CN113999201A - 一种烟碱的合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种烟碱的合成制备方法。本发明提供光学活性体S‑(‑)‑尼古丁的合成方法是通过采用3‑吡啶乙腈与N‑甲基‑2吡咯烷酮初始原料，其可以克服现有人工合成尼古丁技术所存在的规模化生产困难、成本昂贵等诸多缺陷。具体的，该合成制备方法包括：1)在碱作用下，3‑吡啶腈(I)与N‑X‑2‑吡咯烷酮(II)制备成化合物(III)；2)化合物(III)在手性配体催化作用下还原得到(IV)或S‑(‑)‑尼古丁(V)。此方法合成制备S‑(‑)‑尼古丁成本低廉，工艺简单，更容易工业化生产。合成路线如下所示：
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种烟碱的合成制备方法。
背景技术
尼古丁，也称烟碱，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。传统烟碱主要是从烟叶中提取获得，但是提取的烟碱中有很多不能被纯化的物质，以致于植物提取的烟碱已经不能满足目前市场上的需求。
因此，采用化学合成的方法制备高纯度的尼古丁，成为大家研究的热点。
专利CN107406411A在制备尼古丁过程中，公布了使用烟酸乙酯酯、N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在金属氢化物作用下，生成生成3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮，使3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮在盐酸作用下生成麦斯明，麦斯明用硼氢化钠还原，多聚甲醛甲基化得到外消旋的尼古丁。
专利CN111511726A在制备尼古丁过程中，公布了使用烟酸乙酯为原料，在乙醇钠作用下与N-乙烯基吡咯烷酮反应，生成3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮，使3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮在酸作用下生成麦斯明，麦斯明也是用硼氢化钠还原，多聚甲醛甲基化得到外消旋的尼古丁。
另外，上述合成尼古丁的制备方法，都是通过先得到外消旋的尼古丁，再通过拆分剂进行拆分，获得高纯度的S-(-)-尼古丁，工艺复杂，操作繁琐，效能较低。
发明内容
1.一种烟碱的合成制备方法，其特征在于包括：
(1)化合物(III)的合成：以3-吡啶腈(I)，在碱作用下，与N-X-2吡咯烷酮(II)反应生成化学式3-(N-Y-2，3-二氢吡咯基)吡啶(III)；
(2)式(III)在甲酸体系下，用催化剂/L1配体做催化剂，再加入配体L2，还原催化合成得到烟碱(V)。
(3)式(III)在甲酸体系下，用催化剂/L1配体做催化剂，再加入配体L2，还原催化合成得化合物(IV)，再与多聚甲醛反应，生成烟碱(V)。
2.步骤(1)式(II)
其中X为甲基、H、乙烯基、丙烯基、丁烯基，异丁烯基、苯乙烯基。
3.步骤(1)式(III)
其中Y为甲基、H。
4.步骤(1)中的碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾的一种及其混合物。
5.步骤(1)中的酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸、甲基磺酸的一种及其混合物。
6.步骤(1)反应在有机溶剂下进行，其中有机溶剂包括三乙胺、二乙胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯的一种或几种混合物
7.步骤(1)反应的温度为0-150℃，进一步优选在20-100℃。
8.步骤(2)，步骤(3)中所述的催化剂/L1配体，其中催化剂试剂为二氯化钯，二氯化钌，醋酸钯，Pd/C，四三苯基磷钯的一种或几种混合物；L1配体为对甲基异丙基苯、苯、甲苯、对二异丙基苯。
9.步骤(2)，步骤(3)中配体L2为
10.(R)-BINAP、(R,R)-DIPAMP、(S,S)-CHIRAPHOS、(R)-BIPHEMP、
11.步骤(2)反应在有机溶剂下进行，其中有机溶剂包括三乙胺、二乙胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯的一种或几种混合物。
12.步骤(2)反应的温度为0-150℃，进一步优选在10-80℃，进一步优选在20-55℃。
13.步骤(3)反应在水和有机溶剂下进行，其中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯的一种或几种混合物。
14.步骤(3)中所述的温度为15-110℃，进一步优选为25～85℃。
本发明实施例通过提供通过手性不对称合成工艺，用于直接生产制备具有光学活性烟碱的制备方法，克服通过传统合成消旋体再拆分工艺的缺陷。本发明的制备烟碱的方法效率更高，产生的三废更少，对环境友好。
具体实施例
以下所述实施例作为本发明的部分实施例，是结合具体的优选方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明仅限于此。凡在本发明的精神和原则之内的修改、改进、等同替代，都在本发明的保护范围之内。
实施例1
该实施例提供了一种3-(N-甲基-2,3-二氢吡咯基)吡啶的制备方法，其包括以下步骤：
