KR100402036B1 - 키랄 에스테르의 제조방법 - Google Patents
키랄 에스테르의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100402036B1 KR100402036B1 KR10-2000-0061352A KR20000061352A KR100402036B1 KR 100402036 B1 KR100402036 B1 KR 100402036B1 KR 20000061352 A KR20000061352 A KR 20000061352A KR 100402036 B1 KR100402036 B1 KR 100402036B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- group
- ruthenium complex
- alkenyl
- ester
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- -1 alkenyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 claims abstract description 25
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 claims description 3
- HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N Diisobutylcarbinol Chemical compound CC(C)CC(O)CC(C)C HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 16
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 QUMXDOLUJCHOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWCUCNKPBMGSSC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(=C)C1=CC=CC=C1 HWCUCNKPBMGSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZGRWSAUJTDEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperidine-1-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)C(=O)N1CCCCC1 QEZGRWSAUJTDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 라세믹 알케닐 에스테르로부터 키랄 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 제조방법은 알케닐 에스테르와, 상기 알케닐 에스테르의 환원반응과 라세미화 반응을 촉진시키는 화학식 1 내지 2의 루테늄 착물과, 상기 라세믹 알케닐 에스테르의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시키는 리파아제와, 상기 루테늄 착물에 하이드라이드를 공급하는 환원제를 혼합 및 반응시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 다양한 구조를 갖는 알케닐 에스테르로부터 1단계 반응을 거쳐 광학순도 특성이 우수한 키랄 에스테르를 높은 합성수율로 얻을 수 있다.
상기식중, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12는 서로에 관계없이 단일결합을 나타내거나, 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고 X는 Br, Cl 또는 I이고, Q는 H, Br, Cl 또는 I이고,
상기식중, Ph은 페닐기를 나타낸다.
Description
본 발명은 키랄 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는 효소와 금속 촉매를 이용하여 알케닐 에스테르(alkenyl ester)로부터 키랄 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
광학순도 특성이 우수한 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 과제는 유기합성에서 가장 중요한 분야중의 하나로서, 특히 금속 촉매와 효소 촉매를 이용한 비대칭 합성에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다.
오늘날, 효소 촉매를 이용하여 라세믹 기질을 속도론적 광학 분할하는 방법은 유기 합성에서 기본적으로 많이 이용되고 있다.
속도론적 광학 분할 반응은, 일반적으로 라세믹 혼합물의 두 개의 에난소머(enantiomer)가 상이한 속도로 생성물로 변화되는 반응으로 정의된다. 따라서, 이러한 광학 분할 방법에서는 하기 반응식 1에서와 같이 라세믹 혼합물의 에난소머중의 하나가 선택적으로 생성물로 변화되고 나머지 에난소머는 잔류하게 된다.
한편, 알케닐 에스테르(또는 엔올 에스테르)로부터 키랄 에스테르를 제조하고자 하는 경우에는 일반적으로 촉매적 비대칭 수소화 반응을 이용한다(Mark J. Burk, C. S. Kalberg, and A. Pizzano,J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 4345 및 Q. Jiang, Xiao, Z. Zhang, P. Cao and Xumu Zhang,Angew, Chem, Int, Ed, Engl.1999, 38, 516). 이와 같은 비대칭 수소화 반응중, 버크(Burk)의 방법은 전자결핍성 탄소-탄소 결합을 가지고 있고, 이 탄소-탄소 결합의 α-위치에 카르복실산기가 결합되어 있는 알케닐 에스테르로부터 광학순도가 우수한 키랄 에스테르를 얻을 수 있다. 그리고, 장(Zhang)의 방법에 따르면 고리형 알케닐 에스테르로부터 광학순도가 우수한 키랄 에스테르를 얻을 수 있다.
