DE60119510T2 - Verfahren zur enantiomer-anreicherung von estern und alkoholen - Google Patents

Verfahren zur enantiomer-anreicherung von estern und alkoholen Download PDF

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    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines enantiomerisch angereicherten Esters, in welchem ein Gemisch der Enantiomere des entsprechenden sekundären Alkohols in Gegenwart eines Racemisierungskatalysators mit der Hilfe eines Acyldonors, durch welchen der Ester gebildet und ein Acyldonorrest erhalten wird, einer enantioselektiven Umwandlung unterzogen wird.
  • Ein derartiges Verfahren ist z.B. aus Person et al., J.A. Chem. Soc. 1999, 121, 1645-1650, bekannt, in welchem Ester von halogenierten Phenolen als Acyldonor verwendet werden.
  • Ein Nachteil des bekannten Verfahrens liegt darin, dass die Reaktion bei niedriger Konzentration durchgeführt wird. Weiterhin ist die verwendete Katalysatormenge relativ hoch, wobei dies sowohl für den Acylierungskatalysator als auch den Racemisierungskatalysator gilt. Zudem ist die Reaktionsgeschwindigkeit relativ niedrig. Ein anderer Nachteil liegt darin, dass ein Acyldonor verwendet wird, der umweltschädlich ist.
  • Die Erfindung stellt nun ein Verfahren bereit, durch welches enantiomerisch angereicherte Ester mit höherer Ausbeute und höherer Produktionskapazität erhalten werden können, und in welchem weniger Acylierungs- und/oder Racemisierungskatalysator verwendet werden muss. Weiterhin können in dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht verfügbare und billige Acyldonoren verwendet werden, unter welchen der Acyldonorrest kein umweltschädliches Nebenprodukt ist.
  • Erfindungsgemäß wird dies durch ein Verfahren erzielt, in welchem der Acyldonorrest nicht umkehrbar von der Phase entfernt wird, in welcher die enantioselektive Umwandlung stattfindet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines Ketons durchgeführt werden.
  • Im Gegensatz zu den in Bäckvall, J.A. Chem. Soc. 1999, 121, 1645-1650, veröffentlichten Funden wurde gefunden, dass die Gegenwart eines Ketons eine beträchtliche Wirkung auf die Produktionskapazität, die Ausbeute und die Reaktionsgeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ausüben kann.
  • Das Keton kann in einer derartigen Weise ausgewählt werden, dass es dem als Substrat verwendeten Alkohol entspricht, oder kann ein anderes Keton sein, das vorzugsweise in einer derartigen Weise ausgewählt wird, dass es durch dasselbe zur Entfernung des Acyldonorrests nicht umkehrbare Entfernungsverfahren aus dem Reaktionsgemisch nicht ebenfalls entfernt wird, und dass sein entsprechender Alkohol durch das Enzym nicht acyliert wird. Der Fachmann kann durch experimentelle Mittel einfach bestimmen, welche Ketone zur Verwendung in diesem spezifischen Reaktionssystem am geeignetsten sind.
