KR100644165B1

KR100644165B1 - 아미노시클로펜타디에닐 루테늄 촉매를 이용한 키랄화합물 분할 방법

Info

Publication number: KR100644165B1
Application number: KR1020020013832A
Authority: KR
Inventors: 박재욱; 김만주; 최준호; 안양수
Original assignee: 학교법인 포항공과대학교
Priority date: 2002-03-14
Filing date: 2002-03-14
Publication date: 2006-11-10
Also published as: KR20030074851A; US20050130282A1; AU2002258278A1; US7156731B2; CN1622932A; WO2003076384A1; CA2478408A1; EP1483229A4; EP1483229A1

Abstract

본 발명은 키랄 알콜을 동적 속도론적으로 분할하는 방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 하기 화학식 1의 아미노시클로펜타디에닐 루테늄을 금속 촉매로 사용하여 키랄 알콜을 효소 촉매, 아실 주게 물질, 첨가제 및 염기의 존재 하에 용매 중에서 반응시켜 각각의 에난티오머로 분할하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 낮은 온도에서 반응이 가능하고 알케닐 아세테이트를 아실 주게 물질로 사용가능하며, 따라서 적은 량의 아실 주게 물질 및 효소를 사용하여서도 생성물의 분리가 용이하므로 공업적, 경제적으로 훨씬 유리하고 수소매개체로서의 케톤을 사용하지 않는 등의 장점이 있다.

상기 식에서, R¹은 독립적으로 페닐기, 치환된 페닐기 또는 C_1-5 알킬기를 나타내고, R²는 수소, 페닐기, 치환된 페닐기, C_1-5 알킬 또는 치환된 C_1-5 알킬기, C_3-5 시클로알킬기, C_2-5 알케닐기, C_2-5 알키닐기를 나타내며, X, Y 및 Z는 임의의 치환체로서, 치환되는 경우 각각 독립적으로 수소, 카르보닐기, 포스핀기 또는 할로겐 원자이다.

Description

아미노시클로펜타디에닐 루테늄 촉매를 이용한 키랄 화합물 분할 방법{RESOLUTION OF CHIRAL COMPOUNDS USING AMINOCYCLOPENTADIENYL RUTHENIUM CATALYSTS}

본 발명은 키랄 화합물의 분할에 관한 것으로서, 특히 키랄 알콜의 라세미화를 용이하게 시키는 루테늄 화합물을 이용한 이차 키랄 알콜의 동적 속도론적 분할에 관한 것이다.

키랄성 화합물의 대표적인 예인 키랄성 이차 알콜은 정밀화학, 의약화학등 모든 화합물 합성분야에 아주 유용하게 사용되고 있으므로, 키랄 이차 알콜의 효율적인 합성을 위한 여러가지 방법이 연구되고 있다.

그 중에서도 금속 촉매와 효소 촉매의 혼용에 의한 이차 알콜의 동적 속도론적 분할은 유기합성의 한 분야에서 유용하게 사용되고 있다. 이 방법은 금속 촉매에 의한 라세미화와 효소 촉매에 의한 광학 선택적 아실화 반응을 동시에 수행함으로써 이차 알콜의 에난티오머 중에서 원하는 하나의 에난티오머만을 선택적으로 합성하는 기법이다. 이러한 기법은 종래의 속도론적 분할에 있어서 최고 수율인 50% 을 넘어 이론적으로 100%의 수율까지 원하는 키랄 알콜을 합성할 수 있다.

종래에 이러한 금속 및 효소 촉매의 혼용에 의한 동적 속도론적 분할에 있어서, 이차 알콜의 라세미화에 사용되는 루테늄 촉매로는[(p-cymene)RuCl₂]₂와Shvo 촉매라고 불리는(η⁵-Ph₄C₄CO)₂H(μ-H)(CO)₄Ru₂ 등이 사용되었고, 효소 촉매로서는 고정화되어 열적 안정성이 강화된 리파아제가 사용되었다. 그러나 상기 루테늄 사이멘(cymene) 착물은 실온에서의 라세미화 반응 속도가 느리며 수소 매개체로서 해당되는 알콜에 대응되는 케톤 화합물이 존재하여야 반응이 보다 빨리 진행되고, 또한 Shvo 촉매는 이차 알콜을 라세미화시키는데 50℃ 이상의 고온이 필요하므로 고온에 안정성을 가진 효소가 필요하게 되고 역시 수소 매개체로서 해당되는 알콜에 대응되는 케톤 화합물이 필요하다(문헌[Y. Shvo et al, Organometallics, 1989, 8, 1162] 참조).

