NL1015313C2

NL1015313C2 - Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.

Info

Publication number: NL1015313C2
Application number: NL1015313A
Authority: NL
Inventors: Johannes Gerardus De Vries; Quirinus Bernardus Broxterman; Gerardus Karel Maria Verzijl
Original assignee: Dsm Nv
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2001-11-27
Also published as: EP1283898B1; CZ20023801A3; CN1430677A; US20040077059A1; WO2001090396A1; JP2003533993A; CA2410529A1; DE60119510T2; ATE325888T1; US6841691B2; ES2262648T3; HUP0302361A2; EP1283898A1; AU2001258939A1; CN1274839C; DE60119510D1

Description

- 1 - WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN ΕΝΑΝΤΙOMEER VERRIJKTE ESTERS EN ALCOHOLEN 5

De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van een enantiomeer verrijkte ester, waarbij een mengsel van de enantiomeren van de overeenkomstige secundaire alcohol met behulp van een acyldonor wordt 10 onderworpen aan een enantioselectieve omzetting in aanwezigheid van een racemisatie katalysator waarbij de ester wordt gevormd en een acyldonorrest ontstaat.

Een dergelijke werkwijze is bijvoorbeeld bekend uit Backvall J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1645-15 1650, waarin als acyldonor gehalogeneerde fenolen worden toegepast.

Een nadeel van de bekende werkwijze is dat de reactie bij lage concentratie wordt uitgevoerd. Gebleken is dat bij lage concentraties weliswaar een 20 hoge chemische opbrengst wordt gerealiseerd, maar dat wanneer de reactie bij hogere concentraties wordt uitgevoerd de chemische opbrengst lager is. Bovendien is de hoeveelheid katalysator die wordt toegepast zowel wat betreft de acyleringskatalysator als de 25 racemisatiekatalysator relatief hoog. Daarnaast geldt dat de snelheid van de reactie relatief laag is. Een ander nadeel is dat er gebruik gemaakt wordt van een acyldonor die milieu-onvriendelijk is.

De uitvinding voorziet nu in een werkwijze 30 waarmee enantiomeer verrijkte esters met hogere opbrengst en hogere productiecapaciteit kunnen worden verkregen, en waarbij minder acylerings- en/of racemisatiekatalysator hoeft te worden toegepast.

1015313 - 2 -

Bovendien kunnen in de werkwijze volgens de uitvinding gemakkelijk toegankelijke en goedkope acyldonoren worden toegepast waarvan de acyldonorrest geen milieuonvriendelijk bijproduct is.

5 Dit wordt volgens de uitvinding bereikt door de acyldonorrest irreversibel te verwijderen uit de fase waarin de enantioselectieve omzetting optreedt.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een keton.

10 Gebleken is dat, in tegenstelling tot de bevindingen die in Backvall J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1645-1650, zijn gepubliceerd, de aanwezigheid van een keton een significante invloed heeft op de productiecapaciteit, de opbrengst en de reactiesnelheid 15 van de werkwijze volgens de uitvinding.

Het keton kan daarbij zodanig gekozen worden dat het overeenkomt met de alcohol die als substraat wordt toegepast, of kan een ander keton zijn dat bij voorkeur zo gekozen wordt dat het niet eveneens 20 met dezelfde irreversibele verwijderingsmethode waarmee de acyldonorrest wordt verwijderd, uit het reactie-mengsel wordt verwijderd, en dat de overeenkomstige alcohol niet geacyleerd wordt door het enzym. De vakman kan eenvoudig experimenteel vaststellen welke ketonen 25 het meest geschikt zijn om in zijn specifieke reactiesysteem te worden toegepast.

De acyldonorrest wordt bij voorkeur continu uit het reactiemengsel verwijderd, bijvoorbeeld door de acyldonorrest preferentieel ten opzichte van de 30 acyldonor en de andere reactiecomponenten in een andere fase op te nemen. Dit kan met fysische en met chemische methoden worden bereikt, of een combinatie daarvan.

Voorbeelden van fysische methoden waarmee de 1015313 - 3 - acyldonorrest irreversibel uit de fase waarin de enzymatische reactie optreedt, kan worden verwijderd zijn selectieve kristallisatie, extractie, complexatie tot een onoplosbaar complex, absorptie of adsorptie; of 5 door de acyldonor zo te kiezen dat de acyldonorrest voldoende vluchtig is ten opzichte van het reactiemengsel, danwel in situ wordt omgezet in een andere verbinding die voldoende vluchtig is ten opzichte van het reactiemengsel om de acyldonorrest 10 irreversibel uit het reactiemengsel te verwijderen; voorbeelden van dit laatste zijn de toepassing van isopropylacetaat als acyldonor resulterend in vluchtige isopropylalcohol als acyldonorrest, en de toepassing van isopropenyl acetaat als acyldonor, resulterend via 15 isopropenylalcohol in vluchtig aceton als acyldonorrest. Bij voorkeur wordt, teneinde de acyldonorrest te verwijderen, een verlaagde druk toegepast, afhankelijk van het kookpunt van het reactiemengsel. De druk wordt (bij een gegeven 20 temperatuur) bij voorkeur zodanig gekozen dat het mengsel refluxt of tegen reflux aan zit. Daarnaast is het voor de vakman bekend dat het kookpunt van een mengsel verlaagd kan worden door een azeotropische samenstelling ervan te maken. Voorbeelden van chemische 25 verwijderingsmethoden zijn covalente binding, of chemische of enzymatische volgreacties.

Als acyldonor kunnen worden toegepast geactiveerde vormen van carbonzuren, bijvoorbeeld esters of amiden of anhydrides. Geschikte acyldonoren 30 zijn bijvoorbeeld esters van Ci-C2o carbonzuren, bij voorkeur isopropylacetaat, isopropenylacetaat, isobutylacetaat, vinylacetaat, ethylacetaat, isopropyllaureaat, isopropenyllaureaat of andere goed 1015313 - 4 - verkrijgbare esters van carbonzuren en Cx-C7 alcoholen.

