KR100929437B1 - 광학 활성을 갖는 아민의 제조방법 - Google Patents

광학 활성을 갖는 아민의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학활성을 갖는 아민의 제조방법, 및 이 방법으로 제조된 키랄 아민에 관한 것으로서, 상기 제조방법은 하기 화학식 1의 아민 화합물, 금속 촉매, 리파아제를 포함하는 바이오 촉매, 및 하기 화학식 2의 아실 주게 화합물을 포함하는 혼합물을 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 키랄 아미드 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 키랄 아미드 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 4의 키랄 아민을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112007056479811-pat00001
[화학식 2]
R3CO2R4
[화학식 3]
Figure 112007056479811-pat00002
[화학식 4]
Figure 112007056479811-pat00003
(상기 화학식 1 내지 4에서,
상기 R1 및 R2는 서로 연결된 링이거나,
상기 R1 내지 R4는 각각 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아지도기, 아미디노기, 시아노기, 이소시아노기, 시아네이토기, 티오시아네이토기, 히드라지노기, 히드라조노기, 카르보닐기, 카르바밀기, 티오카르바밀기, 티올기, 메실기, 치환된 또는 비치환된 에스테르기, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산기나 그의 염, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C18의 아릴기, 치환된 또는 비치환된 C7-C18의 아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C20의 헤테로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C20의 헤테로사이클기, 치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 사이클로알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로사이클로알킬기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 상기 R1은 R2보다 입체적 크기가 크다)
본 발명의 키랄 아민의 제조방법에 의해 키랄 아민을 아미드 형태로 입체선택적으로 제조할 수 있다.　 또한, 본 발명의 제조방법은, 열적으로 안정하며 재사용이 가능한 금속 촉매를 동적 속도론적 분할에 도입하여 바이오 촉매를 혼용하는 새로운 기술로서, 광학순도가 높은 키랄 아민을 좋은 수율로 합성할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 종래의 방법과 달리 벤질릭 아민계 뿐만 아니라 상업적으로 쉽게 얻을 수 있는 다양한 지방족 아민을 기질로 사용할 수 있어, 다양한 구조의 2차 아민의 합성에 적용 가능한 범용성이 큰 합성법임은 물론, 반응단계가 하나의 반응 용기 내에서 수행되는 원폿 반응(one-pot reaction)으로, 기존의 순수한 화학적 합성법이나 생화학적 합성법을 대체할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 키랄 아민은 다양한 키랄 의약이나 정밀화학 제품의 중간체 원료로 유용하게 사용될 수 있다.
키랄아민, 바이오촉매, 금속촉매, 리파아제

Description

광학 활성을 갖는 아민의 제조방법{METHOD FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE AMINES}
본 발명은 광학 활성을 갖는 아민의 제조방법 및 이 방법으로 제조된 키랄 아민에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 광학 활성을 갖는 키랄 아민을 용이하게 단시간내에 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 키랄 아민의 제조방법 및 이 방법으로 제조된 키랄 아민에 관한 것이다.
광학 활성을 갖는 키랄 아민을 제조하는 방법은 크게 금속 촉매를 이용하는 화학적인 방법과 바이오 촉매인 효소를 이용하는 생화학적인 방법으로 나눌 수 있다.　 또한 최근에는 금속 촉매와 바이오 촉매를 혼용하여 키랄 아민을 제조하는 방법에 대해 연구되고 있으나, 금속 촉매와 바이오 촉매를 혼용하여 키랄 아민을 제조하는 방법에 대해 지금까지 보고된 것은 모두 3편 정도에 불과하다.
그중 하나는 독일 연구팀(Reetz, M.T; Schimossek, K. Chimia , 1996, 50, 668)과 영국 연구팀(Parvulescu, A.; Vos, D. D.; Jacobs, P. Chem . Commun. 2005, 5307)이 발표한 연구로서, 알칼리 토금속의 황산화물에 고정화된 팔라듐 금속 촉매를 라세미화 촉매로, 리파아제를 선택적인 아실화 촉매로 사용하는 동적반응속도론 적 광학분할(dynamic kinetic resolution)법으로 키랄아민을 합성하였다.　 또 다른 방법으로는 스웨덴 연구팀(Paetzold, J.; Backvall, J. E. J. Am . Chem . Soc. 2005, 127, 17620)이 발표한 연구로서, 라세미화 촉매로 루테늄 금속 착물을 사용하는 동적반응속도론적 광학분할법으로 키랄아민을 합성하였다.
그러나 상기 방법들은 합성 수율이 높지 않거나, 벤질릭 아민계만을 기질로 사용한다거나, 사용된 촉매를 재사용하기 어렵다는 단점을 가지고 있다.
본 발명의 목적은 광학 활성을 갖는 키랄 아민을 용이하게 짧은 시간 동안 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 키랄 아민의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조된 키랄 아민을 제공하는 것이다.