또한 상기 속도론적 분할에 있어서, 아실 주게 물질로서 일반적인 알케닐 아세테이트를 사용하면 Shvo 촉매에 의한 라세미화 조건에서 이차 알콜이 산화되므로 아릴 아세테이트를 아실 주게 물질로 사용하여야 하기 때문에 반응생성물을 부산물인 아릴 알콜과 분리하는데 어려움이 있다 (문헌[M. J. Kim et al, Organic Letters, 2000, 2, 2377] 참조).

본 발명은 상술한 바와 같은 문제점을 해결하고자 한 것으로서, 저온에서도 라세미화 반응에 활성을 가지고 있어 다양한 효소와 혼용이 가능하고, 라세미화에 수소 매개체가 필요하지 않으며, 반응 후 분리가 용이할 수 있도록 일반적인 알케닐 아세테이트를 아실 주게 물질로 사용하여도 이차 알콜이 산화되지 않는 금속 촉매를 이용하여 키랄 알콜을 효율적으로 동적 속도론적으로 분할하기 위한 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 금속 촉매, 효소 촉매, 아실 주게 물질 및 염기의 존재 하에 용매 중에서 키랄 화합물을 동적 속도론적으로 분할하는 방법에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 루테늄 착화합물을 금속 촉매로 사용함을 특징으로 하는 키랄 알콜의 분할 방법을 제공한다:

화학식 1

상기 식에서,

R¹은 독립적으로 페닐기, 치환된 페닐기 또는 C_1-5 알킬기를 나타내고,

R²는 수소, 페닐기, 치환된 페닐기, C_1-5 알킬 또는 치환된 C_1-5 알킬기, C_3-5 시클로알킬기, C_2-5 알케닐기, C_2-5 알키닐기를 나타내며,

X, Y 및 Z는 임의의 치환체로서, 치환되는 경우 각각 독립적으로 수소, 카르보닐기, 포스핀기 또는 할로겐 원자이다.

상기 식의 화합물에서 페닐기에 대한 치환체는 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기 혹은 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 니트로소기, 아민기, 아미드기, 히드록시기, 티올기 및 설파이드기 중에서 선택된 1종 또는 2종이며, 알킬기에 대한 치환체는 아릴기, C_1-5 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 니트로소기, 아민기, 아미드기, 히드록시기, 티올기 및 설파이드기 중에서 선택된 1종 내지 3종이다.

이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

상기 화학식 1로 표시되는 루테늄 착화합물은 실온에서 키랄 알콜을 수소매개체 없이 라세미화하며, 라세미화 조건에서 알케닐 아세테이트를 아실 주게 물질(acyl donator)로 사용하더라도 이차 알콜의 산화가 일어나지 않으므로 키랄 화합물의 분할에 유용하게 사용되어 질 수 있는 촉매이다. 본 발명에 사용되는 상기 화학식1의 루테늄 착화합물은 본 출원인의 동일자 한국특허출원 제2002-13809호에 첨부된 명세서에 그 제조과정이 자세히 기술되어 있으며, 상기 명세서 내용을 본원에 참고로 인용한다.

구체적으로, 본 발명의 상기 화학식 1의 루테늄 착화합물은 예를 들어 하기 반응식 1에서와 같이 하여 제조할 수 있다.

상기 반응식에서,

R¹, R², W, X, Y 및 Z는 각각 상기 정의한 바와 같다.

구체적으로, 출발물질인 테트라페닐시클로펜타디에논과 같은 시클로펜타디에논 유도체를 1차 아민(R²-NH₂) 및 루이스산 존재하에서 비극성 비양자성 용매중에서 반응시키면 식 (2)로 표시된 첨가 생성물인 이민이 생성되며(단계 1), 이 이민 화합물을 식 (3)의 루테늄 화합물과 할로포름 용액 중에서 반응시킨 후(단계 2), 반응생성물을 관(column) 크로마토그라피하여 본 발명에 따른 화학식 1의 루테늄 착화합물을 얻을 수 있다.