De concentratie waarbij de reactie wordt uitgevoerd is niet bijzonder kritisch. De reactie kan ook goed bij hogere concentraties, bijvoorbeeld bij een 5 concentratie van het substraat hoger dan 0,4 molair in het bijzonder hoger dan 0,8 molair, worden uitgevoerd. De reactie kan ook zonder oplosmiddel worden uitgevoerd.

De enantioselectieve omzetting van de 10 secundaire alcohol in de ester kan met de bekende asymmetrische acyleringskatalysatoren worden uitgevoerd, bijvoorbeeld zoals beschreven in Christine E Garrett et al. J.Am.Chem.Soc.120, (1998)7479-7483 en referenties daarin genoemd, en 15 Gregory C.Fu in Chemical innovation/January 2000, 3-5. Bij voorkeur wordt de enantioselectieve omzetting van de secundaire alcohol in de ester enzymatisch uitgevoerd.

Geschikte enzymen die kunnen worden 20 toegepast in de werkwijze volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld de bekende enzymen met hydrolytische activiteit en een hoge enantioselectiviteit in dergelijke reacties die ook in een organisch milieu actief zijn, bijvoorbeeld enzymen met lipase of 25 esterase activiteit of, wanneer een amide als acyldonor wordt toegepast, enzymen met amidase activiteit en esterase of lipase activiteit, bijvoorbeeld afkomstig van Pseudomonas, in het bijzonder Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, 30 bijvoorbeeld Burkholderia cepacia; Chromobacterium, in het bijzonder Chromobacterium viscosum; Bacillus, in het bijzonder Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, in het bijzonder 10JS3 1 3 - 5 -

Alcaligenes faecalis; Aspergillus, in het bijzonder Aspergillus niger; Candida, in het bijzonder Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, in het bijzonder Geotrichum 5 candidum; Humicola, in het bijzonder Humicola lanuginosa; Penicillium, in het bijzonder Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, in het bijzonder Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; Mucor, in het bijzonder 10 Mucor javanicus; Rhizopus, in het bijzonder Rhizopus oryzae, Rhizopus arhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus.javanicus; Porcine pancreas lipase, Wheat germ lipase, Bovine pancreas lipase, Pig liver esterase. Bij voorkeur wordt een 15 enzym afkomstig van Pseudomonas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, Porcine pancreas, Rhizomucor miehei, Humicola lanuginosa, Candida rugosa of Candida antarctica of subtilisin toegepast. Indien een R-selectief enzym wordt gebruikt, bijvoorbeeld Candida 20 antarctica, wordt de R-ester als product verkregen. Uiteraard zal een S-selectief enzym leiden tot de S-ester. Dergelijke enzymen zijn via algemeen bekende technologieën verkrijgbaar. Veel enzymen worden op technische schaal geproduceerd en zijn commercieel 25 verkrijgbaar. Het enzympreparaat zoals dat bij de onderhavige uitvinding wordt gebruikt, wordt niet beperkt door zuiverheid e.d. en kan zowel een ruwe enzymoplossing als een gezuiverd enzym zijn, maar het kan ook bestaan uit (gepermeabiliseerde en/of 30 geïmmobiliseerde) cellen, die de gewenste aktiviteit bezitten, of uit een homogenaat van cellen met een dergelijke aktiviteit. Het enzym kan ook in geïmmobiliseerde vorm of in chemisch gemodificeerde 10153 i 3 - 6 - vorm worden gebruikt. De uitvinding wordt op geen enkele wij ze beperkt door de vorm waarin het enzym voor de onderhavige uitvinding wordt gebruikt. Binnen het kader van de uitvinding kan uiteraard ook een enzym 5 worden gebruikt dat afkomstig is van een genetisch gemodificeerd microörganisme.

Geschikte racemisatiekatalysatoren zijn bijvoorbeeld redox-katalysatoren zoals ze voorkomen in transferhydrogeneringen. De racemisatiekatalysator en 10 de acyleringskatalysator worden bij voorkeur zodanig gekozen dat zijn wederzijds compatibel zijn, dat wil zeggen elkaar niet of minimaal deactiveren. De deskundige kan een geschikte acylerings-/racemisatiekatalysatorcombinatie voor zijn specifieke 15 systeem experimenteel vaststellen. De acyleringskatalysator en/of de racemisatie kan in geheterogeniseerde vorm worden toegepast.

Voorbeelden van te kiezen racemisatiekatalysatoren zijn katalysatoren op basis van een 20 overgangsmetaalverbinding. Overgangsmetaalverbindingen zijn bijvoorbeeld beschreven in Comprehensive Organometallic Chemistry 'The synthesis, Reactions and Structures of Organometallic Compounds' Volume 1-9, Editor: Sir Geoffrey Wilkinson, FRS, deputy editor: F. 25 Gordon A. Stone, FRS, Executive editor Edward W. Abel, bij voorkeur volume 4, 5, 6 en 8 en in Comprehensive Organometallic Chemistry Ά review of the literature 1982 - 1994· , Editor-in-chief: Edward W. Abel,

Geoffrey Wilkinson, F. Gordon A. Stone, bij voorkeur 30 volume 4 (Scandium, Yttrium, Lanthanides and Actinides, and Titanium Group), volume 7 (Iron, Ruthenium, and Osmium), volume 8 (Cobalt, Rhodium, and Iridium), volume 9 (Nickel, Palladium, and Platinum), volume 11 1015313 - 7 - (Main-group Metal Organometallics in Organic Synthesis) en volume 12 (Transition Metal Organometallics in Organic Synthesis).