본 발명은 상술한 목적을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명은 하기 화학식 1의 아민 화합물, 금속 촉매, 리파아제(lipase)를 포함하는 바이오 촉매, 및 하기 화학식 2의 아실 주게 화합물을 포함하는 혼합물을 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 키랄 아미드 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 키랄 아미드 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 4의 키랄 아민을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4의 키랄 아민의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112007056479811-pat00004
[화학식 2]
R3CO2R4
[화학식 3]
Figure 112007056479811-pat00005
[화학식 4]
Figure 112007056479811-pat00006
(상기 화학식 1 내지 4에서,
상기 R1 및 R2는 서로 연결된 링이거나,
상기 R1 내지 R4는 각각 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아지도기, 아미디노기, 시아노기, 이소시아노기, 시아네이토기, 티오시아네이토기, 히드라지노기, 히드라조노기, 카르보닐기, 카르바밀기, 티오카르바밀기, 티올기, 메실기, 치환된 또는 비치환된 에스테르기, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산기나 그의 염, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C18의 아릴기, 치환된 또는 비치환된 C7-C18의 아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C20의 헤테로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C20의 헤테로사이클기, 치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 사이클로알키닐기,　치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로사이클로알킬기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 상기 R1은 R2보다 입체적 크기가 크다)
본 발명은 또한 상기 방법으로 제조된 키랄 아민을 제공한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 "알킬기"란 탄소수 C1-C15의 알킬기를, "알케닐기"란 C2-C16의 알케닐기를, "알키닐기"란 C2-C16의 알키닐기를, "아릴기"란 C6-C18의 아릴기를, "아릴알킬기"란　C7-C18의 아릴알킬기, "헤테로알킬기"란 C1-C20의 헤테로알킬기를, "헤테로사이클기"를 C2-C20의 헤테로사이클기를, "헤테로아릴알킬기"란 C3-C20의 헤테로아릴알킬기를, "사이클로알킬기"란 C3-C15의 사이클로알킬기를, "사이클로알케닐기"란 C3-C15의 사이클로알케닐기를, "사이클로알키닐기"란 C6-C15의 사이클로알키닐기를, "헤테로사이클로알킬기"란 C3-C20의 헤테로사이클로알킬기를, 그리고 "알콕시기"란 C1-C20의 알콕시기를 의미한다.
또한 "치환된"이란, 화합물중의 수소 원자가 할로겐 원자(F, Br, Cl, 또는 I), 히드록시기, 알콕시기, 니트로기, 아미노기, 아지도기, 아미디노기, 시아노기, 이소시아노기, 시아네이토기, 티오시아네이토기, 히드라지노기, 히드라조노기, 카르보닐기, 카르바밀기, 티오카르바밀기, 티올기, 메실기, 에스테르기, 카르복실기 나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산기나 그의 염, C1-C15의 알킬기, C2-C16의 알케닐기, C2-C16의 알키닐기, C6-C18의 아릴기, C7-C18의 아릴알킬기, C1-C20의 헤테로알킬기, C2-C20의 헤테로사이클기, C3-C20의 헤테로아릴알킬기, C3-C15의 사이클로알킬기, C3-C15의 사이클로알케닐기, C6-C15의 사이클로알키닐기, 및 C3-C20의 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다.
본 발명의 키랄 아민의 제조방법에 의해 금속 촉매와 바이오 촉매를 혼용하여 키랄 아민을 아미드 형태로 입체선택적으로 제조할 수 있다.　
또한, 본 발명의 제조방법은, 열적으로 안정하며 재사용이 가능한 금속 촉매를 동적 속도론적 분할에 도입하여 바이오 촉매를 혼용하는 새로운 기술로, 광학순도가 높은 키랄 아민을 좋은 수율로 합성할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 종래의 방법과 달리 벤질릭 아민계 뿐만 아니라 상업적으로 쉽게 얻을 수 있는 다양한 지방족 아민을 기질로 사용할 수 있어, 다양한 구조의 2차 아민의 합성에 적용 가능한 범용성이 큰 합성법임은 물론, 반응단계가 하나의 반응 용기 내에서 수행되는 원폿 반응(one-pot reaction)으로, 기존의 순수한 화학적 합성법이나 생화학적 합성법을 대체할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 키랄 아민은 다양한 키랄 의약이나 정밀화학 제품의 중간체 원료로 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 재사용의 효율성이 높은 신규한 금속 촉매를 도입한 동적 속도론적 분할 방법으로 키랄 아민을 합성함으로써 벤질릭 아민계 뿐만 아니라 상업적으로 쉽게 얻을 수 있는 다양한 지방족 아민을 기질로 사용할 수 있고, 상기 금속촉매와 바이오촉매를 혼용하여 사용함으로써 반응시간 단축과 함께 우수한 합성 수율로 높은 광학 순도를 갖는 키랄 아민을 합성할 수 있다. 특히 본 발명에 따른 키랄 아민 합성법은 범용성을 가져 기존의 기술들과 차별화된다.
즉, 본원 발명에 따른 키랄 아민 제조방법은 하기 화학식 1의 아민 화합물, 금속촉매, 리파아제를 포함하는 바이오 촉매, 및 하기 화학식 2의 아실 주게 화합물을 포함하는 혼합물을 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 키랄 아미드 화합물을 제조하는 단계(S1); 및 상기 키랄 아미드 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 4의 키랄 아민을 제조하는 단계(S2)를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112007056479811-pat00007
[화학식 2]
R3CO2R4
[화학식 3]
Figure 112007056479811-pat00008
[화학식 4]
Figure 112007056479811-pat00009
(상기 화학식 1 내지 4에서,
상기 R1 및 R2는 서로 연결된 링이거나,
상기 R1 내지 R4는 각각 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아지도기, 아미디노기, 시아노기, 이소시아노기, 시아네이토기, 티오시아네이토기, 히드라지노기, 히드라조노기, 카르보닐기, 카르바밀기, 티오카르바밀기, 티올기, 메실기, 치환된 또는 비치환된 에스테르기, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산기나 그의 염, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C18의 아릴기, 치환된 또는 비치환된 C7-C18의 아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C20의 헤테로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C20의 헤테로사이클기, 치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 사이클로알키닐기,　치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로사이클로알킬기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 상기 R1은 R2보다 입체적 크기가 크다)
이하 본 발명의 키랄 아민의 제조방법을 각 단계별로 상세하게 설명하도록 한다.