상기 단계 1의 반응에 사용되는 1차 아민의 예로는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 펜틸아민, 이소부틸아민, 이소프로필아민, t-부틸아민, 시클로프로필아민, 시클로부틸아민, 시클로펜틸아민, 아닐린, 톨루이딘, 벤질아민 등이 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 사용되는 루이스산은 당업계에 공지된 통상의 것을 모두 사용할 수 있으며, 대표적인 예로는 TiCl₄, AlCl₃, BF_3,SnCl₄등이 있다.

상기 반응에 사용될 수 있는 비극성 비양자성 용매의 대표적인 예로는 톨루엔, 벤젠, 헥산, 옥산, 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 사염화탄소 등이 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.

상기 단계 1에서, 상기 1차 아민, 루이스산 및 비양자성 용매는 출발물질인 시클로펜타디에논 유도체의 양을 기준으로 각각 1 내지 7 당량, 0.1 내지 3 당량, 및 2 내지 20 중량배의 양으로 사용되며, 반응 온도는 50 내지 150℃ 범위이다.

상기 단계 2에 사용되는 할로포름의 대표적인 예로는 클로로포름, 브로모포름, 플루오로포름 등이 있다. 상기 단계 2에서, 화학식 2의 이민 화합물과 화학식 3의 루테늄 화합물은 1 : 1 내지 3 : 1의 당량비로 사용할 수 있으며, 반응 온도는 40 내지 120℃ 범위이다.

화학식 1의 루테늄 착화합물에서, R¹은 페닐 또는 C_1-5 알킬기가 바람직하고, R²는 수소, 페닐기, 치환된 페닐기, C_1-5 알킬, 치환된 C_1-5 알킬기 또는 C_3-5 시클로알킬기가 바람직하고, X, Y 및 Z 치환체는 수소, 카르보닐기, 포스핀기 또는 할로겐 원자가 바람직하다.

본 발명의 방법에 따른 키랄 화합물의 분할에 있어서, 예를 들면 키랄 알콜의 분할은 다음의 반응식으로 설명되어진다.

상기 식에서,

R³은 탄소수 2 내지 8의 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기, 아릴알킬기, 아릴알케닐기, 치환된 페닐기 중에서 선택되고,

R⁴는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 알케닐, 치환된 알킬기 중에서 선택되며,

R⁵는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 알케닐, 치환된 알킬기, 치환된 페닐기 중에서 선택되고,

상기 페닐기에 대한 치환체 및 알킬기에 대한 치환체는 화학식 1의 화합물의 정의에서 전술한 바와 같다.

상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 구체적으로, 화학식 1의 루테늄 착물 촉매와 염기 존재 하에, 출발물질인 라세믹 알콜을 아실 주게 물질, 효소 촉매 및 임의의 첨가제와 함께 용매에 용해시켜 상온에서 반응이 종결할 때까지 교반한 다음, 반응생성물로부터 효소 촉매 및 루테늄 촉매를 분리한 후, 관 크로마토그래피로 정제하여 원하는 아세테이트를 얻는다.

상기 반응에서 효소가 라세믹 알콜 중 하나의 에난티오머에 대해서만 선택적으로 아실 주게 물질과 작용하여 아세테이트를 형성시키므로 효소반응에 참여하지 않는 또 다른 하나의 키랄 알콜은 루테늄 촉매에 의해 라세미화 반응이 진행되므로 결국은 라세믹 알콜에서 원하는 하나의 에난티오머 만을 선택적으로 분할할 수 있게 된다.

상기 반응에서, 화학식 1의 루테늄 착물과 함께 사용할 수 있는 염기로는 LiOH, KOH, NaOH, tBuOK, Na₂CO₃등의 무기 염기 혹은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센), DBN(1,5-디아자비시클로 [4.3.0]-5-노넨) 등의 유기 염기가 있다.

본 발명에 따르면, 상기 반응에서, 아실 주게 물질로서는 전술한 R⁵OAc 이외에도 하기 식의 구조를 가진 모든 물질을 사용할 수 있다:

R⁶CO₂R⁷

상기 식에서,

R⁶는 수소, 산소 또는 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고, R⁷는 수소, 산소, 질소, 황 또는 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 알케닐기, 페닐기 또는 할로겐으로 치환된 페닐기를 나타낸다.