Als overgangsmetaalverbinding wordt bij 5 voorkeur toegepast een overgangsmetaalverbinding met de algemene formule

MjlXpSgLlx· 10 waarin: n is 1,2,3,4....,- p,q en r, elk onafhankelijk staan voor 0,1,2,3,4...,-M is een overgangsmetaal, bijvoorbeeld een metaal van groep 7, 8, 9 of 10 van het periodiek systeem volgens 15 de nieuwe IUPAC-versie zoals deze is weergegeven in de tabel die is afgedrukt in de omslag van het Handbook of Chemistry and Physics, 70th Edition, CRC press, 1989-1990, of een lanthanide of een mengsel daarvan, in het bijzonder ijzer, cobalt, nikkel, rhenium, ruthenium, 20 rhodium, iridium, osmium, palladium, platina of samarium, of een mengsel daarvan.

In de racemisatie wordt bij voorkeur palladium, ruthenium, iridium of rhodium toegepast; X is een anion zoals bijv. hydride, halogenide, 25 carboxylaat, alkoxy, hydroxy of tetrafluorboraat,· S is een zgn. spectator ligand, een neutraal ligand dat moeilijk uit te wisselen is, bijvoorbeeld een aromatische verbinding, een olefine of een diëen. Voorbeelden van aromatische verbindingen zijn: benzeen, 30 tolueen, xyleen, cumeen, cymeen, naftaleen, anisool, chloorbenzeen, indeen, cyclopentadienylderivaten, tetrafenylcyclopentadienon, dihydroindeen, tetrahydronaftaleen, galzuur, benzoëzuur en 1015313 - 8 - fenylglycine. Het is tevens mogelijk dat de aromaat via een binding verbonden is met het ligand. Voorbeelden van dienen zijn norbornadiëen, 1,5-cyclooctadiëen en 1,5-hexadieen.

5 L is een neutraal ligand, dat relatief gemakkelijk is uit te wisselen met andere liganden en is bijvoorbeeld een nitril of een coördinerend oplosmiddel, in het bijzonder acetonitril, dimethylsulfoxide (DMSO), methanol, water, tetrahydrofuran, dimethylformamide, 10 pyridine en N-methylpyrrolidinon.

Voorbeelden van geschikte overgangsmetaal-verbindingen zijn: [RuC12 (η6-benzeen) 3 2, [RuCl2 (q6-cymeen) ] 2, [RuCl2(r76- mesityleen) ] 2, [RuCl2 (r/6-hexamethylbenzeen) ] 2, [RuCl2(n6-15 1,2,3,4-tetramethylbenzeen) ] 2, [RuC12 (rj6-l, 3,5- triëthylbenzeen) ] 2, [RuC12 (η6-1,3,5- triïspropylbenzeen) ] 2, [RuC12 (r^-tetramethylthiophene) ] 2, [RuC12 (77s-methoxybenzeen) ] 2, [RuBr2 (r76-benzeen) ] 2, [RuI2 (η6-benzeen) ] 2, trans-RuC12 (DMSO) 4, RuC12 (PPh3) 3, 20 RU3 (CO) i2, Ru (CO) 3 (^4-Ph4C4CO) , [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] , [Ir (COD) 2C1] , [Ir (CO) 2C1] n, [IrClCCOhln, [Ir(Acac) (COD)] , [Ir (NBD) Cl2] 2/ [Ir (COD) (C6H6) ]+BF4", (CF3C (O) CHCOCF3)' [Ir (COE) 2] \ [Ir (CH3CN) 4] +BF4".

25 [Rh (C6HioC1] 2 (waarin C6Hi0 * hexa-1,5-di-een) ,

CoCl2, [Rh (COD) Cl] 2 ·

Indien nodig wordt de overgangsmetaal-verbinding geactiveerd door bijvoorbeeld het neutrale ligand L uit te wisselen met een ander ligand of de 30 overgangsmetaalverbinding te complexeren met een ligand. De katalysator op basis van de overgangsmetaalverbinding en het ligand kan worden 1015313 - 9 - toegevoegd in de vorm van gescheiden componenten waarvan een de overgangsmetaalverbinding en een andere het ligand is, of als een complex dat de overgangsmetaalverbinding en het ligand bevat.

5 Geschikte racemisatiekatalysatoren worden bijvoorbeeld verkregen door complexatie van de overgangsmetaalverbinding met bijvoorbeeld primaire en secundaire amines, alcoholen en diolen, aminoalcoholen, diamines, mono-geacyleerde diamines, mono-geacyleerde 10 aminoalcoholen, mono-getosyleerde diamines, mono-getosyleerde aminoalcoholen, aminozuren, aminozuuramiden, amino-thioethers, phosphines, bisphosphines, aminophosphines. Voorbeelden van liganden staan beschreven in EP-A-916637 en in 15 Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 2045-2061, waarbij niet noodzakelijkerwijze het optisch actieve ligand wordt gecomplexeerd, maar eventueel het racemaat corresponderend met de beschreven optisch actieve liganden. De liganden worden bij voorkeur toegepast in 20 hoeveelheden die variëren tussen 0,5 en 8 equivalent t.o.v. het metaal, in het bijzonder tussen 1 en 3 equivalent. In het geval van een bidentaatligand wordt bij voorkeur 0,3-8, in het bijzonder 0,5-3 equivalent toegepast.

25 Een andere mogelijkheid om activering van katalysatoren, bijvoorbeeld katalysatoren verkregen door complexatie van de overgangsmetaalverbinding en het ligand, plaats te laten vinden is bijvoorbeeld door de overgangsmetaalverbinding of het complex van de 30 overgangsmetaalverbinding en het ligand in een aparte stap te behandelen met een base, bijvoorbeeld KOH, KOtBu, en vervolgens isoleren door verwijdering van de base, of door de overgangsmetaalverbinding of het - 10 - complex van de overgangsmetaalverbinding en het ligand in situ, bij de acylering/racemisatie, te activeren met een milde base, bijvoorbeeld een heterogene base, in het bijzonder, K2C03 of KHC03, of een homogene base, in 5 het bijzonder triëthylamine. Het is ook mogelijk om de overgangsmetaalverbinding te activeren met behulp van een reductiemiddel, bijvoorbeeld H2, mierenzuur en zouten daarvan, Zn en NaBH4.