먼저, 출발물질이자 기질인 아민 화합물, 아민을 라세미화시키는 금속 촉매, 라세미 화합물을 입체선택적으로 아실화시키는 리파아제 함유 바이오 촉매, 및 아실 주게 화합물을 포함하는 혼합물을 유기 용매 중에서 반응시켜 키랄 아미드 화합물을 제조한다(S1).
이하 상기 혼합물을 구성하는 각 구성 성분들에 대해 보다 상세히 설명하면, 출발물질이자 기질인 상기 아민 화합물로는 다양한 지방족 아민 화합물을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 아민 화합물을 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112007056479811-pat00010
상기 식에서 R1 및 R2는 서로 연결된 링이거나,
상기 R1 및 R2는 각각 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아지도기, 아미디노 기, 시아노기, 이소시아노기, 시아네이토기, 티오시아네이토기, 히드라지노기, 히드라조노기, 카르보닐기, 카르바밀기, 티오카르바밀기, 티올기, 메실기, 치환된 또는 비치환된 에스테르기, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산기나 그의 염, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C18의 아릴기, 치환된 또는 비치환된 C7-C18의 아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C20의 헤테로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C20의 헤테로사이클기, 치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 사이클로알키닐기,　치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로사이클로알킬기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 상기 R1은 R2보다 입체적 크기가 크다.
상기 R1 및 R2가 연결된 링은 치환된 또는 비치환된 C7-C20의 축합환(fused ring), 또는 치환된 또는 비치환된 C5-C20의 헤테로 축합환이 바람직하다.
상기 화학식에서, 비치환된 C1-C15의 알킬기의 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2차(sec)-부틸, 펜틸, 이소(iso)-아밀, 헥실 등을 들 수 있다.
또한 상기 치환된 C1-C15의 알킬기로는, 상기 알킬기중의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자(F, Cl, Br, 또는 I), 히드록시기, 알콕시기, 니트로기, 아미노기, 아지도기, 아미디노기, 시아노기, 이소시아노기, 시아네이토기, 티오시아네이토기, 히드라지노기, 히드라조노기, 카르보닐기, 카르바밀기, 티오카르바밀기, 티올기, 메실기, 치환된 또는 비치환된 에스테르기, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산기나 그의 염, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C18의 아릴기, 치환된 또는 비치환된 C7-C18의 아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C20의 헤테로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C20의 헤테로사이클기, 치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 사이클로알키닐기, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로사이클로알킬기 등의 치환기로 치환된 것이 바람직하다.
상기 비치환된 C2-C16의 알케닐기 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같은 알킬기의 중간이나 맨 끝단에 탄소 탄소간 이중결합이나 삼중결합을 포함하고 있는 것을 의미한다.　 예로서는 비닐, 프로펜일, 부텐일, 헥센일, 에틴일 등이 있다.　
또한 치환된 C2-C16의 알케닐기 또는 알키닐기란 알케닐기나 알키닐기중의 적 어도 하나 이상의 수소원자가 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환된 것을 의미한다.
상기 아릴기는 단독 또는 조합하여 사용되어, 하나 이상의 고리를 포함하는 탄소원자수 6 내지 18개의 카보사이클 방향족 시스템을 의미하며, 상기 고리들은 펜던트 방법으로 함께 부착되거나 또는 융합될 수 있다.　 상기 아릴이라는 용어는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단, 사이클로펜타디엔일 및 비페닐(biphenyl)과 같은 방향족 라디칼을 포함한다.　
또한 상기 아릴기 중 하나 이상의 수소원자는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다.
상기 아릴알킬기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기에 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 C1 내지 C5의 저급 알킬 라디칼이 결합된 것을 의미한다. 아릴알킬기의 구체적인 예로는 벤질, 페닐에틸 등을 들 수 있다. 상기 아릴알킬기 역시 아릴알킬기중 중 하나 이상의 수소원자가 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다.
상기 헤테로알킬기는 알킬기가 질소(N) 원자, 황(S) 원자, 산소(O) 원자 또는 인(P) 원자를 포함하고 있는, C1 내지 C20의 헤테로알킬기를 의미한다.　 그 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2차(sec)-부톡시, t-부톡시, 벤질옥시, 나프틸옥시, 트리페닐메톡시 등과 같은 알콕시기; 아세틸기, 프로피로닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 피발로일기, 등과 같은 아실기; 메틸 아미노기, 디메틸아미노기 등과 같은 알킬아미노기; 메틸티오기, 에틸티오기 등과 같은 알킬티오기; 등을 들 수 있다.
이들 헤테로알킬기 중 적어도 하나 이상의 수소원자는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다. 구체적인 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시와 같은 할로알콕시라디칼을 들 수 있다.　
상기 헤테로사이클기는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 C인 고리원자수 4 내지 23의 사이클릭 라디칼을 의미한다.　 또한, 상기 용어는 고리내 헤테로원자가 산화되거나 사원화되어, 예를 들어 N-옥사이드 또는 4차 염을 형성하는 사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다.　 대표적인 예로는 티에닐, 푸릴, 벤조티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피리도닐, N-알킬-2-피리도닐, 피라지노닐, 피리다지노닐, 피리미디노닐, 옥사졸로닐 및 이들의 상응하는 N-옥사이드(예를 들어, 피리딜 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드), 이들의 4차 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.　
상기 헤테로사이클기중 적어도 하나 이상의 수소원자는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다.