상기 반응에 사용되는 첨가제는 LiOH, Na₂CO₃, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 분자체(molecular sieve) 등에서 선택되어 질 수 있다.

상기 반응에서, 효소(enzyme) 촉매는 특별히 한정되는 것은 아니며, 천연의 상태로 혹은 고정화되어서 공업적으로 사용될 수 있는 효소 중에서 선택되어 질 수 있고, 광학활성 화합물의 제조에 많이 사용되는 리파아제가 바람직하다. 이러한 리파아제의 바람직한 예로는 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacia lipase; LPS), 캔디다 안타크티카 리파아제(Candida antarctica lipase; CAL), 캔디다 루거사 리파아제(Candida rugosa lipase; CRL, 혹은Candida cylindracea lipase; CCL), 아스퍼질러스 니거 리파아제(Aspergillus niger lipase; ANL), 무코 미헤이 리파아제(Mucor miehei lipase), 슈도모나스 플로레센스 리파아제(Pseudomonas fluorecens lipase; LAK), 리조퍼스 아리주스 리파아제(Rhizopus arrhizus lipase), 리조퍼스 니베우스 리파아제(Rhizopus niveus lipase), 호그 판그레스 리파아제(Hog pancreas lipase), 캔디다 리폴리티카 리파아제(Candida lipolytica lipase), 무코 자바니쿠스 리파아제(Mucor javanicus lipase), 페니실리움 로퀘포티 리파아제(Penicillium roqueforti lipase), 또는 리조무코 미헤이 리파아제(Rhizomucor miehei lipase)가 있다.

또한, 용매는 특별히 제한되지 않으나, 비양자성 용매가 바람직하게 사용되어진다. 이러한 비양자성 용매로서는 톨루엔, 헥산, 벤젠, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디알킬 에테르, 알킬 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 혹은 사염화탄소 등이 사용될 수 있다. 여기에서 알킬은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 의미한다. 양자성 용매의 경우에도 물과 잘 섞이지 않는 탄소수 4 이상의 알콜 종류는 사용되어 질 수 있다.

상기 반응의 온도는 특별히 제한되지 않으나 효소가 활성을 가질 수 있는 온 도가 바람직하며, 상기 반응은 불활성 기체 분위기 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명을 하기 실시예로써 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: N-이소부틸아미노-2,3,4,5-테트라페닐시클로펜타디에닐 루테늄 디카르보닐 클로라이드의 합성

단계 1) N-이소부틸-2,3,4,5-테트라페닐시클로펜타디엔이민의 합성

테트라페닐시클로펜타디에논 3 g(7.8 밀리몰)과 이소부틸아민 3.49 g(35.1 밀리몰)을 톨루엔 50 mL에 녹이고, 0℃에서 TiCl₄ 0.7 mL (5.85 밀리몰)을 적가하였다. 상온에서 30분 교반 후, 12시간 동안 환류하였다. 반응액을 냉각하고 에테르를 가하여 고체를 석출시켰다. 얻어진 고체를 여과, 건조하여 표제 화합물 2.3 g을 얻었다.

m.p.: 158 ^oC;

¹H NMR(CDCl₃): 7.25-7.18 (m, 10H), 7.09-7.00(m, 6H), 6.85(d, J=6.6 Hz, 2H), 6.78(m, J=6.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J=6.5 Hz, 8H), 1.83(m, 1H), 0.79(d, J=6.6 Hz, 2H)

단계 2) N-이소부틸아미노-2,3,4,5-테트라페닐시클로펜타디에닐 디카르보닐 루테늄 클로라이드의 합성

단계 1)에서 얻어진 이민 1 g(2.4 밀리몰)과 Ru₃(CO)₁₂ 1 g(1.6 밀리몰)을 클로로포름 8 mL에 녹이고 아르곤 가스하에서 90℃에서 5일간 반응시켰다. 냉각 후 반응액을 농축시키고 관 크로마토그래피를 이용하여 목적물 0.7 g을 얻었다.

m.p.: 151.5~152 ^oC (dec.);