De hoeveelheden toe te passen 10 racemisatiekatalysator en acyleringskatalysator zijn niet bijzonder kritisch en bedragen bijvoorbeeld minder dan 5, bij voorkeur minder dan 1 mol% berekend ten opzichte van het substraat. De optimale hoeveelheden van beide katalysatoren zijn aan elkaar gekoppeld; de 15 hoeveelheid acyleringskatalysator wordt bij voorkeur zodanig aangepast dat de overall-reactie efficiënt blijft verlopen, d.w.z. dat de racemisatie-reactie niet veel langzamer verloopt dan de acyleringsreactie en de e.e. van het achterblijvende substraat dus niet te hoog 20 oploopt. De optimale verhouding racemisatiekatalysator tot acyleringskatalysator kan voor een gegeven reactie/ katalysator systeem eenvouding experimenteel worden vastgesteld.

De secundaire alcohol die als substraat 25 wordt toegepast (substraatalcohol) kan desgewenst vooraf in een aparte stap gevormd worden uit het overeenkomstige keton met behulp van een reducerend hulpreagens waarbij de reductie bij voorkeur gekatalyseerd wordt door de racemisatiekatalysator, en 30 een goedkoop en bij voorkeur vluchtig alcohol als reducerend hulpreagens wordt toegepast.

De substraatalcohol, kan eventueel in situ worden gevormd uit het overeenkomstige keton met behulp 1015313 - 11 - van een reducerend hulpreagens. Dit geeft de keuzevrijheid om substraatketon of substraatalcohol of mengsels van beide in te zetten als substraat. De keuze kan afhangen van de verkrijgbaarheid en de eenvoud van 5 de synthese. In het geval dat de alcohol in situ wordt gevormd uit het keton, wordt tevens een waterstofdonor als hulpreagens toegevoegd. Bij voorkeur wordt als hulpreagens een secundaire alcohol aan het reactiemengsel toegevoegd dat de omzetting van het 10 keton naar de substraatalcohol bevordert en niet door de acyleringskatalysator wordt omgezet. Het hulpreagens wordt daarbij bij voorkeur zo gekozen dat het niet eveneens met dezelfde irreversibele verwijderings-methode waarmee de acyldonorrest wordt verwijderd, uit 15 het reactiemengsel wordt verwijderd, dat dit hulpreagens niet geacyleerd wordt door de acyleringskatalysator, en een, voor het creëren van een redox evenwicht, adequaat reductiepotentieel heeft ten opzichte van het substraatketon. Als hulpreagens kunnen 20 uiteraard ook andere reductiemiddelen dan alcoholen worden toegepast. De vakman kan eenvoudig experimenteel vaststellen welke verbindingen geschikt als hulpreagens in zijn reactiesysteem kunnen worden toegepast.

De verkregen enantiomeer verrijkte ester 25 kan vervolgens als zodanig worden toegepast. Bij voorkeur échter wordt de enantiomeer verrijkte ester vervolgens op bekende wijze omgezet in de overeenkomstige enantiomeer verrijkte alcohol. Dit kan bijvoorbeeld door middel van een zuur, basisch of 30 enzymatisch gekatalyseerde omzetting. Wanneer een enantioselectief enzym wordt toegepast kan daarmee de enantiomere overmaat van, de productalcohol verder worden verhoogd. Wanneer de enantioselectieve 1015313 - 12 - verestering volgens de uitvinding met behulp van een enzym is uitgevoerd kan heel geschikt hetzelfde enzym worden toegepast bij de omzetting van de enantiomeer verrijkte ester in de enantiomeer verrijkte alcohol.

5 Wanneer uiteindelijk de bereiding van de alcohol wordt beoogd, kan de acyldonor vrijelijk zodanig gekozen worden dat de fysische of chemische eigenschappen van de acyldonor en de acyldonorrest optimaal zijn voor de irreversibele verwijdering van de acyldonorrest en de 10 opwerking van het reactiemengsel. De zo verkregen alcoholen vormen veel gebruikte bouwstenen in de bereiding van bijvoorbeeld liquid crystals, agrochemicaliën en farmaceutica, bijvoorbeeld van secundaire alifatische alcoholen of arylalcoholen, 15 bijvoorbeeld van 1-aryl-ethanolen, -propanolen, -butanolen of -pentanolen. Zo zijn in de literatuur toepassingen bekend van bijvoorbeeld 1-(4-methoxyfenyl)-2-propenyl-l-ol in J. Heterocycl. Chem (1977), 14 (5), 717-23; 20 1-(4-methoxyfenyl)-1-propanol in de bereiding van liquid crystals en farmaceutica (JP-A-01000068); 1-(4-fluorfenyl)-1-ethanol in de bereiding van antiarrhytmia agens (d-Sotalol; Org. Process Res. Dec. (1997), 1 (2),176-178),- 1-(2-chloorfenyl)-1-butanol in 25 EP-A-314003; 1-(2,6-difluorfenyl)-1-ethanol in de bereiding van anti-epileptica (EP-A-248414); 1-(3,5-difluorfenyl)-1-pentanol in de bereiding van liquid crystals (WO-A-8902425); 1-(3,4-difluorfenyl)-1-propanol in de bereiding van middelen voor de 30 behandeling van prostatische hyperplasia en prostatitis (WO-A-9948530) ,· 1- (2-trifluormethyl-fenyl)-1-ethanol in de bereiding van een tocolytische oxytocine receptor antagonist (US-A-5726172); 1-(3-trifluormethyl-fenyl)- 1015313 - 13 - 1-ethanol in de bereiding van een fungicide (JP-A-10245889); 1-(3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl)-1-ethanol in de bereiding van tachikinine receptorantagonist (US-A-5750549); 5 1-(2-fluor-5-nitro-fenyl)-1-ethanol in de bereiding van een herbicide (DE-A-4237920)/ 1-(3-chloor-4,5-dimethoxy-fenyl)-1-ethanol in inhibitoren van de plasmogen activator inhibitor-1 (WO-A-9736864); l-methyl-3-(4-acetylfenyl)-1-propanol 10 en l-methyl-2-(4-acetylfenyl)-1-ethanol in de bereiding van liquid crystals (EP-A-360622/JP-A-03236347); 4-(1-hydroxyethyl)-benzonitril in de bereiding van nicotineamiden als PDE4 D isoenzyminhibitoren (WO-A-9845268); 1-naftaleen-l-ethanol in de scheiding 15 van enantiomeren via HPLC met chirale stationaire fase o.b.v. polysacchariden (WO-A-9627615); 1-naftaleen-l-propanol als voorbeeld van een product in de asymmetrisch gekatalyseerde dialkylzink additie op aldehydes (Chem. Lett. (1983), (6), 841-2); 20 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-butanol in de bereiding van een proteinase 3 inhibitor in de behandeling van leukemie (US-A-8508056) .