상기 헤테로아릴알킬기는 헤테로사이클기와 알킬기와 조합된 것을 의미하며, 상기 헤테로아릴알킬기 중 하나 이상의 수소원자는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기 와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다.
상기 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기는 탄소원자수 3 내지 15의 사이클릭 라디칼을 의미한다. 상기 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기 중 적어도 하나 이상의 수소원자는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다.
상기 사이클로알키닐기는 탄소원자수 6 내지 15의 사이클릭 라디칼을 의미한다. 상기 사이클로알키닐기중 적어도 하나 이상의 수소원자는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다.
상기 헤테로사이클로알킬기는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 C인 고리원자수 4 내지 23의 사이클릭 라디칼을 의미한다. 즉, 상기 사이클로알킬기의 수소원자 일부가 알킬기로 치환되되, 헤테로 원자를 포함하는 것을 의미한다. 구체적인 예로는 아지리디닐(aziridinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 티오몰포리닐(thiomorpholinyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오퓨라닐(tetrahydrothiofuranyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피라닐(pyranyl) 등을 들 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬기 중 하나 이상의 수소 원자는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다.
상기 축합환은 상기 정의된 바와 같은 R1과 R2가 서로 연결되어 아릴 고리를 이루고, 다시 아릴 고리가 치환된 고리원자수 7 내지 20의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 예를 들어 인단일, 인덴일, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸 등이 있다. 상기 축합환 중 하나 이상의 수소원자는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다.
상기 헤테로축합환은 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 C인 고리원자수 6 내지 23의 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다.　 또한, 상기 용어는 고리내 헤테로원자가 산화되거나 사원화되어, 예를 들어 N-옥사이드 또는 4차 염을 형성하는 사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다.　 대표적인 예로는 벤조티에닐, 쿠마릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조피리도닐, N-알킬-2-벤조피리도닐, 벤조피라지노닐, 벤조피리다지노닐, 벤조피리미디노닐, 벤조옥사졸로닐, 이들의 상응하는 N-옥사이드(예를 들어, 피리딜 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드), 및 이들의 4차 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.　 상기 헤테로축합환중 하나 이상의 수소원자는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일한 치환기들로 치환될 수 있다.
상기 금속 촉매는 아민을 라세미화시키는 촉매로서, 상기 화학식 1의 아민 화합물의 산화 및 환원 반응을 통해 라세미화를 촉진시키는 역할을 수행한다.　
상기 금속 촉매로는 팔라듐 블랙(black, 담체에 담지되지 않은 상태를 말함), 담체에 고정화된 팔라듐(0가) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.　
팔라듐이 담체에 고정화된 경우 상기 담체로는 탄소, 탄산 바륨, 탄산 칼슘, 수산화알루미늄 또는 산화알루미늄을 사용할 수 있다.　
상기와 같은 촉매들은 열적 안정성이 우수하여 100℃에서도 재사용이 가능하다. 이중에서도 취급이 보다 용이하다는 점에서 담체에 고정화된 팔라듐을 사용하는 것이 바람직하고, 더 나아가 재사용이 가능할 뿐만 아니라 반응 속도가 빠르고 고순도의 반응 생성물을 얻을 수 있다는 점에서 수산화알루미늄에 고정화된 팔라듐을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
상기 금속 촉매가 담체 100중량부에 대하여 0.5 내지 5중량부로 담지된 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 범위내로 담지될 때 우수한 촉매의 활성을 나타낼 수 있다.
상기 금속 촉매의 사용량은 화학식 1의 아민 화합물 1 몰당량에 대하여 0.01 내지 0.12 몰당량인 것이 바람직하다.　 상기 금속 촉매의 사용량이 아민 화합물 1 몰당량에 대하여 0.01 몰당량 미만이면 반응 속도가 느린 문제가 있어 바람직하지 않고, 0.12 몰당량 초과이면 비효율적인 문제가 있어 바람직하지 않다. 본 명세서에서 금속 촉매의 사용량은 담체를 제외한 금속만의 함량을 의미한다.　
상기 리파아제를 포함하는 바이오 촉매는, 유기 용매 상에서 아실 주게의 존재 하에 라세미 화합물을 입체 선택적으로 아실화시키는 입체 선택적 아실화 촉매의 역할을 한다. 즉, 리파아제를 포함하는 바이오 촉매는 금속 촉매에 의해 라세미 화합물로 전환된 거울상 이성질체인 (R)-체의 화합물만을 선택적으로 아실화하는 반응을 촉진하는 작용을 한다.　
이러한 리파아제를 포함하는 바이오 촉매의 구체적인 예로는 고정화 형태로 입수 가능한 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacia lipase; 예로서 lipase PS-C/D, 일본 아마노사), 캔디다 안타크티카 리파아제(Candida antarctica lipase; 예로서, Novozym 435, Novo Nordisk Korea사) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.　 상기 바이오 촉매 역시 열적으로 안정하여 100℃에서도 재사용이 가능하다.
상기 바이오 촉매의 사용량은 화학식 1의 아민 화합물 1몰당 15 내지 150g인 것이 바람직하다.　 상기 바이오 촉매의 사용량이 화학식 1의 아민 화합물 1몰당 15g 미만이면 반응 속도가 느린 문제가 있어 바람직하지 않고, 150g을 초과하면 비효율적인 문제가 있어 바람직하지 않다.
상기 아실 주게 화합물은 아민 화합물을 아실화시키는 것으로서, 바이오 촉매인 리파아제에 작용에 의하여 아민의 아실화 반응에 참여하여 키랄 아미드를 생성하게 하는 역할을 한다.