그런데, 상기 방법들의 비대칭 수소화 반응을 비고리형 알케닐 아세테이트에 적용해보면, 선택성이 낮다는 문제점이 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기 문제점을 해결하여 다양한 구조를 갖는 알케닐 에스테르에 적용가능한 방법으로서, 제조공정이 단순하면서 광학순도 및 합성수율이 우수한 키랄 에스테르를 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 이루기 위하여 본 발명에서는, 알케닐 에스테르와,
상기 알케닐 에스테르의 환원반응과 라세미화 반응을 촉진시키는 금속착물, 좋기로는 루테늄 착물, 더욱 바람직하기로는 화학식 1 내지 2의 루테늄 착물과,
상기 라세믹 알케닐 에스테르의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시키는 리파아제와,
상기 루테늄 착물에 하이드라이드를 공급하는 환원제를 혼합 및 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 에스테르의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기식중, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고
X는 Br, Cl 또는 I이고,
Q는 H, Br, Cl 또는 I이고,
[화학식 2]
상기식중, Ph은 페닐기를 나타낸다.
상기 화학식 1의 루테늄 착물은 하기 화학식 3-5으로 표시되는 화합물중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
특히 하기 화학식 3-5에서, X는 Cl이고, Q는 H 또는 Cl인 화학식 3a 또는 화학식 3b인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 키랄 에스테르의 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.
먼저, 화학식 1 내지 2의 루테늄 착물, 리파아제, 환원제 및 알케닐 에스테르를 혼합한 다음, 여기에 적절한 용매와 염기를 부가하여 이를 반응시킨다(반응식 2). 이 때 반응조건은 사용하는 루테늄 착물의 구조에 따라 달라진다. 즉, 화학식 3의 루테늄 착물(X=Cl, Q=Cl)을 사용하는 경우에는 반응 온도는 40 내지 50℃이고, 화학식 3의 루테늄 착물(X=Cl, Q=H)을 사용하는 경우에도 반응 온도는 40 내지 50℃이고, 화학식 2의 루테늄 착물을 사용하는 경우에는 반응 온도는 70 내지 80℃이다. 특히 화학식 3의 루테늄 착물(X=Cl, Q=Cl)은 상업적으로 손쉽게 입수가능하며, 알콜/아민 염기 조건하에서의 화학식 3의 루테늄 착물(X=Cl, Q=H)로 전환되므로 실질적으로 양 루테늄 착물을 사용했을 때 얻어지는 합성 결과는 거의 동일하다. 그리고 상기 루테늄 착물의 함량은 알케닐 에스테르 1몰을 기준으로 하여 0.1 내지 5몰%인 것이 바람직하다. 만약 루테늄 착물의 함량이 5몰%를 벗어나는 경우에는 제조비용이 상승하고 0.1몰% 미만인 경우에는 반응이 느려서 바람직하지 못하다.
상기식중, R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 비치환된 또는 치환된 알킬기, 비치환된 또는 치환된 아릴기, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경우에 따라서는 R1과 R2,R1과 R3,R2과 R3가 서로 연결된 형태일 수도 있다. 여기에서 알킬기, 아릴기 및 사이클로알킬기에 치환가능한 작용기로는 할로겐 원소와 같은 헤테로 원자, 시안(CN)기 등이 가능하다.
상기 리파아제는 출발물질인 알케닐 에스테르의 탈아실화 반응을 진행하여 대응되는 케톤을 생성시키는 작용을 한다.
상기 반응에서 루테늄 착물은 수소 전달 반응의 촉매로 작용하여 리파아제로부터 생성되는 케톤을 알콜로 환원시키는 반응을 촉진시킨다. 이와 아울러 얻어진 알콜의 라세미화 반응을 촉진시킨다.
상기 리파아제는 라세믹 알콜의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시켜 광학순도 특성이 우수한 키랄 에스테르를 생성시키는 작용을 한다. 이러한 리파아제의 구체적인 예로는 캔디다 안타크티카 리파아제(candida antarcticalipase), 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacialipase)중에서 선택되며, 바람직하게는 캔디다 안타크티카 콤포넌트 비 리파아제 서포티드 온 아크릴 레진(candida antarcticacomponent B lipase supported on acrylic resin)(상품명: Novozym 435)(Novo사), 슈도모나스 세파시아 리파아제 서포티드 온 세라믹 파티클(Pseudomonas cepaciaslipas supported on ceramic particle)(상품명: Lipase PS-C)(Amano사)이며, 그중에서도 캔디다 안타크티카 콤포넌트 B 리파아제 서포티드 온 아크릴 레진을 사용하는 경우, 열저항성, 반응성, 광학순도 등의 특성면에서 가장 바람직하다. 그리고 리파아제의 함량은 노보자임의 경우에는 알케닐 에스테르 1mmol당 10 내지 60mg, 바람직하게는 30mg을 사용하며, 리파아제 PS-C인 경우는 알케닐 에스테르 1mmol당 40 내지 240mg, 바람직하게는 80mg을 사용한다.