(1)3-(N-甲基-2,3-二氢吡咯基)吡啶的合成：室温下，在氮气氛围中，先往干燥的100mL甲苯中加入氢化钠(4.4g，0.110mol，含量60％)，N-甲基-2-吡咯烷酮(10.0g，0.1mol)，机械搅拌30分钟，分批次加入烟腈(10.4g，0.1mol)，加完并搅拌30分钟，加热至80℃反应3-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。将上述冷却液缓慢加入冷的盐酸(90mL)中，静置分液。水相转入反应釜中，加热回流反应12小时，HPLC监测反应过程，反应完全。冷却至室温，用液碱调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(2)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物14.1g，收率88.1％。HPLC纯度98.3％。
实施例2
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入3-(N-甲基-2，3-二氢吡咯基)吡啶(16.1g，0.1mol),再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入对异丙基甲基苯二氯化钌(0.025mol％)和(1R，2R)-TsDPEN(0.05mol％),搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁14.5g，收率89.2％，HPLC纯度99.1％，ee％值91％。
实施例3
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入3-(N-甲基-2，3-二氢吡咯基)吡啶(16.1g，0.1mol)，再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入对异丙基甲基苯二氯化钌(0.025mol％)和(S)-((R)-甲基苯乙基-α-胺基))-苄基-2-萘酚(0.05mol％)，搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁14.7g，收率90.5％，HPLC纯度99.2％，ee％值92％。
实施例4
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入3-(N-甲基-2，3-二氢吡咯基)吡啶(16.1g，0.1mol)，再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入对异丙基甲基苯二氯化钌(0.025mol％)和(R)-BIPHEMP(0.05mol％)，搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁14.5g，收率89.5％，HPLC纯度98.2％，ee％值85％。
实施例5
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入3-(N-甲基-2，3-二氢吡咯基)吡啶(16.1g，0.1mol)，再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入对异丙基甲基苯二氯化钌(0.025mol％)和(R)-BIANP(0.05mol％)，搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁13.5g，收率80.5％，HPLC纯度97.3％，ee％值88％。
实施例6
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入3-(N-甲基-2，3-二氢吡咯基)吡啶(16.1g，0.1mol)，再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入对异丙基甲基苯二氯化钌(0.025mol％)和(R，R)-DIPAMP(0.05mol％)，搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁14.0g，收率86.5％，HPLC纯度98.7％，ee％值87％。
实施例7
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入3-(N-甲基-2，3-二氢吡咯基)吡啶(16.1g，0.1mol)，再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入对异丙基甲基苯二氯化钌(0.025mol％)和(S，S)-CHIRAPHOS(0.05mol％)，搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁13.0g，收率79.7％，HPLC纯度97.4％，ee％值85％。
实施例7
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入3-(N-甲基-2，3-二氢吡咯基)吡啶(16.1g，0.1mol)，再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入对异丙基甲基苯二氯化钌(0.025mol％)和(R)-1，1’-二萘-2，2’-二酚(0.05mol％)，搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁12.0g，收率71.2％，HPLC纯度96.4％，ee％值80％。
实施例8
该实施例提供了一种3-(2,3-二氢吡咯基)吡啶的制备方法，其包括以下步骤：
(1)3-(2,3-二氢吡咯基)吡啶的合成：室温下，在氮气氛围中，先往干燥的100mL甲苯中加入氢化钠(4.4g，0.110mol，含量60％)，2-吡咯烷酮(8.5g，0.1mol)，机械搅拌30分钟，分批次加入烟腈(10.4g，0.1mol)，加完并搅拌30分钟，加热至80℃反应3-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。将上述冷却液缓慢加入冷的盐酸(90mL)中，静置分液。水相转入反应釜中，加热回流反应12小时，HPLC监测反应过程，反应完全。冷却至室温，用液碱调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(2)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物12.1g，收率82.5％。HPLC纯度96.7％。