상기와 같은 역할을 하는 아실 주게 화합물로는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
[화학식 2]
R3CO2R4
상기 식에서, R3 및 R4는 각각 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아지도기, 아미디노기, 시아노기, 이소시아노기, 시아네이토기, 티오시아네이토기, 히드라지노기, 히드라조노기, 카르보닐기, 카르바밀기, 티오카르바밀기, 티올기, 메실기, 치환된 또는 비치환된 에스테르기, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산기나 그의 염, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C18의 아릴기, 치환된 또는 비치환된 C7-C18의 아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C20의 헤테로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C20의 헤테로사이클기, 치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 사이클로알키닐기,　치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로사이클로알킬기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 각 작용기들에 대한 치환기는 앞서 알킬기에서 설명한 치환기와 동일하다.
상기와 같은 화학식 2의 아실 주게 화합물의 그 사용량은 상기 화학식 1의 아민 화합물 1 몰당량에 대하여 1.7 내지 3 몰당량인 것이 바람직하다. 상기 화학식 2의 아실 주게 화합물의 사용량이 상기 아민 화합물 1 몰당량에 대하여 1.7 몰당량 미만인 경우에는 반응 속도가 느린 문제가 있고, 3 몰당량을 초과하는 경우에는 비효율적인 문제가 있어 바람직하지 않다.
상기와 같은 화학식 1의 아민 화합물, 금속 촉매, 리파아제를 포함하는 바이오 촉매 및 화학식 2의 아실 주게 화합물을 반응 용기에 담은 후, 유기 용매를 부 가 및 혼합하여 유기용매중에서 상기 구성성분들을 포함하는 혼합물을 반응시킨다.
상기 유기용매로는 특별하게 제한되지는 않는다. 그러나, 리파아제와 같은 효소 촉매 반응은 생성물의 합성수율 및 입체 선택성 면에서 용매의 영향을 받는다는 점을 고려할 때 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; C5-C10의 알칸; C5-C10의 사이클로알칸; 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등의 에테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르 등의 C2-C10의 디알킬에테르; 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 에틸프로피오네이트 등의 C3-C10의 알킬기로 치환된 에스테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 C2-C10의 시아노알칸; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 C3-C10의 디알킬케톤; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 비양자성 용매(polar aprotic solvent); 또는 소수성이 강한 tert-부탄올 또는 3-메틸-3-펜탄올과 같은 C4-C10의 3차 알코올 등을 사용할 수 있으며, 상기 외 1-메틸-3-에틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트 또는 1-메틸-3-부틸이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트와 같은 상온 이온성 액체(room temperature ionic liquid)도 사용할 수 있다.　
상기 용매의 사용량은 용해하고자 하는 용질(즉, 화학식 1의 아민 화합물, 금속 촉매, 바이오 촉매, 및 화학식 2의 아실 주게 화합물을 포함하는 혼합물)의 농도가 0.1 내지 0.6M의 범위가 되도록 조절하는 것이 바람직하다.　 용질의 농도가 상기 범위를 벗어나는 범위로 상기 용매를 사용하면, 반응 속도가 느리거나 부산물 이 생성되는 문제가 있어 바람직하지 않다.
또한 상기 반응은 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스 분위기 하에서 실시하는 것이 바람직하다.
다만, 상기 화학식 1의 아민 화합물에서 R1이 치환된 또는 비치환된 C6-C18의 아릴기, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C20의 헤테로사이클기가 아닌 경우, 즉 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C2-C16의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C7-C18의 아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C20의 헤테로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로아릴알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C3-C15의 사이클로알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 사이클로알키닐기,　치환된 또는 비치환된 C3-C20의 헤테로사이클로알킬기인 경우에는, 이들 아민 화합물의 환원 반응을 촉진시키기 위하여 상기 반응을 불활성 가스 분위기가 아닌 수소 가스 분위기 하에서 실시하거나, 또는 수소 주게 화합물을 첨가하여 실시하는 것이 보다 바람직하다.
상기 수소 주게 화합물로는 2,4-디메틸-3-펜탄올, 2,6-디메틸-4-헵탄올 등과 같은 알킬기로 치환된 C5-C12의 알코올; 포름산; 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다.
또한 상기 수소 주게 화합물을 사용한 경우에는, 목적물인 키랄 아미드를 수득한 후 상기 수소 주게 화합물을 제거하는 것이 바람직하다. 이때 상기 수소 주게 화합물의 제거를 보다 용이하게 하기 위해서는 수소 주게 화합물 첨가 공정을 상압 조건 하에서 실시하는 것이 바람직하다.
수소 주게 화합물의 사용량은 상기 화학식 1의 아민 화합물 1몰당량에 대하여　1 내지 10몰당량인 것이 바람직하다.　 상기 수소 주게 화합물의 사용량이 1몰당량 미만인 경우에는 반응 속도가 느린 문제가 있어 바람직하지 않고, 10몰당량을 초과하는 경우에는 비효율적인 문제가 있어 바람직하지 않다.
또한 상기 반응은 상온 내지 110℃, 바람직하게는 60 내지 110℃ 온도에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기와 같은 온도범위내에서 반응이 일어날 경우 반응 속도 및 효율면에서 보다 바람직하다.
상기와 같은 조건에서 반응이 완료되면 통상의 여과 및 정제 공정을 거쳐 하기 화학식 3의 키랄 아미드 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112007056479811-pat00011
상기 화학식 3에서, 상기 R1 내지 R3는 앞서 정의한 바와 동일하다.