¹H NMR(CDCl₃): 7.58-7.56 (m, 4H), 7.38-7.33(m, 6H), 7.09(dd, J=7.1 Hz, 2H), 7.02-7.91(m, 8H), 4.36 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.56(t, J=6.4 Hz, 2H), 1.39(m, 1H), 0.57(d, J=6.7 Hz, 6H);

¹³C NMR(CDCl₃): 198.6, 144.1, 133.7, 132.1, 130.7, 130.6, 129.1, 128.9, 128.4, 127.9, 101.6, 83.7, 52.1, 29.3, 20.1

제조예 2: N-이소프로필아미노-2,3,4,5-테트라페닐시클로펜타디에닐 루테늄 디카르보닐 클로라이드의 합성

단계 1) N-이소프로필-2,3,4,5-테트라페닐시클로펜타디엔이민의 합성

제조예 1의 단계 1)에서 이소부틸아민 2.6 g을 사용하는 대신 이소프로필아민 2.1 g을 사용하여 동일한 방법으로 합성하였다.

m.p.: 223 ^oC;

¹H NMR(CDCl₃): 7.25-6.75 (m, 20H), 4.08-4.00(m, 1H), 1.04 (d, J=3 Hz, 6H);

¹³C NMR(CDCl₃): 165.8, 137.6, 131.9, 130.2, 129.8, 128.2, 127.8, 127.4, 127.2, 127.1, 126.5, 52.3, 24.3

단계 2) N-이소프로필아미노-2,3,4,5-테트라페닐시클로펜타디에닐 루테늄 디카르보닐 클로라이드의 합성

단계 1)에서 얻어진 이민을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

m.p.: 197 ^oC (dec.);

¹H NMR(CDCl₃): 7.57-6.91 (m, 20H), 4.20 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.3-3.23 (m, 1H), 0.86 (d, J=3.2 Hz, 6H);

¹³C NMR(CDCl₃): 198.4, 144.8, 133.7, 131.9, 130.6, 128.9, 128.7, 128.2, 127.7, 101.4, 81.7, 45.6, 25.2

제조예 3: N-이소부틸아미노-2,3,4,5-테트라페닐시클로펜타디에닐 루테늄 디카르보닐 하이드라이드의 합성

제조예 1에서 얻어진 착물 90 mg(0.14 밀리몰)과 탄산나트륨 45 mg(0.42 밀리몰)을 이소프로판올 6 mL에 녹이고 90℃에서 5시간 반응시켰다. 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 목적물 83 mg을 수득하였다.

m.p.: 86.7 ^oC (dec.);

¹H NMR(C₆D₆): 7.77(d, J=6.8 Hz, 4H), 7.57-7.54(m, 4H), 7.22-7.16(m, 8H), 7.04-7.01(m, 6H), 3.17 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.66(t, J=6.5 Hz, 2H), 1.49(m, 1H), 0.82(d, J=6.5 Hz, 6H);

¹³C NMR(C₆D₆): 203.6, 133.9, 133.7, 132.9, 131.7, 129.2, 129.0, 128.7, 106.6, 92.1, 61.2, 29.2, 20.8

제조예 4: N-이소프로필아미노-2,3,4,5-테트라페닐시클로펜타디에닐 루테늄 디카르보닐 하이드라이드의 합성

제조예 2에서 얻어진 착물을 사용하여 제조예 3과 동일한 방법으로 목적물을 얻었다.

m.p.:140^oC (dec.);

¹H NMR(C₆D₆): 7.57-6.73 (m, 20H), 2.99-2.93(m, 1H), 2.57(d, J=4.6 Hz, 1H), -9.14 (s, 1H);

¹³C NMR(C₆D₆): 203.6, 134.1, 133.4, 132.9, 132.8, 130.2, 129.0, 127.8, 127.1, 106.3, 91.0, 50.1, 21.9

실시예 1: 1-페닐에탄올의 동적 속도론적 분할

플라스크에 1 mmol의 1-페닐에탄올, 0.05 당량의 t-부톡시화칼륨, 1 당량의 Na₂CO₃, 0.04당량의 (Ph₄C₅NHCHMe₂)Ru(CO)₂Cl(제조예 2의 화합물), 1.5당량의 이소프로페닐 아세테이트 및 고정화된 CALB (Candida antarctica lipase B) 2.8 mg를 톨루엔 용매에 섞어서 아르곤 분위기 하에서 상온에서 교반하였다. 30시간 동안 교반 후 반응생성물을 농축시킨 후 관(column) 크로마토그래피로 정제(실리카 젤 컬럼, 용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 8)용리하여 99%이상의 광학순도를 가진 (R)-1-페닐에틸아세테이트를 97%의 수율로 얻었다.