상기 알케닐 에스테르는 일반적으로 화학식 6으로 표시되며 그 구조가 특별히 제한되지는 않으나, 본 발명에서는 하기 화학식 6a-h의 화합물을 사용한다.
상기식에서 R1, R2, R3는 상기 반응식 2에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 환원제는 루테륨 착물에 하이드라이드기를 공급하는 역할을 한다. 환원제의 구체적인 예로는 2,6-디메틸헵탄-4-올, 수소, 개미산 등이 있다. 이 환원제의 함량은 알케닐 에스테르를 기준으로 하여 1 내지 2당량인 것이 바람직하다. 여기에서 환원제의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 라세미화 반응을 방해하여 바람직하지 못하다. 환원제가 수소인 경우에는 수소의 압력은 1 내지 5기압인 것이 바람직하다. 만약 수소 기체의 압력이 1기압 미만인 경우에는 환원반응이 느려지며, 5기압을 초과하는 경우에는 고압반응기를 반드시 사용해야 하므로 바람직하지 못하다.
상기 키랄 에스테르 제조 반응에서 염기는 반응도중 생성된 산과 반응하여 산을 제거하는 역할을 하며, 구체적인 예로서 아민 염기인 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민 등을 사용한다. 이 때 염기의 함량은 알케닐 에스테르를 기준으로 하여 1 내지 2당량인 것이 바람직하다.
본 발명의 용매는 특별히 한정되지는 않는다. 다만, 리파아제와 같은 효소 촉매 반응은 생성물의 합성수율 및 입체 선택성면에서 용매의 영향을 받는 것이 통상적이므로 메틸렌클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 헥산 등을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고 용매의 함량은 용해시키고자 하는 물질의 용액을 0.2-0.3M의 농도 범위내로 조절한다.
상술한 화학식 1 내지 2의 루테늄 착물, 리파아제, 환원제, 아실기 도너 및 케톤의 반응이 완결되면, 워크-업(work-up) 과정을 거쳐 키랄 에스테르를 얻을 수 있게 된다.
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 키랄 에스테르 화합물은 다음 화학식 100 과 같은 구조로 제조되는 것이다.
상기 화학식 100에서 R1, R2및 R3는 서로 독립적으로 비치환된 또는 치환된 알킬기, 비치환된 또는 치환된 아릴기, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경우에 따라서 R1과 R2, R1과 R3, R2와 R3는 서로 연결된 형태일 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 화학식 100의 키랄 에스테르는 통상적으로는 키랄 의약, 키랄 농약, 기타 키랄 신물질의 합성에 원료로서 이용될 수 있는 바, 구체적으로는 예를 들어 고지혈증 치료약으로 사용되는 화학식 101의 아토르바스타틴(Atorvastatin), 식품 또는 의약품의 기능성 첨가제로 사용되는 화학식 102의 L-카르니틴(L-Carnitine), 에이즈(AIDS)치료용 약제로 사용되는 화학식 103의 아제너라제(Agenerase) 등의 제조에 원료로 유용하게 사용될 수 있다.
상기한 용도의 화합물 중에서 예컨대, 최근에 아토르바스타틴(Atorvastatin)의 원료로서 고부가가치 제품으로 크게 각광을 받고 있는 화학식 101의 화합물의 경우는 본 발명에 따른 키랄 에스테르 중에서 다음 화학식 100a로 표시되는 키랄 화합물을 원료로 하여 예컨대 미국특허 제5,908,953호에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 R은 저급알킬기를 의미한다.