  • Der Acyldonorrest wird vorzugsweise auf kontinuierlicher Basis, vorzugsweise z.B. durch Überführen des Acyldonorrests in eine andere Phase in Bezug auf den Acyldonor und die anderen Reaktionskomponenten aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dies kann durch physikalischen und durch chemische Verfahren oder durch eine Kombination davon erzielt werden. Bei Beispielen für physikalische Verfahren, durch welche der Acyldonorrest nicht umkehrbar von der Phase entfernt werden kann, in welcher die enzymatische Reaktion stattfindet, handelt es sich um selektive Kristallisation, Extraktion, Komplexieren zu einem unlöslichen Komplex, Absorption oder Adsorption; oder um eine derartige Auswahl des Acyldonors, dass der Acyldonorrest in Bezug auf das Reaktionsgemisch ausreichend flüchtig ist, oder in situ in eine andere Verbindung umgewandelt wird, die in Bezug auf das Reaktionsgemisch ausreichend flüchtig ist, um den Acyldonorrest nicht umkehrbar von dem Reaktionsgemisch zu erntfernen; bei Beispielen für Letzteres handelt es sich um die Anwendung von Isopropylacetat als Acyldonor, durch welches ein flüchtiger Isopropylalkohol als Acyldonorrest erhalten wird, und die Anwendung von Isopropenylacetat als Acyldonor, wobei durch Isopropenylalkohol flüchtiges Aceton als Acyldonorrest erhalten wird. Zum Entfernen des Acyldonorrests kann je nach Siedepunkt des Reaktionsgemischs reduzierter Druck verwendet werden. Der Druck (bei einer vorgegebenen Temperatur) wird vorzugsweise in einer derartigen Weise ausgewählt, dass das Gemisch unter Rückfluss kocht oder nahezu unter Rückfluss kocht. Zudem ist es dem Fachmann bekannt, dass der Siedepunkt eines Gemischs durch Herstellen einer azeotropen Zusammensetzung des Gemischs gesenkt werden kann. Beispiele für chemische Entfernungsverfahren sind kovalentes Binden oder chemische oder enzymatische Derivatisierung.
  • Aktivierte Formen von Carbonsäuren, z.B. Estern oder Amiden oder Anhydriden können als Acyldonor verwendet werden. Beispiele für geeignete Acyldonoren sind Ester von C1-C20-Carbonsäuren, vorzugsweise Isopropylacetat, Isopropenylacetat, Isobutylacetat, Vinylacetat, Ethylacetat, Isopropyllaureat, Isopropenyllaureat oder andere leicht verfügbare Ester von Carbonsäuren und C1-C7-Alkoholen. Vorzugsweise ist ein Acyldonor derart ausgewählt, dass der Acyldonor selbst unter den Reaktionsbedingungen (relativ) nicht flüchtig ist, während sein Acyldonorrest flüchtig ist, und die Oxidation des Substrats unter den Reaktionsbedingungen weitgehend verhindert wird. Beispiele für derartige Acyldonoren sind Carbonsäureester eines Alkohols mit 1-4 C-Atomen und einer Carbonsäure mit 4-20 C-Atomen, z.B. Isopropylbuttersäureester.
  • Die Konzentration, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht besonders kritisch. Die Reaktion kann ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Aus praktischen Gründen, z.B. wenn feste oder hochviskose Reaktanten oder Reaktionsprodukte beteiligt sind, kann ein Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann geeigneterweise bei höheren Konzentrationen, z.B. bei einer Substratkonzentration von höher als 0,4 M, insbesondere höher als 0,8 M durchgeführt werden. Vorzugsweise ist die Konzentration des Substrats (letzten Endes des Substratgemischs) höher als 1 M, z.B. höher als 2 M.
  • Die enantioselektive Umwandlung des sekundären Alkohols zu dem Ester kann mit den bekannten asymmetrischen Acylierungskatalysatoren, z.B. wie beschrieben in Christine E. Garrett et al., J. A. Chem. Soc. 120 (1998) 7479-7483 und in den darin genannten Bezugnahmen, und Gregory C. Fu in Chemical innovation/3.-5. Januar 2000, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die enantioselektive Umwandlung des sekundären Alkohols zu dem Ester enzymatisch durchgeführt.
  • Bei geeigneten Enzymen, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, handelt es sich z.B. um die bekannten Enzyme mit hydrolytischer Aktivität und einer hohen Enantioselektivität in derartigen Reaktionen, die auch in einer organischen Umgebung aktiv sein können, z.B. Enzyme mit Lipase oder Esteraseaktivität oder bei Verwendung eines Amids als Acyldonor Enzyme mit Amidaseaktivität und Esterase- oder Lipaseaktivität, die z.B. von Pseudomonas, insbesondere Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, z.B. Burkholderia cepacia; Chromobacterium, insbesondere Chromobacterium viscosum; Bacillus, insbesondere Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, insbesondere Alcaligenes faecalis; Aspergillus, insbesondere Aspergillus niger, Candida, insbesondere Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, insbesondere Geotrichum candidum; Humicola, insbesondere Humicola lanuginosa; Penicillium, insbesondere Penicillium cyclopium, Penicillium ro9uefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, insbesondere Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; Mucor, insbesondere Mucor javanicus; Rhizopus, insbesondere Rhizopus oryzae, Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; stammen, Schweinepankreaslipase, Weizenkeimlipase, Rinderpankreaslipase, Schweineleberesterase. Vorzugsweise wird ein Enzym verwendet, das von Pseudomonas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, Schweinepankreas, Rhizomucor miehei, Humicola lanuginosa, Candida rugosa oder Candida antarctica oder Subtilisin stammt. Wird ein R-selektives Enzym, z.B. von Candida antarctica verwendet, wird der R-Ester als Produkt erhalten. Natürlich führt ein S-selektives Enzym zu einem S-Ester. Derartige Enzyme können durch allgemein bekannte Technologien erhalten werden. Viele Enzyme werden in technischem Maßstab hergestellt und sind im Handel erhältlich. Das wie in der vorliegenden Erfindung verwendete Enzympräparat ist in Bezug auf Reinheit usw. nicht beschränkt und kann sowohl eine rohe Enzymlösung als auch ein gereinigtes Enzym sein, kann jedoch auch aus (durchlässig gemachten und/oder immobilisierten) Zellen, die die gewünschte Aktivität aufweisen, oder aus einem Homogenat von Zellen mit einer derartigen Aktivität bestehen. Das Enzym kann auch in immobilisierter Form oder in chemisch modifizierter Form verwendet werden. Die Erfindung ist in keinster Weise auf die Form, in welcher das Enzym für die vorliegende Erfindung verwendet wird beschränkt. Innerhalb des Rahmens der Erfindung ist es natürlich auch möglich, ein Enzym zu verwenden, das aus einem genetisch modifizierten Mikroorganismus stammt.
  • Beispiele für geeignete Racemisierugskatalysatoren sind Redoxkatalysatoren, wie sie in Transferhydrierungen vorkommen. Der Racemisierungskatalysator und der Acylierungskatalysator sind vorzugsweise derart ausgewählt, dass sie miteinander kompatibel sind, was bedeutet, dass sie einander nicht oder nur minimal deaktivieren. Der Fachmann kann durch experimentelle Mittel bestimmen, welche Acylierungs/Racemisierungskatalysator-Kombination für sein spezifisches System geeignet ist. Der Acylierungskatalysator und/oder der Racemisierungskatalysator können in heterogenisierter Form verwendet werden.
  • Beispiele für auszuwählende Racemisierugskatalysatoren sind Katalysatoren auf der Basis einer Übergangsmetallverbindung. Übergangsmetallverbindungen sind z.B. in Comprehensive Organometallic Chemistry 'The synthesis, Reactions and Structures of Organometallic Compounds' Band 1-9, Redakteur: Sir Geoffrey Wilkinson, FRS, stellvertretender Redakteur: F. Gordon A. Stone, FRS, leitender Redakteur: Edward W. Abel, vorzugsweise Band 4, 5, 6 und 8, und in Comprehensive Organometallic Chemistry 'A review of the literature 1982-1994', Chefredakteur: Edward W. Abel, Geoffrey Wilkinson, F. Gordon A. Stone, vorzugsweise Band 4 (Scandium, Yttrium, Lanthanides and Actinides, and Titan group), Band 7 (Iron, Ruthenium, and Osmium), Band 8 (Cobalt, Rhodium, and Iridium), Band 9 (Nickel, Palladium, and Platinum), Band 11 (Main-group Metal Organometallics in Organic Synthesis) und Band 12 (Transition Metal Organometallics in Organic Synthesis) beschrieben.