실시예 2: 1-페닐에탄올의 동적 속도론적 분할

1 당량의 (Ph₄C₅NHCHMe₂)Ru(CO)₂H (제조예 4의 화합물)를 사용하는 이외에는 실시예 1의 과정과 동일하게 수행하였다. 반응생성물을 농축시킨 후 관 크로마토그래피로 정제하여 98.5%이상의 광학순도를 가진 (R)-1-페닐에틸아세테이트를 88%의 수율로 얻었다.

실시예 3: 1-사이클로헥실에탄올의 동적 속도론적 분할

1 당량의 1-사이클로헥실에탄올을 사용하는 이외에는 실시예 1의 방법으로 반응을 수행하였다. 반응생성물을 농축시킨 후 관 크로마토그래피로 정제하여 99%이상의 광학순도를 가진 (R)-1-사이클로헥실에틸아세테이트를 86%의 수율로 얻었다.

실시예 4: 2-옥탄올의 동적 속도론적 분할

1 당량의 2-옥탄올을 사용하는 이외에는 실시예 1의 방법으로 반응을 수행하였다. 반응생성물을 농축시킨 후 관 크로마토그래피로 정제하여 91%이상의 광학순도를 가진 (R)-2-옥틸아세테이트를 89%의 수율로 얻었다.

실시예 5: 다양한 아실 주게 물질을 이용한 1-페닐에탄올의 동적 속도론적 분할

1.5 당량의 하기 표에 기재된 바와 같은 여러 종류의 아실 주게 물질을 사용하는 것 이외에는 실시예 1의 방법으로 반응을 수행하였다. 반응생성물을 농축시킨 후 관 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-페닐에틸아세테이트를 얻었다. 단, 아실 주게 물질로 p-ClC₆H₄OCOCH₃(즉, 종래기술에 따른 아릴 아세테이트)를 사용하는 경우는 3 당량의 아실 주게 물질과 실시예 1에서 보다 10배의 효소를 사용하였다. 반응 종결이 된 후에 반응생성물을 농축시킨 후 관 크로마토그래피로 정제하여 광학순도와 수율을 조사하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

시험번호	아실 주게 물질	반응시간 (시간)	수율(%)	광학 순도 (%ee)
1	CH₂=CHOCOCH₃	96	89	97.0
2	CH₂=C(CH₃)OCOCH₃	30	97	>99
3	p-ClC₆H₄OCOCH₃	42	95	>99

상기 결과로부터, 본 발명에 따르면, 생성물의 분리가 용이한 알킬 아세테이트를 사용하는 경우에도 종래기술에서와 같이 생성물과의 분리가 어려운 아릴 아세테이트를 사용하는 경우에 필적하는 이상의 효과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.

실시예 6: 1-페닐에탄올의 동적 속도론적 분할에 있어서 첨가제의 영향

첨가제로서의 Na₂CO₃를 가하지 않고 아실 주게 물질로 비닐 아세테이트를 사용하거나 또는 1.5 당량의 Na₂CO₃대신 60 mg의 분자체(molecular sieve) 4A를 사용 하는 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다. 반응 종결이 된 후에 반응생성물을 농축시킨 후 관 크로마토그래피로 정제하여 광학순도와 수율을 조사하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

시험번호	첨가제/아실 주게 물질	반응시간 (시간)	수율(%)	광학 순도 (%ee)
1	-/CH₂=CHOCOCH₃	96	55	98.6
2	60mg 분자체 4A/ CH₂=C(CH₃)OCOCH₃	96	98	98.5

실시예 7: 1-페닐에탄올의 동적 속도론적 분할에서의 온도의 영향

하기 표에서와 같이 반응온도를 40 혹은 70℃로 하는 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 하여 광학순도와 수율을 조사하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

시험번호	아실 주게 물질	온도(℃)	반응시간 (시간)	수율(%)	광학 순도 (%ee)
1	CH₂=C(CH₃)OCOCH₃	40	24	95	>99
2	CH₂=C(CH₃)OCOCH₃	70	12	90	>99

본 발명에 따라 아미노시클로펜타디에닐 루테늄 촉매를 이차 알콜과 같은 키랄 화합물의 동적 속도론적 분할에 이용하면, 낮은 온도에서의 반응이 가능하게되어 반응에 함께 사용하는 효소 촉매의 선택 및 활용 범위가 넓어질 수 있고, 아릴 아세테이트를 아실 주게 물질로 사용하는 경우보다 적은 량의 아실 주게 물질및 효 소를 사용하고, 생성물의 분리가 용이하며, 수소매개체로서 케톤을 사용하지 않으므로 공업적, 경제적으로 훨씬 유리하다는 여러 가지 효과가 있다.

Claims

금속 촉매, 효소 촉매, 아실 주게 물질 및 염기의 존재 하에 용매 중에서 키랄 화합물을 동적 속도론적으로 분할하는 방법에 있어서, 금속 촉매로서 하기 화학식 1의 루테늄 착화합물을 사용하고, 아실주게물질로서 알케닐 아세테이트를 사용함을 특징으로 하는 방법:

화학식 1

상기 식에서,

R¹은 독립적으로 페닐기, 치환된 페닐기 또는 C_1-5 알킬기를 나타내고,

R²는 수소, 페닐기, 치환된 페닐기, C_1-5 알킬 또는 치환된 C_1-5 알킬기, C_3-5 시클로알킬기, C_2-5 알케닐기, C_2-5 알키닐기를 나타내며,

X, Y 및 Z는 임의의 치환체로서, 치환되는 경우 각각 독립적으로 수소, 카르보닐기, 포스핀기 또는 할로겐 원자이고,

이때 상기 페닐기의 치환체는 C_1-5 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 니트로소기, 아민기, 아미드기, 히드록시기, 티올기 및 설파이드기 중에서 선택된 1종 또는 2종이며, 상기 알킬기의 치환체는 아릴기, C_1-5 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 니트로소기, 아민기, 아미드기, 히드록시기, 티올기 및 설파이드기 중에서 선택된 1종 내지 3종이다.
제 1 항에 있어서,

효소 촉매가 고정화되거나 고정화되지 않은 리파아제임을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서,

리파아제가, 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacia lipase; LPS), 캔디다 안타크티카 리파아제(Candida antarctica lipase; CAL), 캔디다 루거사 리파아제(Candida rugosa lipase; CRL, 혹은Candida cylindracea lipase; CCL), 아스퍼질러스 니거 리파아제(Aspergillus niger lipase; ANL), 무코 미헤이 리파아제(Mucor miehei lipase), 슈도모나스 플로레센스 리파아제(Pseudomonas fluorecens lipase; LAK), 리조퍼스 아리주스 리파아제(Rhizopus arrhizus lipase), 리조퍼스 니베우스 리파아제(Rhizopus niveus lipase), 호그 판그레스 리파아제(Hog pancreas lipase), 캔디다 리폴리티카 리파아제(Candida lipolytica lipase), 무코 자바니쿠스 리파아제(Mucor javanicus lipase), 페니실리움 로퀘포티 리파아제(Penicillium roqueforti lipase), 및 리조무코 미헤이 리파아제(Rhizomucor miehei lipase) 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

염기가, LiOH, KOH, NaOH, tBuOK, 및 Na₂CO₃중에서 선택된 무기 염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센), 및 DBN(1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨)중에서 선택된 유기 염기임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

용매가 톨루엔, 헥산, 벤젠, 디알킬 에테르, C_1-5알킬 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 C_4-10 알콜 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
삭제
제 1 항에 있어서,

키랄 화합물이 하기 식으로 표시되는 키랄 이차 알콜임을 특징으로 하는 방법:

상기 식에서,

R³은 탄소수 2 내지 8의 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기, 아릴알킬기, 아릴알케닐기, 치환된 페닐기 중에서 선택되고,

R⁴는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 알케닐, 치환된 알킬기 중에서 선택되며,

상기 페닐기에 대한 치환체 및 알킬기에 대한 치환체는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 1 항에 있어서,

LiOH, Na₂CO₃, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 분자체(molecular sieve) 중에서 선택된 첨가제를 추가로 사용함을 특징으로 하는 방법.