특히, 본 발명에 따라 제조되는 상기 화학식 100의 키랄 에스테르는 종래의 제법에 비해 키랄아세테이트의 합성수율을 극대화시키면서도 그 광학 순도가 99%정도까지 우수하게 제조되는 것이므로, 위와 같은 고부가가치를 나타내는 의약품 등의 제조원료로 사용하는 경우 그 최종제품의 순도를 크게 향상시킬 수 있기 때문에 순도가 매우 중시되는 정밀화학 분야, 특히 식품, 의약품 제조분야에서 키랄 유도체를 제조하는 광범위한 화합물의 제조 원료로 바람직하게 사용될 수 있는 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 들어 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
화학식 6a의 1-페닐에테닐 아세테이트(1.00mmol), 화학식 2의 루테늄 착물(0.020 mmol), 2,6-디메틸헵탄-4-올(1.50mmol) 및 리파아제 노보자임-435(Novo사) 28mg을 톨루엔 3ml에 혼합하여 상온에서 교반하였다. 이 때 반응 혼합물은 노란색 현탁액 상태이다.
이어서, 진공조건하에서 상기 반응 혼합물로부터 산소를 제거한 다음, 반응용기를 아르곤으로 채워서 70℃에서 42시간 가열하였다.
상기 반응 혼합물로부터 용매를 제거한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 1-(1-페닐에틸)아세테이트 139mg을 얻었다.
실시예 2-8
화학식 6a의 알케닐 에스테르 대신 화학식 6b∼6h의 알케닐 아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하였다.
실시예 9
화학식 2의 루테늄 착물 대신 화학식 3의 루테늄 착물(X=Cl, Q=Cl)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하였다.
실시예 10-16
화학식 6a의 알케닐 에스테르 대신 화학식 6b-6h의 알케닐 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법에 따라 실시하였다.
실시예 17
화학식 6a의 1-페닐에테닐 아세테이트(1.00mmol), 화학식 2의 루테늄 착물(0.020 mmol) 및 리파아제 노보자임-435(Novo사) 28mg을 톨루엔 3ml에 혼합하여 상온에서 교반하였다. 이 때 반응 혼합물은 노란색 현탁액 상태이다.
이어서, 진공조건하에서 상기 반응 혼합물로부터 산소를 제거한 다음, 반응용기에 1기압의 수소를 채워서 70℃에서 50시간동안 반응시켰다.
상기 반응 혼합물로부터 용매를 제거한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 1-(1-페닐에틸)아세테이트 141mg을 얻었다.
상기 실시예 1-8 및 17에 따라 키랄 에스테르를 제조하는 경우, 키랄 아세테이트의 합성수율 및 광학순도를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 여기에서 키랄 아세테이트의 합성수율은 가스 크로마토그래피를 이용하여 분석하였으며, 광학순도는 키랄 고속액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography: HPLC)를 이용하여 분석하였다. 분석에 사용된 GC는 휴레트 팩커드 5890 시리즈 II(Hewlett Packard 5890 Series II)이고, HPLC는 스펙트라시스템(SpectraSystem) P2000이다.
상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1-8 및 17에 따라 루테늄 착물과 리파아제를 적절히 조화시켜 알케닐 에스테르로부터 키랄 에스테르를 1단계 반응으로 제조할 수 있었고, 이렇게 얻어진 키랄 에스테르의 광학순도가 우수하였다. 이 때 아실 도너는 전혀 사용하지 않았다.
본 발명에 따르면, 다양한 구조를 갖는 알케닐 에스테르로부터 1단계 반응을 거쳐 간단한 반응으로도 광학순도 특성이 우수한 키랄 에스테르를 높은 합성수율로 얻을 수 있다.