  • Als Übergangsmetallverbindung wird vorzugsweise eine Übergangsmetallverbindung der allgemeinen Formel MnXpSqLr verwendet, wobei:
    n 1, 2, 3, 4, ... ist;
    p, q und r jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, ... darstellen;
    M ein Übergangsmetall, z.B. ein Metall der Gruppe 7, 8, 9 oder 10 des Periodensystems gemäß der neuen IUPAC-Version, wie in der in das Cover des Handbooks of Chemistry and Physics, 70. Ausgabe, CRC-Press, 1989-1990 abgedruckten Tabelle beschrieben, oder ein Lanthanid oder ein Gemisch davon, insbesondere Eisen, Cobalt, Nickel, Rhenium, Ruthenium, Rhodium, Iridium, Osmium, Palladium, Platin oder Samarium oder ein Gemisch davon ist. Bei der Racemisierung wird vorzugsweise Palladium, Ruthenium, Iridium oder Rhodium, am meisten bevorzugt Ruthenium oder Iridium verwendet;
    X ein Anion wie z.B. Hydrid, Halogenid, Carboxylat, Alkoxy, Hydroxy oder Tetrafluorborat ist;
    S ein so genannter Zuschauerligand, ein neutraler Ligand, der schwierig auszutauschen ist, z.B. eine aromatische Verbindung, ein Olefin oder ein Dien ist. Beispiele für aromatische Verbindungen sind Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Cymol, Naphthalin, Anisol, Chlorbenzol, Inden, Cyclopentadienylderivate, Tetraphenylcyclopentadienon, Dihydroinden, Tetrahydronaphthalin, Gallsäure, Benzoesäure und Phenylglycin. Es ist auch möglich, dass die aromatische Verbindung an den Liganden kovalent gebunden ist. Beispiele für Diene sind Norbornadien, 1,5-Cyclooctadien und 1,5-Hexadien;
    L ein neutraler Ligand, der mit anderen Liganden relativ leicht ausgetauscht werden kann, und beispielsweise ein Nitril oder ein koordinierendes Lösungsmittel, insbesondere Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), Methanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin und N-Methylpyrrolidinon ist.
  • Beispiele für geeignete Übergangsmetallverbindungen sind:
    [RuCl2(η6-benzol)]2, [RuCl2(η6-cymol)]2, [RuCl2(η6-mesitylen)]2, [RuCl2(η6-hexamethylbenzol)]2, [RuCl2(η6-1,2,3,4-tetramethylbenzol)]2, [RuCl2(η6-1,3,5-triethylbenzol)]2, [RuCl2(η6-1,3,5-triispropylbenzol)]2, [RuCl2(η6-tetramethylthiophen)]2, [RuCl2(η6-methoxybenzol)]2, [RuBr2(η6-benzol)]2, [RuCl2(η6-benzol)]2, trans-RuCl2(DMSO)4, RuCl2(PPh3)3, Ru3(CO)12, Ru(CO)3(η4-Ph4C4CO), [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)], [Ir(COD)2Cl], [Ir(CO)2Cl]n, [IrCl(CO)3]n, [Ir(Acac)(COD)], [Ir(NBD)Cl2]2, [Ir(COD)(C6H6)]+BF4 –, (CF3C(O)CHCOCF3)–[Ir(COE)2]+, [Ir(CH3CN)4]+BF4, [IrCl2CP*]2, [IrCl2Cp]2, [Rh(C6H10Cl]2 (wobei C6H10 = Hexa-1,5-dien), [RhCl2Cp*]2, [RhCl2CP]2, [Rh(COD)Cl]2, CoCl2.