상기 얻어진 키랄 아미드 화합물의 화학 구조는 1H-NMR 과 13C-NMR을 통하여 확인할 수 있으며, 광학 순도는 키랄 고속 액체 크로마토그래피(칼럼으로는 Whelk- O1 과 Chiraldex OD-H 칼럼을 이용함)를 통하여 확인할 수 있다.
상기와 같이 화학식 3의 키랄 아미드 화합물을 제조하는 단계(S1)는, 유기용매 상에서 화학식 1로 표시되는 다양한 아민 화합물을 기질로 하여, 금속 촉매와 바이오 촉매의 혼합 촉매를 사용하여 하나의 반응용기 내에서 동적 속도론적 분할 반응을 시키는 것으로, 상기 반응은 다단계 반응이 아니라, 모든 반응물이 동시에 반응하는 원폿 반응이다.　 또한, 상기 반응에서 화학식 1에서의 R1이 치환된 또는 비치환된 C6-C18의 아릴기, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C20의 헤테로사이클기가 아닌 경우 수소분위기하 또는 수소 주게 화합물을 첨가하여 반응을 실시할 때에도 원폿 반응으로서 동시에 진행된다.
이어서, 상기 제조된 화학식 3의 키랄 아미드 화합물을 가수분해하여, 본 발명의 목적 생성물인 하기 화학식 4의 키랄 아민을 제조한다(S2).
[화학식 4]
Figure 112007056479811-pat00012
상기 화학식 4에서, 상기 R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 동일하다.
상기 가수분해 공정은 통상의 방법으로 염산 등의 산 용액을 이용하여 실시할 수 있다. 상기 염산을 이용한 가수분해 공정은 당해 기술분야에서 널리 알려진 방법인 바 본 명세서에서 상세한 설명은 생략한다.
본 발명에 따른 키랄 아민계 화합물의 제조방법은 (a) 수산화알루미늄에 고 정된 팔라듐 촉매와 같은, 재사용의 효율성이 높아 반복 사용이 가능한 새로운 금속 촉매를 동적 속도론적 분할 반응에 도입하여, (b) 벤질릭 아민계 뿐만 아니라 상업적으로 쉽게 얻을 수 있는 다양한 지방족 아민을 기질로 사용할 수 있으며, (c) 반응에 사용된 금속 촉매 및 바이오 촉매를 반복하여 재사용할 수 있으며, (d) 반응단계가 하나의 반응 용기 내에서 수행되는 원폿 반응(one-pot reaction)이라는 점에 큰 특징이 있다.
또한 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키랄 아민은 다양한 키랄 의약이나 정밀화학 제품의 중간체 원료로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
슈렝크(Schlenk) 플라스크에 97mg의 α-메틸벤질아민, 99mg의 Pd/AlO(OH), 96mg의 노보짐-435(Novozym-435, 캔디다 안타크티카 리파아제), 211mg의 에틸 아세테이트, 및 목적 생성물의 여과 촉진을 위한 분자체(molecular sieve 4Å) 560mg의 혼합물에 톨루엔 8mL를 가한 후 70℃에서 3일간 교반하여 반응시켰다.　
반응 종결 후 유리 거르게를 이용하여 금속 촉매 및 바이오 촉매를 여과하고, 여과액을 농축하여 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 = 1:1 부피비)를 이용하여 생성물을 분리하였다.　
얻어진 생성물은 하기 표 1에 나타내었다.　 생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼이 장착된 고분해능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다.　 생성된 (R)-아미 드의 수율은 92%이고, 광학순도는 98% ee(enantiomeric excess)이었다.　
(실시예 2-8)
α-메틸벤질아민 대신 하기 표 1에서 기질로 표시된 아민을 0.8mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하였다.
상기 실시예 1-8에 따른 키랄 아미드의 합성수율 및 광학 순도를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 기질 생성물 분리수율(%) 광학순도(%)
1
Figure 112007056479811-pat00013
Figure 112007056479811-pat00014
 92 98
2
Figure 112007056479811-pat00015
Figure 112007056479811-pat00016
 91 97
3
Figure 112007056479811-pat00017
Figure 112007056479811-pat00018
 93 98
4
Figure 112007056479811-pat00019
Figure 112007056479811-pat00020
 95 98
5
Figure 112007056479811-pat00021
Figure 112007056479811-pat00022
 90 98
6
Figure 112007056479811-pat00023
Figure 112007056479811-pat00024
 88 99
7
Figure 112007056479811-pat00025
Figure 112007056479811-pat00026
 86 97
8
Figure 112007056479811-pat00027
Figure 112007056479811-pat00028
 94 98
(실시예 9)
슈렝크(Schlenk) 플라스크에 36mg의 α-메틸벤질아민, 36mg의 Pd/AlO(OH), 4.5mg의 Novozym-435, 및 72mg의 에틸 메톡시아세테이트를 포함하는 혼합물에 톨루엔 3mL를 가한 후 70℃ 에서 3일간 교반하여 반응시켰다.　
반응 종결 후 유리 거르게를 이용하여 촉매를 여과하고, 여과액을 농축하여 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 = 1:1 부비피)를 이용하여 생성물을 분리하였다.　　 생성물은 하기 표 2에 나타내었다.
생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼이 장착된 고분해능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다.　 생성된 (R)-아미드의 수율은 98%이고, 광학순도는 99%ee이었다.
(실시예 10-16)
α-메틸벤질아민 대신 하기 표 2에서 기질로 표시된 아민을 0.3mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9과 동일한 방법에 따라 실시하였다.