De uitvinding betreft tevens de bereiding van een enantiomeer verrijkte alcohol uit de verkregen 25 enantiomeer verrijkte ester.

De uitvinding zal verder worden toegelicht aan de hand van de voorbeelden, zonder evenwel daardoor te worden beperkt.

In alle voorbeelden is de enantioselectieve 30 transverestering gekatalyseerd door Novozym® 435 (Candida antartica). Het lipase is voor de geteste 10 15 3 1 3 - 14 - chirale alcoholen selectief voor het R-alcohol. De chirale esters werden dus met R-selectiviteit verkregen.

5 Voorbeeld I en vergelijkend experiment A

In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol 1-fenylethanol, 16 mmol isopropylacetaat, 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] en eventueel acetofenon onder stikstof opgelost in 10 ml tolueen. Vervolgens 10 werd aan de homogene oplossing 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk ingesteld. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na resp. 6 en 23 uur bepaald m.b.v. chirale G.C.. In de experimenten werd gevarieerd in de hoeveelheid 15 acetofenon en de aangelegde druk (zie tabel).

1015313

V

2 ω — ™ · 0\ρ σ> γ-~ co C" ϋ 0) — σ\ <τ\ σ\ σ\ Φ__ α <β γΗ J? U Η 0) 4-> ω η σι ij· Ö β d) α> ^ ι a ο\ρ γ-~ η ιη σ> Η ο ^ ι1 u) h m α! -.

• oV> in m ο 1) ' Γ" "Φ Γ' rH ιΗ __ο η Ö ο Π3 β Λ 1 2 υ

Wh γη Η 0) 4-J >, ι ra d ι η t3i ω >t a <w

Cd) ι β) Μ Η •W X) .·—.

1 ft # Ν lil d Η Ο ·"" Ln η cn cn co ---(0

•U

d) Ν "!? β β cn η -Η 4J —<· w « » η --φ β 10 2 α 5 ο Ή ^ Τ< Ο γΗ ^

" S S

Ο 1 * < "" ο CN ^ --φ

rQ

Λί Λ ° *§ 2 Ί § ° * Π ^ Η <Ν ^ --ra u tn 1 s a μ a « ο 6

W < Η t—I

•JÏ3313 - 16 -

Voorbeeld II en vergelijkend experiment B

In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol 1-fenylethanol, 16 mmol isopropenylacetaat, 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] en eventueel acetofenon 5 onder stikstof opgelost in 10 ml tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk ingesteld. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na resp. 5 en 21 uur bepaald m.b.v. chirale G.C.. In de 10 experimenten werd gevarieerd in de hoeveelheid acetofenon en de aangelegde druk (zie tabel).

1015313

4J

ns (Ö -1-1 <D —

Φ o\° CD CD CD CD

0 a) — m σι σί o\ as__

H

& h P 4->

0) CD

h cn a a)

φ M

«W X! 1 Cu o\o H CN H t"· H O ^ Ό lO h (Λ

H

0 <L> —· Ö • oY> 00 I VO I (Ö , <U —' Γ- I CD I ,£

1 ^--P

r—( Λ)

Γ" Ο H

s & ' Λ 3 5

P P P

Φ CD I

s S' s a g <w S3 ~ Id I ft # co HO—'MOCNO d ---φ

N

^ Ö

Λ η Η .H

P "" U) CM ID CM

--ω Ό n Λ § 0 •S ~ Ή OH g

P Q S

η I Φ < —' O CN φ --Λ u Ή p Λ ° ° 8 mb ο o > Q —' H CM v ----to P cn 8 δ 4i λ Μ Λ Φ Ο (35 Η Η 1015313 - 18 -

Vergelijkend experiment C

Onder stikstof werd 2 mmol (R,S)-1-fenylethanol, 6 mmol p-chloorfenolacetaat opgenomen in 5 ml tolueen. Vervolgens werd in het reactiemengsel 5 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4C0H0CC4Ph4) ] opgelost en werd 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur van het reactiemengsel werd verhoogd tot 70°C. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 24 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

10

Resultaat: 1-fenylethanol 1-fenylethylacetaat

Opbrengst (%) 1 88 e.e. (%) 11 100

Vergelijkend experiment D

15 Onder stikstof werd 8 mmol (R,S)-1- fenylethanol, 16 mmol p-chloorfenolacetaat opgenomen in 10 ml tolueen. Vervolgens werd in het reactiemengsel 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] opgelost en werd 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur van 20 het reactiemengsel werd verhoogd tot 70°C. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 24 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

Resultaat: 25 1-fenylethanol 1-fenylethylacetaat

Opbrengst (%) 32 62 e.e. (%) 46 100 1 ü 1 d 3 13 - 19 -

De resultaten van vergelijkend experiment C en D en van voorbeeld I en II zijn in termen van output en opbrengst vergeleken in onderstaande tabel.