  • Wenn nötig, wird die Übergangsmetallverbindung z.B. durch Austauschen des neutralen Liganden L durch einen anderen Liganden L', wodurch sich die Übergangsmetallverbindung zu MnXpSqLr-iL'i ändert, oder durch Komplexieren der Übergangsmetallverbindung mit einem Liganden L' zu einem Übergangsmetallkomplex umgewandelt. Der Katalysator auf der Basis der Übergangsmetallverbindung und der Ligand können in Form von separaten Komponenten, unter welchen eine die Übergangsmetallverbindung und die andere der Ligand L' ist, oder als Komplex, der die Übergangsmetallverbindung und den Liganden L' enthält, zugesetzt werden. Geeignete Racemisierugskatalysatoren werden z.B. durch Komplexieren der Übergangsmetallverbindung z.B. mit einem primären oder sekundären Amin, Alkohol, Diol, Aminoalkohol, Diamin, monoacylierten Diamin, monoacylierten Aminoalkohol, monotosylierten Diamin, monotosylierten Aminoalkohol, Aminosäure, Anionosäureamid, Aminothioether, Phosphin, Bisphosphin, Aminophosphin, vorzugsweise einem Aminoalkohol, monoacylierten Diamin, monotosylierten Diamin, Aminosäure, Anionosäureamid, Aminothioether oder einem Aminophosphin erhalten. Beispiele für Liganden sind in EP-A-916637 und in Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 2045-2061, beschrieben, wobei das Komplexieren nicht unbedingt mit dem optisch aktiven Liganden, sondern wahlweise mit dem den beschriebenen optisch aktiven Liganden entsprechenden Racemat stattfindet. Die Liganden werden vorzugsweise in Mengen verwendet, die zwischen 0,5 und 8 Äquivalenten in Bezug auf das Metall, insbesondere zwischen 1 und 3 Äquivalenten variieren. Im Falle eines zweizähnigen Liganden werden 0,3-8, insbesondere 0,5-3 Äquivalente verwendet.
  • Ein Beispiel für eine besonders gute Ligandenklasse ist die Klasse von Aminosäureamiden der Formel (1).
    Figure 00090001
    wobei R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe mit beispielsweise 1-9 C-Atomen darstellen; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit beispielsweise 1-9 C-Atomen darstellen oder R1 und R2 zusammen mit dem N- und C-Atom, an welche sie gebunden sind, einen Ring bilden.
  • In den meisten Fällen kann die Aktivierung von Katalysatoren, z.B. Katalysatoren, die durch Komplexieren der Übergangsmetallverbindung und des Liganden erhalten werden, z.B. durch Erwärmen der Übergangsmetallverbindung oder des Komplexes aus der Übergangsmetallverbindung und dem Ligand in einem separaten Schritt mit einer Base, z.B. KOH, KOtBu und dessen anschließendes Isolieren durch Entfernen der Base oder durch Aktivieren der Übergangsmetallverbindung oder des Komplexes aus der Übergangsmetallverbindung und dem Ligand in situ, wenn die Acylierung/Racemisierung statt findet, mit einer schwachen Base, z.B. einer heterogenen Base, insbesondere KHCO3 oder K2CO3, oder einer homogenen Base, insbesondere einem organischen Amin, z.B. Triethylamin bewirkt werden. Es ist auch möglich, die Übergangsmetallverbindung mit Hilfe eines Reduktionsmittels, z.B. H2, Ameisensäure und Salzen davon, Zn und NaBH4 zu aktivieren.
  • Die zu verwendenden Mengen an Racemisierungskatalysator und Acylierungskatalysator sind nicht besonders kritisch und Acylierungskatalysator sind nicht besonders kritisch und betragen z.B. weniger als 5, vorzugsweise weniger als 1 mol-%, berechnet in Bezug auf das Substrat. Die optimalen Mengen beider Katalysatoren sind miteinander verknüpft; die Menge des Acylierungskatalysators ist vorzugsweise derart angepasst, dass die gesamte Reaktion effizient verläuft, d.h., dass die Racemisierungsreaktion nicht viel langsamer als die Acylierungsreaktion verläuft und folglich der e.e. des übrigen Substrats nicht zu hoch wird. Das optimale Verhältnis zwischen Racemisierungskatalysator und Acylierungskatalysator für ein vorgegebenes Reaktions/Katalysator-System kann einfach durch experimentelle Mittel bestimmt werden.