상기 실시예 9-16에 따른 키랄 아미드의 합성수율 및 광학 순도는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 기질 생성물 분리수율(%) 광학순도
9
Figure 112007056479811-pat00029
Figure 112007056479811-pat00030
 98 99
10
Figure 112007056479811-pat00031
Figure 112007056479811-pat00032
 85 99
11
Figure 112007056479811-pat00033
Figure 112007056479811-pat00034
 85 98
12
Figure 112007056479811-pat00035
Figure 112007056479811-pat00036
 99 99
13
Figure 112007056479811-pat00037
Figure 112007056479811-pat00038
 96 99
14
Figure 112007056479811-pat00039
Figure 112007056479811-pat00040
 87 97
15
Figure 112007056479811-pat00041
Figure 112007056479811-pat00042
 84 99
16
Figure 112007056479811-pat00043
Figure 112007056479811-pat00044
 92 99
(실시예 17)
슈렝크(Schlenk) 플라스크에 30mg의 2-아미노-2-페닐아세트아미드, 60mg의 Pd/AlO(OH), 24mg의 Novozym-435, 및 47mg의 에틸메톡시아세테이트를 포함하는 혼합물에 톨루엔 2mL를 가한 후 60℃에서 3일동안 교반하여 반응시켰다.　
반응 종결 후 유리 거르게를 이용하여 촉매를 여과하고, 여과액을 농축하여 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌클로라이드/메탄올 = 10:1 부피비)를 이용하여 생성물을 분리하였다.　 생성물은 하기 표 3에 나타내었다.
생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼이 장착된 고분해능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다.　 생성된 (S)-아미드의 수율은 98%이고, 광학순도는 98% ee 이었다.
(실시예 18-21)
2-아미노-2-페닐아세트아미드 대신 하기 표 3에서 기질로 표시된 아민을 0.2mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 동일한 방법에 따라 실시하였다.
상기 실시예 17-21에 따른 키랄 아미드의 합성수율 및 광학 순도는 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 기질 생성물 분리수율(%) 광학순도
17
Figure 112007056479811-pat00045
Figure 112007056479811-pat00046
 98 98
18
Figure 112007056479811-pat00047
Figure 112007056479811-pat00048
 91 97
19
Figure 112007056479811-pat00049
Figure 112007056479811-pat00050
 91 97
20
Figure 112007056479811-pat00051
Figure 112007056479811-pat00052
 88 98
21
Figure 112007056479811-pat00053
Figure 112007056479811-pat00054
 90 97
(실시예 22)
슈렝크(Schlenk) 플라스크에 90mg의 1-메틸-3-페닐프로필아민, 891mg의 Pd/AlO(OH), 72mg의 노보짐(Novozym)-435, 및 159mg의 에틸 아세테이트를 포함하는 혼합물에 톨루엔 8mL를 가한 후 수소 가스 1atm 및 100℃에서 4시간동안 교반하여 반응시켰다.
반응 종결 후 유리 거르게를 이용하여 촉매를 여과하고, 여과액을 농축하여 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 = 1:1 부피비)를 이용하여 생성물을 분리하였다.　 생성물을 하기 표 4에 나타내었다.
생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼이 장착된 고분해능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다.　 생성된 (R)-아미드의 수율은 95%이고, 광학순도는 98% ee이었다.
(실시예 23-25)
1-메틸-3-페닐프로필아민 대신 하기 표 4에서 기질로 표시된 아민을 0.6mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 22과 동일한 방법에 따라 실시하였다.
상기 실시예 23-25에 따른 키랄 아미드의 합성수율 및 광학 순도는 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 기질 생성물 분리수율(%) 광학순도
22
Figure 112007056479811-pat00055
Figure 112007056479811-pat00056
 95 98
23
Figure 112007056479811-pat00057
Figure 112007056479811-pat00058
 93 99
24
Figure 112007056479811-pat00059
Figure 112007056479811-pat00060
 92 98
25
Figure 112007056479811-pat00061
Figure 112007056479811-pat00062
 96 98
(실시예 26)
슈렝크(Schlenk) 플라스크에 90mg의 1-메틸-3-페닐프로필아민, 891mg의 Pd/AlO(OH), 72mg의 노보짐 435, 및 159mg의 에틸 아세테이트를 포함하는 혼합물에 톨루엔 8mL를 가한 후 수소 가스 1atm 및 100℃에서 4시간동안 교반하여 반응시켰다.
반응 종결 후 유리 거르게를 이용하여 금속 촉매 및 바이오 촉매를 여과하고, 여과액에 있는 결과물은 GC와 HPLC로 분석하였다.　 분리된 금속 촉매 및 바이오 촉매를 에틸 아세테이트로 씻고 진공 상에서 건조시켜 재사용하였다.
상기 실시예 26에 따른 촉매의 재사용 횟수에 따른 키랄 아민의 아미드 전환율을 측정하여, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
사용횟수 전환율(%) 결과물(%) 광학순도(%)
1 > 99 > 98 99
2 > 99 > 98 99
3 > 99 > 98 98
4 > 99 > 98 97
5 > 99 > 98 96
6 > 99 > 98 95
7 > 99 > 98 94
8 99 > 98 93
9 93 93 93
10 89 89 92
11 > 99 > 98 95
상기 표 5에 나타낸 것과 같이, 금속 촉매 및 바이오 촉매를 11회 재사용하여도 아민을 키랄 아미드로 전환시키는 전환율이 매우 높고, 또한 광학 순도가 우수한 아미드를 얻음을 알 수 있다.