Exp. Output n ra ra pi ~ï 0,112 22 30 99 II 0,110 21 30. 97 C 0,051 57 88 D 0,065 14 19 62 5 1) gram ester/ gram reactiemengsel/ dag 2) gram ester/ gram enzym 3) gram ester/ gram ruthenium complex 4) chemische opbrengst (mol% ten opzichte van 10 substraat)

Voorbeeld III

In een driehalskolf van 100 ml werd onder stikstof 8,1 mmol 1-fenylethanol en 2 mmol acetofenon 15 opgelost in 20 ml isopropylacetaat. Aan de oplossing werd 240 mg Novozym® 435 en 0,04 mmol [Ru2(CO)4^-H) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C. Onder langzaam afdestilleren van oplosmiddel onder gereduceerde druk werd de reactie 20 gecontinueerd. Gedurende de reactie werd de hoeveelheid solvent gereguleerd met verse isopropylacetaat. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 44 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

1015313 - 20 - acetofenon 1-fenyl- 1-fenyl- ethanol ethylacetaat opbrengst (%) 11 13 76 e.e. (%) -- 90 96

Voorbeeld IV

In een driehalskolf van 100 ml werd onder 5 stikstof afgewogen: acetofenon (8 mmol), benzhydrol (2 mmol) en isopropylacetaat (16 mmol). Het mengsel is opgelost in 15 ml tolueen. Vervolgens werd 60 mg Novozym® 435 en 0,16 mmol [Ru2(CO)4^- H) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] toegevoegd. Het reactiemengsel werd 10 verwarmd tot 70°C en de druk ingesteld op 280 mbar. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 29 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

Resultaten 15 acetofenon 1-fenyl- 1-fenyl- ethanol ethylacetaat opbrengst (%) 43 2 55 e.e. (%) -- 18 100

Voorbeeld V

A) In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol 1-fenylethanol, 2 mmol benzofenon en 16 mmol 20 isopropenylacetaat onder stikstof opgenomen in 10 ml tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk ingesteld op 200 mbar. Na 2 uur (t = 0) werd aan het reactiemengsel 0,04 mmol 10153 1 3 - 21 - [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] toegevoegd. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 23 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

B) In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 5 mmol 1-fenylethanol, 16 mmol isopropenylacetaat, 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] en 2 mmol acetofenon onder stikstof opgelost in 10 ml tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 60 mg Novozym 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en 10 de druk ingesteld op 200 mbar. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 23 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

Experi- Aceto- 1-fenylethanol 1-fenyl- ment fenon ethylacetaat (mmol) Opbrengst1’ e.e. Opbrengst1* e.e.

(%) (%) (%) (%) ~A 14 ï ÏÖÖ 85 98 B 23 0 -- 77 99 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1015313

Voorbeeld VI

2 A) In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 3 8 mmol 1-fenylethanol, 2 mmol benzofenon en 16 mmol 4 isopropylacetaat onder stikstof opgelost in 10 ml 5 tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 6 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd 7 verhoogd tot 70°C en de druk ingesteld op 200 mbar. Na 8 2 uur (t = 0) werd in het reactiemengsel 0,04 mmol 9 [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4C0H0CC4Ph4) ] opgelost. De opbrengsten 10 en de e.e.'s zijn na 23 uur bepaald m.b.v. chirale 11 G.C..

« - 22 - B) In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol 1-fenylethanol, 16 mmol isopropylacetaat, 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] en 2 mmol acetofenon onder stikstof opgelost in 10 ml tolueen.

5 Vervolgens werd aan de homogene oplossing 60 mg

Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk ingesteld op 220 mbar. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 23 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

10

Experi- Aceto- 1-fenylethanol 1-fenyl- ment fenon ethylacetaat (mmol) Opbrengst1) e.e. Opbrengst1^ e.e. (%) (%) (%) (%) "A 12 4 49 84 97 B 19 2 10 80 97

Voorbeeld VII

In een Schlenk-vaatje van 250 ml werd 40 mmol 1-fenylethanol onder stikstof opgenomen in een 15 mengsel van 10 ml isopropylacetaat en 50 ml tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 300 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk langzaam ingesteld op 200 mbar. De gegenereerde isopropanol werd azeotropisch 20 afgedestilleerd en het filtraat werd opgevangen in een continue extractie systeem. De isopropanol werd continue geextraheerd naar de waterfase, waarbij de organische fase met de azeotropische samenstelling van tolueen/isopropylacetaat naar het reactievaatje werd 25 terug geleid. Na 2 uur (t = 0) is aan het reactiemengsel 0,20 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] 1015313 - 23 - en 10 mmol acetofenon toegevoegd. Het azeotropisch verwijderen van isopropanol werd gecontinueerd bij een druk van ongeveer 100 mbar. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 23 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

5 1 - f enylethanol 1- f enylethylacetaat

Opbrengst (%)21 80 e.e. (%) 89 98 1) De opbrengsten zijn niet gecorrigeerd voor de reductie van acetofenon met isopropanol. De opbrengst is berekend op de inzet aan 1-fenylethanol.

10

Voorbeeld VIII

In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd onder stikstof 8 mmol acetofenon en 0,04 mmol [RU2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4C0H0CC4Ph4) ] opgelost in 10 ml 15 isopropanol. De oplossing is 2 uur gerefluxt bij atmosferische druk. Vervolgens werd het oplosmiddel afgedestilleerd onder gereduceerde druk. Het residu werd opgenomen in 10 ml tolueen (t = 0 uur). Aan de homogene oplossing werd vervolgens 16 mmol 20 isopropenylacetaat en 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur van het reactiemengsel werd verhoogd tot 70°C en bij 200 mbar werd langzaam solvent afgedestilleerd. Op t = 18 uur werd 2,15 mmol 2,4-dimethyl-3-pentanol toegevoegd en 6 uur nageroerd bij 25 200 mbar en 70°C. De opbrengsten en de e.e.'s zijn op de diverse tijdstippen bepaald m.b.v. chirale G.C..