Claims (7)
- 다음 화학식 6의 알케닐 에스테르와,상기 알케닐 에스테르의 환원반응과 라세미화 반응을 촉진시키는 화학식 1 내지 2의 루테늄 착물과,상기 라세믹 알케닐 에스테르의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시키는 리파아제와,상기 루테늄 착물에 하이드라이드를 공급하는 2,6-디메틸헵탄-4-올, 수소 및 개미산으로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제를 혼합 및 반응시켜서 다음 화학식 100의 키랄 에스테르를 제조함을 특징으로 하는 키랄 에스테르의 제조방법.[화학식 1]상기식중, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10, Y11, Y12는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고X는 Br, Cl 또는 I이고,Q는 H, Br, Cl 또는 I이다.[화학식 2][화학식 6][화학식 100]상기 화학식 6 및 화학식 100에서 R1, R2및 R3는 서로 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C10의 알킬기, 비치환된 또는 치환된 C6-C10의 아릴기, 비치환된 또는 치환된 C3-C10의 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경우에 따라서 R1과 R2, R1과 R3, R2와 R3는 서로 연결된 형태일 수 있으며, 상기 알킬기, 아릴기 또는 싸이클로알킬기는 할로겐원자, C1-C10의 알콕시기 및 시안기 중에서 선택된 치환체가 치환될 수 있다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 알케닐 에스테르는 다음 화학식 6a - 6h중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법[화학식 6a][화학식 6b][화학식 6c][화학식 6d][화학식 6e][화학식 6f][화학식 6g][화학식 6h]
- 제 1 항에 있어서, 상기 루테늄 착물이 하기 화학식 3-5로 표시되는 화합물중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.[화학식 3][화학식 4][화학식 5]상기식중, X는 Br, Cl 또는 I이고, Q는 H, Br, Cl 또는 I이다.
- 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 3 내지 5의 화합물에서, X가 Cl이고, Q는 H 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 리파아제가 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacialipase) 및 캔디다 안타크티카 리파아제 (candida antarcticacomponent B lipase)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 루테늄 착물의 함량이 알케닐 에스테르 1몰을 기준으로 하여 0.1 내지 5몰%인 것을 특징으로 하는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-0061352A KR100402036B1 (ko) | 1999-12-02 | 2000-10-18 | 키랄 에스테르의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19990054472 | 1999-12-02 | ||
| KR1019990054472 | 1999-12-02 | ||
| KR10-2000-0061352A KR100402036B1 (ko) | 1999-12-02 | 2000-10-18 | 키랄 에스테르의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010060160A KR20010060160A (ko) | 2001-07-06 |
| KR100402036B1 true KR100402036B1 (ko) | 2003-10-17 |
Family
ID=26636394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-0061352A KR100402036B1 (ko) | 1999-12-02 | 2000-10-18 | 키랄 에스테르의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100402036B1 (ko) |
-
2000
- 2000-10-18 KR KR10-2000-0061352A patent/KR100402036B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010060160A (ko) | 2001-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2812933B2 (ja) | （ｓ）−シアノヒドリンの製造法 | |
| CN114524701B (zh) | 一种n-n轴手性吡咯衍生物及其合成方法 | |
| JP6340496B2 (ja) | 分離方法 | |
| US5346816A (en) | Enzymatic process for the enantioselective preparation of optically active cyanohydrins | |
| KR100402048B1 (ko) | 키랄 에스테르의 제조방법 | |
| KR100929437B1 (ko) | 광학 활성을 갖는 아민의 제조방법 | |
| KR100402036B1 (ko) | 키랄 에스테르의 제조방법 | |
| EP2203562B1 (en) | Process for the preparation of an enantiomerically and/or diastereomerically enriched ester, thioester, alcohol or thiol | |
| KR100402049B1 (ko) | 키랄 에스테르의 제조방법 | |
| KR100423875B1 (ko) | 키랄 아민의 제조 방법 | |
| US6475773B2 (en) | Method for preparing chiral esters | |
| KR100359028B1 (ko) | 키랄 알릴 에스테르의 제조방법 | |
| KR100644165B1 (ko) | 아미노시클로펜타디에닐 루테늄 촉매를 이용한 키랄화합물 분할 방법 | |
| KR100893763B1 (ko) | 광학활성 알킬 3-하이드록시부타노에이트 유도체의 제조방법 | |
| WO2006094800A2 (en) | Cascade reaction process | |
| JPH09501834A (ja) | ジケテンを用いてのアルコールのリパーゼ触媒作用下でのアシル化 | |
| JP3555480B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| Elazar | Stereospecific and selective enzymatic resolution of carboxylic acid derivatives in organic solvents | |
| JP3550688B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| KR100462473B1 (ko) | 효소-금속 다촉매 작용에 의한 키랄 히드록시 에스테르의제조방법 | |
| KR100688905B1 (ko) | 리파제를 이용한 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논유도체로부터 알-2-아실옥시-1-아릴프로파논 및에스-2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체의 제조방법 | |
| WO2006054437A1 (ja) | 光学活性化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20081006 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |