯碳。
5.如权利要求4所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于：钯碳的用量为式(2)化合物重量的0.5-1％。
6.如权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于：催化氢化时在5-25atm压力条件下进行。
7.如权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于：反应所使用的溶剂为下面的一种：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸异丙酯和四氢呋喃。
8.如权利要求7所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于：反应所使用的溶剂为乙酸乙酯。
9.如权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于：催化氢化时的温度为25-80℃。
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