1015313 - 24 - tijd Acetofenon 1-fenylethanol 1-fenyl- ethylacetaat (uur) (%) opbrengst e.e. Opbrengst e.e.

(%) (%) (%) (%) _ __ _ _ — _ 18 22 0.6 100 78 99 24 12 2.4 100 86 99 95 4 1.6 24 94 98

Voorbeeld IX

In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol 5 2-octanol, 2 mmol 2-octanon , 0,8078 mmol mesityleen (interne standaard), 20 mmol isopropenylacetaat 0,04 mmol [Ru2 (CO)4(μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] onder stikstof opgelost en gehomogeniseerd in 10 ml tolueen. Vervolgens werd aan 10 de homogene oplossing 5,3 mg Novozym® 435 toegevoegd.

De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk langzaam ingesteld op 200 mbar. Na 23 uur werd 4 mmol 2,4-dimethyl-3-pentanol aan het systeem toegevoegd. De opbrengsten en de e.e.'s zijn bepaald m.b.v. chirale 15 G.C..

Tijd 2-octanol 2-octylacetaat (uur) Opbrengst e.e. (%) Opbrengst (%)1J e.e. (%) (%)1} ~5 26 74 50 98 20 1 35 74 98 24 3 17 75 98 45 4 60 90 98 1015313 - 25 -

De opbrengst is berekend op de inzet aan 2-octanol + 2-octanon.

Voorbeeld X

5 In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol 2-octanon, 0,8311 mmol mesityleen (interne standaard), 2 mmol isopropanol, 16 mmol isopropylacetaat en 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] onder stikstof opgelost in 10 ml tolueen. Vervolgens werd aan de 10 homogene oplossing 30 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk op 300 mbar ingesteld. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 65 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

2-octanon 2-octanol 2-octylacetaat

Opbrengst (%) 67 1 32 e.e. (%) -- 42 97 15

Voorbeeld XI

In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol acetofenon, 2 mmol isopropanol, 16 mmol isopropylacetaat en 0,04 mmol [Ru2 (CO)4 (μ-Η) 20 (C4Ph4C0H0CC4Ph4) ] onder stikstof opgelost in 10 ml tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk op 300 mbar ingesteld. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 65 uur bepaald m.b.v. 25 chirale G.C..

101 ^ 1 e > - 26 -

Acetofenon 1-fenyl- 1-fenyl- ethanol ethylacetaat

Opbrengst (%) 42 1 58 e.e. (%) -- 36 100

Voorbeeld XII

In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 5 8,5 mmol 2-octanon, 0,8179 mmol mesityleen (interne standaard), 9,6 mmol 2,4-dimethyl-3-pentanol, 16 mmol isopropenylacetaat en 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4C0H0CC4Ph4) ] onder stikstof opgelost in 10 ml tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 10 3 0 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk langzaam ingesteld op 250 mbar. Na 25 uur werd de druk verder verlaagd tot 200 mbar. De opbrengsten en de e.e.'s zijn bepaald m.b.v. chirale G.C..

15 ____

Tijd 2-octanon 2-octanol 2-octylacetaat (uur) opbrengst e.e. opbrengst e.e.

(%) (%) (%) (%) ~5 48 12 77 37 96 28 9 1 100 90 96 45 3 0 -- 96 96

Voorbeeld XIII

In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol 2-octanon en 0,04 mmol [Ru2(CO)4^ H) 20 (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] onder stikstof opgelost in 10 ml isopropanol. De oplossing is gedurende 3 uur geroerd bij 80°C. Vervolgens werd het oplosmiddel onder 1015313 - 27 - geruduceerde druk afgedestilleerd en het verkregen residu opgenomen in 10 ml tolueen. In de tolueen oplossing werd achtereenvolgens 0,9127 mmol mesityleen, 1,8 mmol 2-octanon en 16 mmol isopropenylacetaat 5 opgenomen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 6 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk langzaam ingesteld op 200 mbar. Na ongeveer 21 uur werd aan het mengsel 10 mmol 2,4-dimethyl-3-pentanol toegevoegd. De opbrengsten en 10 de e.e.'s zijn bepaald m.b.v. chirale G.C..

Tijd 2-octanon 2-octanol 2-octylacetaat (uur)

Opbrengst e.e. opbrengst e.e.

___(%)__(%) (%)__(%) 19 27 3 26 70 98 25 13 11 33 77 98 42 3 9 64 89 98

Voorbeeld XIV

In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol 15 1-fenylethanol, 2 mmol acetofenon en 16 mmol vinylacetaat onder stikstof opgelost in 10 ml tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk ingesteld op 230 mbar. Na 0,5 uur (t 20 = 0) werd in het reactiemengsel 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] opgelost. De opbrengsten en de e.e.'s zijn na 19 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

1015313 - 28 - 1-fenylethanol 1-fenylethylacetaat

Opbrengst (%) 12 65 e.e. (%) 0 99

1) opbrengst is berekend op de inzet aan 1-fenylethanol 5 Voorbeeld XV

In een Schlenk-vaatje van 50 ml werd 8 mmol 1-f enylethanol·, 2 mmol acetofenon, 16 mmol ethylacetaat en 0,04 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] onder stikstof opgelost in 10 ml 10 tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 60 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk ingesteld op 220 mbar. Na resp. 23 en 30 uur werd nogmaals 16 mmol ethylacetaat toegevoegd aan het reactiemengsel. De opbrengsten en de 15 e.e.'s zijn bepaald m.b.v. chirale G.C..