实施例9
该实施例提供了一种3-(2,3-二氢吡咯基)吡啶的制备方法，其包括以下步骤：
(1)3-(2,3-二氢吡咯基)吡啶的合成：室温下，在氮气氛围中，先往干燥的100mL甲苯中加入氢化钠(4.4g，0.110mol，含量60％)，N-乙烯基-吡咯烷酮(11.1g，0.1mol)，机械搅拌30分钟，分批次加入烟腈(10.4g，0.1mol)，加完并搅拌30分钟，加热至80℃反应3-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。将上述冷却液缓慢加入冷的盐酸(90mL)中，静置分液。水相转入反应釜中，加热回流反应12小时，HPLC监测反应过程，反应完全。冷却至室温，用液碱调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(2)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa，得到无色油状物12.1g，收率82.5％。HPLC纯度96.7％。
实施例10
该实施例提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其包括以下步骤：
(1)室温下，在氮气氛围中，先往干燥的反应瓶中加入3-(2,3-二氢吡咯基)吡啶(14.6g，0.1mol),再加入甲酸18mL，三乙胺40mL，机械搅拌30分钟。再加入对异丙基甲基苯二氯化钌(0.025mol％)和(S)-((R)-甲基苯乙基-α-胺基))-苄基-2-萘酚(0.05mol％)，搅拌30分钟，加入乙腈10mL。加热至25-30℃反应2-4小时，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃。
(2)将10％纯碱水溶液缓慢加入上述冷却液中，调节体系pH 10.0。用甲苯萃取三次。
(3)合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶13.2g，收率为89％，HPLC纯度97.3％，ee％值为90％。
(4)室温下，在氮气氛围中，将(S)-(-)-3-吡咯烷基吡啶(14.8g，0.1mol)加入至反应釜中，加入乙醇50mL，水10mL，甲酸2mL，多聚甲醛(4.0g，0.13mol)加热反应，HPLC监测反应过程。反应完全，冷却降温至10℃，用液碱溶液调节体系pH 11.0。用甲苯萃取三次。合并甲苯相，减压浓缩，回收甲苯。再高真空减压蒸馏，真空度-0.098Mpa,得到无色油状物(S)-(-)-尼古丁15.3g，收率为94％，HPLC纯度99.3％，ee％值为90％。
Claims (9)
1.一种制备烟碱的方法，其特征在于，包括：
(1)化合物(III)的合成：以式(I)所示的3-吡啶乙腈，在碱作用下，与式(II)所示的吡咯烷酮进行反应，并将反应后所得产物与酸作用，生成式(III)所示的3-(N-Y-2，3-二氢吡咯基)吡啶；在式(II)中，X为甲基、H、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基或苯乙烯基；在式(III)中，Y为甲基或H；
(21)在甲酸体系下，将式(III)所示的化合物与催化剂/L1配体，以及配体L2，还原催化，合成得到式(V)所示的烟碱；或者
(22)在甲酸体系下，将式(III)所示的化合物与催化剂/L1配体，以及配体L2，还原催化，合成得式(IV)所示的化合物，再与多聚甲醛反应，生成式(V)所示的烟碱；
在所述催化剂/L1配体中，催化剂试剂为二氯化钯、二氯化钌、醋酸钯、Pd/C、四三苯基磷钯中的至少一种；L1配体为对甲基异丙基苯、苯、甲苯或对二异丙基苯；
配体L2选自
中的至少一种，其中R1为H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、苯基或2-苯乙基；R2为H、甲基、乙基、异丙基、正丙基或正丁基；R3为羟基、二苯基磷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸、甲基磺酸中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，反应在有机溶剂下进行，所述有机溶剂选自三乙胺、二乙胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，反应的温度为0-150℃，进一步优选为20-100℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(21)中，还原催化反应在有机溶剂下进行，该有机溶剂选自三乙胺、二乙胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在步骤(21)中，还原催化反应的温度为0-150℃，进一步优选在10-80℃，进一步优选在20-55℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(22)中，还原催化反应在在水和有机溶剂下进行，该有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，在步骤(22)中，所述还原催化反应的温度为15-110℃，进一步优选为25～85℃。
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