즉, 상기 표 1 내지 5의 결과로부터, 라세미화 반응을 진행시키는 금속 촉매인 팔라듐과 아실화 반응을 진행시키는 효소인 리파아제를 조화시켜 아민으로부터 광학 순도(97-99%ee)가 우수한 키랄 아미드를 높은 수율(84-99%)로 제조할 수 있으며, 금속 촉매와 효소는 열적으로 안정하여 재사용이 용이하다는 사실을 확인할 수 있었다.
(실시예 27)
환류 응축기를 단 둥근 바닥 플라스크에 실시예 22에서 제조된 130 mg의 (R)-1-페닐에틸아세트아미드, 3mL 6N HCl 및 메탄올 3mL를 가하고 80℃에서 15 시간동안 교반하였다.
반응 종결 후 여과액을 농축하여 메탄올을 제거하고, 혼합액을 4N NaOH 로 중화한 후 디클로로메탄으로 추출하여 생성물을 얻었다.
생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼이 장착된 고분해능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. 생성된 (R)-아민의 수율은 98%이고, 광학 순도는 98% ee였다.
이상을 통해 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니고 특허청구범위와 발명의 상세한 설명 및 첨부한 도면의 범위 안에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고 이 또한 본 발명의 범위에 속하는 것은 당연하다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 아민 화합물, 금속 촉매, 리파아제를 포함하는 바이오 촉매, 및 하기 화학식 2의 아실 주게 화합물을 포함하는 혼합물을 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 키랄 아미드 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 키랄 아미드 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 4의 키랄 아민을 제조하는 단계를 포함하는 키랄 아민의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112009044822946-pat00069
    [화학식 2]
    R3CO2R4
    [화학식 3]
    Figure 112009044822946-pat00070
    [화학식 4]
    Figure 112009044822946-pat00071
    (상기 화학식 1 내지 4에서,
    상기 R1 및 R2는 서로 연결되어
    Figure 112009044822946-pat00072
    또는
    Figure 112009044822946-pat00073
    (여기서, X1은 -CH2-, -O- 또는 -S-로 이루어진 군에서 선택되고, 고리 내에 표시된 C*는 화학식 4에서 키랄 중심이 되는 위치의 탄소를 나타낸다)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 고리를 형성하거나; 또는 상기 R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 -CONH2, -C1-C6의 알킬기, C3-C6의 사이클로알킬기,
    Figure 112009044822946-pat00074
    (여기서, X2는 O 또는 S이다), 치환된 또는 비치환된 C6-C10의 아릴렌기이고(여기서, 상기 치환기는 -F, -Cl, -CF3, -Me, -OMe, 또는 -OPh로 이루어진 군에서 선택되는 하나이고, 치환된 위치는 오르쏘(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para)일 수 있고), 또는 C7-C10의 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 상기 R1은 R2보다 입체적 크기가 크고;
    상기 R3은 C1-C5의 알킬기 또는 C1-C6의 헤테로알킬기(여기서, 헤테로 원자는 O, S 또는 N으로 이루어진 군에서 선택되는 하나이다)로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R4는 C1-C5의 알킬기 또는 불소로 일치환 내지 삼치환된 또는 비치환된 C1-C5의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2가 서로 연결된 링은
    Figure 112009044822946-pat00075
    또는
    Figure 112009044822946-pat00076
    (여기서, X1은 -CH2- 또는 -O-로 이루어진 군에서 선택되고, 고리 내에 표시된 C*는 화학식 4에서 키랄 중심이 되는 위치의 탄소를 나타낸다)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키랄 아민의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 C1-C6의 알킬기, C3-C6의 사이클로알킬기 또는
    Figure 112009044822946-pat00077
    (여기서, X2는 O 또는 S이다)일 때,
    상기 혼합물은 수소 주게 화합물을 더욱 포함하는 것인 키랄 아민의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 수소 주게 화합물은 알킬기로 치환된 C5-C12의 알코올; 포름산; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키랄 아민의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 금속 촉매는 팔라듐 블랙, 담체에 고정화된 팔라듐, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 담체는 탄소, 탄산 바륨, 탄산 칼슘, 수산화알루미늄 및 산화알루미늄으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키랄 아민의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 금속 촉매는 수산화알루미늄에 담지된 팔라듐인 것인 키랄 아민의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 금속 촉매의 사용량은 상기 아민 화합물 1몰당량에 대하여 0.01 내지 0.12몰당량인 키랄 아민의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 아실 주게 화합물의 사용량이 상기 아민 화합물 1 몰당량에 대하여 1.7 내지 3 몰당량인 것인 키랄 아민의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 바이오 촉매는 고정화된 슈도모나스 세파시아 리파아제, 고정화된 캔디다 안타크티카 리파아제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키랄 아민의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 바이오 촉매의 시용량은 상기 아민 화합물 1 몰당 15 내지 150g인 것인 키랄 아민의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 아미드 화합물의 제조 공정은 상온 내지 110℃에서 실시되는 것인 키랄 아민의 제조방법.　
  12. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 아미드 화합물 제조 공정은 불활성 기체 분위기하, 또는 상기 R1이 C1-C6의 알킬기, C3-C6의 사이클로알킬기, 또는
    Figure 112009044822946-pat00078
    (여기서, X2는 O 또는 S이다)인 경우 수소 분위기하에서 실시되는 것인 키랄 아민의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 혼합물은 0.1 내지 0.6M의 농도로 유기 용매중에 포함되는 것인 키랄 아민의 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 가수분해 공정은 산 용액을 사용하여 실시되는 것인 키랄 아민의 제조방법.
  15. 삭제
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