Tijd 1-fenylethanol 1-f enylethylacetaat (uur) Opbrengst1) e.e. Opbrengst11 e.e. (%) (%) (%) (%) ~23 53 ï 46 99 30 15 41 85 99 47 0 -- 99 99 1) opbrengst is berekend op de inzet aan 1-f enylethanol

20 Voorbeeld XVI

In een Schlenk-vaat je van 50 ml werd 8 mmol 1-fenylethanol, 2 mmol benzofenon en 16 mmol isopropenylacetaat onder stikstof opgelost in 10 ml tolueen. Vervolgens werd aan de homogene oplossing 1015313 - 29 - 240 mg Novozym® 435 toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 70°C en de druk verlaagd tot reflux. Na 1.5 uur (t = 0 uur) werd in het reactiemengsel 0,16 mmol [Ru2 (CO) 4 (μ-Η) (C4Ph4COHOCC4Ph4) ] opgelost. Bij 5 t = 4 en 20 uur werd resp. 8 mmol isopropenylacetaat en 2 mmol benzhydrol aan het reactiemengsel toegevoegd. Na 24 uur werd het reactiemengsel gekoeld tot kamertemperatuur. Het enzym werd door middel van filtratie uit het reactiemengsel verwijderd. Het 10 filtraat werd onder gereduceerde druk ingedampt bij 40°C. Het product werd geïsoleerd uit het zo verkregen residu door middel van destillatie bij 120°C en 1.6 mbar. Het product werd in een tweetal fracties opgevangen. Opbrengst: 82 %.

15 Samenstelling: - acetofenon: 3 % - 1-fenylethanol 1 % - 1-fenylacetaat 96 % E.e.: - 1-fenylacetaat 98 % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1015313

Voorbeeld XVII

2

In een Schlenk-buis van 50 ml werd 1,6 mmol 3 K2C03 voorgelegd. De K2C03 werd onder vacuum van 10 mbar 4 onder verhitten tot 200 è 300 °C gedurende 15 minuten 5 gedroogd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd aan de 6 droge K2C03, 0,004 mmol [RuCl2cymeen] 2 en 0,008 mmol 7 (R,S)-α-methylfenylglycinamide afgewogen. Het mengsel 8 werd bij 70°C gedurende 15 minuten gesuspendeerd in een 9 oplossing van 8 mmol 1-fenylethanol en 16 mmol 10 isopropenylacetaat in 10 ml tolueen. Vervolgens is aan 11 het heterogene mengsel 25 mg Novozym® 435 toegevoegd en de druk langzaam verlaagd tot 200 mbar. Indien nodig kan tijdens de run de reactie worden bijgestuurd met extra isopropenylacetaat. De opbrengsten en de e.e.'s - 30 - zijn na 24 uur bepaald m.b.v. chirale G.C..

Resultaat: 1-fenylethanol 1-fenylethylacetaat

Opbrengst (%) 12 77 e.e. (%) 28 99 1015313

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van een enantiomeer verrijkte ester, waarbij een mengsel van de 5 enantiomeren van de overeenkomstige secundaire alcohol in aanwezigheid van een acyldonor wordt onderworpen aan een enantioselectieve omzetting in aanwezigheid van een racemisatie-katalysator waarbij de ester wordt gevormd en een 10 acyldonorrest ontstaat, met het kenmerk, dat de acyldonorrest irreversibel wordt verwijderd uit de fase waarin de enantioselectieve omzetting plaatsvindt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin de 15 enantioselectieve omzetting een enzymatische omzetting is.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2 waarbij als racemisatiekatalysator een transferhydrogeneringskatalysator wordt toegepast.

4. Werkwijze volgens een der conclusie 1-3, met het kenmerk, dat de enantioselectieve omzetting plaatsvindt in aanwezigheid van een keton.

5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, waarbij de secundaire alcohol in situ wordt gevormd uit 25 het overeenkomstige keton, in aanwezigheid van een waterstofdonor.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, waarbij als substraat een mengsel van de secundaire alcohol en het overeenkomstige keton wordt toegepast.

7. Werkwijze volgens conclusie 5 of 6, waarbij tevens een reductiemiddel als hulpreagens in het reactiemengsel aanwezig is. 1015313 1 . - 32 -

8. Werkwijze volgens een der conclusies 1-7, waarbij de acyldonor zodanig wordt gekozen, dat de acyldonorrest in situ wordt omgezet in een andere verbinding.

9. Werkwijze volgens een der conclusies 1-8, waarbij de acyldonorrest via destillatie onder verlaagde druk verwijderd wordt.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, waarbij de acyldonor wordt gekozen uit de groep van 10 carbonzure esters van een alcohol met 1-7 C- atomen.

11. Werkwijze volgens een der conclusies 1-10, waarbij vervolgens de verkregen enantiomeer verrijkte ester wordt omgezet in de overeenkomstige 15 enantiomeer verrijkte alcohol.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij de omzetting wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een enantioselectief enzym.

13. Toepassing van de esters of alcoholen verkregen 20 met de werkwijze van een der conclusies 1-12 in de bereiding van vloeibare kristallen, agro-chemicaliën of farmaceutica. 1 ü > ·, s1; SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IDENTIFICATIE VAN DE NATIONALE AANVRAGE KENMERK VAN DE AANVRAGER OF VAN DE GEMACHTIGDE 4162 NL Nederlands aanvraag nr. Indieningsdatum 1015313 14 april 2000 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) DSM N.V. Datum van het verzoek voor een onderzoek van Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan internationaal type het verzoek voor een onderzoek van internationaal type SN 35021 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle dassificatiesymboten opgeven) Volgens de internationale classificatie (IPC) lnt.CI.7: C07B53/00 C07B57/00 C12P7/62 C12P41/00 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onderzochte minimum documentatie Classificatiesysteem Classificatiesymbolen lnt.CI.7: C07B C12P Onderzochte andere documentatie dan de minimum documentatie, voor zover dergelijke documenten in de onderzochte gebieden zijn opgenomen III. □ GEEN ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) IV. □GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) ^ Form PCT/1SA 201 a (11/2000)