  • Der als Substrat verwendete sekundäre Alkohol, (Substratalkohol) kann, falls gewünscht, im Voraus aus dem entsprechenden Keton in einem separaten Schritt (der grundsätzlich überhaupt nicht stereoselektiv sein muss) mit Hilfe eines Reduktionshilfsreagenzes gebildet werden, wobei die Reaktion vorzugsweise durch den Racemisierungskatalysator katalysiert und ein billiger und vorzugsweise flüchtiger Alkohol als Reduktionshilfsreagens (für Transferhydrierung nicht stereoselektiv) verwendet wird.
  • Der Substratalkohol kann wahlweise in situ aus dem entsprechenden Keton mit Hilfe eines Reduktionshilfsreagenzes gebildet werden. Dies liefert die Freiheit der Wahl, Substratketon oder Substratalkohol oder Gemische von beiden als Substrat einzusetzen. Die Wahl kann von der Verfügbarkeit und der Einfachheit der Synthese abhängen. Wird der Alkohol in situ aus dem Keton gebildet, wird ein Wasserstoffdonor als Hilfsreagens zugesetzt. Als Hilfsreagens wird vorzugsweise ein sekundärer Alkohol dem Reaktionsgemisch zugesetzt, der die Umwandlung des Ketons zum Substratalkohol unterstützt und durch den Acylierungskatalysator nicht umgewandelt wird. Das Hilfsreagens ist vorzugsweise derart ausgewählt, dass es von dem Reaktionsgemisch durch dasselbe nicht umkehrbare Entfernungsverfahren, durch welches der Acyldonorrest entfernt wird, nicht ebenfalls entfernt wird, dass dieses Hilfsreagens durch den Acylierungskatalysator nicht acyliert wird und ein ausreichendes Reduktionspotential in Bezug auf das Substratketon, z.B. die Bildung eines Redoxgleichgewichts aufweist. Andere Reduktionsmittel als Alkohole können natürlich ebenfalls als Hilfsreagenzien verwendet werden. Der Fachmann kann durch experimentelle Mittel einfach bestimme welche Verbindungen zur Verwendung als Hilfsreagenzien in seinem Reaktionssystem geeignet sind.
  • Der erhaltene Produktester kann anschließe d unter Verwendung von allgemein praktischen Isolierungstechniken je nach Natur des Esters, z.B. durch Extraktion, Destillation, Chromatographie oder Kristallisation aus der Mutterlauge isoliert werden. Wird das Produkt durch Kristallisation isoliert, kann eine weitere enantiomerische Anreicherung erhalten werden. Falls gewünscht kann die Mutterlauge (die den Alkohol, Ester und/oder das Keton, die an der Reaktion beteiligt sind, enthalten kann), der nicht-stereoselektiven Hydrierung oder der Umwandlung des Gemischs aus den Enantiomeren des Alkohols zu dem enantiomerisch angereicherten Ester rückgeführt werden. Gewöhnlich werden die Feststoffe vor dem Rückführen von der Mutterlauge entfernt, und gemäß einer al gemeinen Praxis wird eine Reinigungsaktion eingebaut, um den Aufbau von Verunreinigungen zu verhindern. Falls gewünscht, wird der Ester in der Mutterlauge zuerst verseift. Dies ist insbesondere erwünscht, wenn eine Verseifung des Esters unter den Reaktionsbedingungen der nicht-stereoselektiven Hydrierung, bzw, der Umwandlung des Gemischs aus den Enantiomeren des Alkohols zu dem enantiomerisch angereicherten Ester ziemlich langsam ist.
  • Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann ein enantiomerisch angereicherter Ester mit einem enantiomeren Überschuss (enantiomeric excess; e.e.) von größer als 95%, vorzugsweise größer als 98%, stärker bevorzugt größer als 99%, wahlweise nach Umkristallisation erhalten werden. Der erhaltene enantiomerisch angereicherte Ester kann anschließend als solcher verwendet werden. Ist der Alkohol das gewünschte Produkt, wird der enantiomerisch angereicherte Ester anschließend durch ein bekanntes Verfahren zu den entsprechenden enantiomerisch angereicherten Alkohol umgewandelt. Dies kann z.B. durch eine Umwandlung bewirkt werden, die durch eine Säure, Base oder ein Enzym katalysiert wird. Wird ein enantioselektives Enzym verwendet, kann der enantiomere Überschuss des Produktalkohols dadurch weiter erhöht werden. Wurde die erfindungsgemäße enantioselektive Veresterung mit Hilfe eines Enzyms durchgeführt, kann dasselbe Enzym zur Umwandlung des enantiomerisch angereicherten Esters zum enantiomerisch angereicherten Alkohol sehr geeignet verwendet werden. Ist das letztendliche Ziel die Herstellung des Alkohols, kann der Acyldonor in einer derartigen Weise frei ausgewählt werden, dass die physikalischen oder chemischen Eigenschaften des Acyldonors und des Acyldonorrests zur nicht umkehrbaren Entfernung des Acyldonorrests und der Behandlung des Reaktionsgemischs optimal sind. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können enantiomerisch angereicherte Alkohole mit einem enantiomeren Überschuss (e.e.) von größer als 95%, vorzugsweise größer als 98%, stärker bevorzugt größer als 99%, wahlweise nach Umkristallisation und/oder Hydrolyse mit Hilfe eines enantioselektiven Enzyms erhalten werden.
  • Die so erhaltenen Alkohole bilden allgemein verwendete Bausteine bei der Herstellung z.B. von Flüssigkristallen, landwirtschaftlichen Chemikalien und Arzneimitteln, z.B. aus sekundären aliphatischen Alkoholen oder Arylalkoholen, z.B. von 1-Arylethanolen, -Propanolen, -Butanolen oder -Pentanolen. In der Literatur sind Anwendungen z.B. bekannt von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propenyl-1-ol in J. Heterocycl. Chem. (1977), 14 (5), 717-23; 1-(4-Methoxyphenyl)-1-propanol bei der Herstellung von Flüssigkristallen und Arzneimitteln (JP-A-01000068); 1-(4-Fluorphenyl)-1-ethanol bei der Herstellung von Mitteln gegen Rhythmusstörungen (d-Sotalol; Org. Process Res. Dez. (1997), 1(2), 176-178); 1-(2-Chlorphenyl)-1-butanol EP-A-314003; 1-(2,6-Difluorphenyl)-1-ethanol bei der Herstellung von Mitteln gegen Epilepsie (EP-A-248414); 1-(3,5-Difluorphenyl)-1-pentanol bei der Herstellung von Flüssigkristallen (WO-A-8902425); 1-(3,4-Difluorphenyl)-1-propanol bei der Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Prostatahyperplasie und Prostatitis (WO-A-9948530); 1-(2-Trifluormethylphenyl)-1-ethanol bei der Herstellung eines tocolytischen Oxytocinrezeptorantagonisten (US-A-5726172); 1-(3-Trifluormethylphenyl)-1-ethanol bei der Herstellung eines Fungizids (JP-A-10245889); 1-(3,5-Bis(trifluormethyt)-phenyl)-1-ethanol bei der Herstellung von Tachykininrezeptorantagonisten (US-A-5750549); 1-(2-Fluor-5-nitraphenyl)-1-ethanol bei der Herstellung eines Herbizids (DE-A-4237920); 1-(3-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)-1-ethanol in Inhibitoren des Plasmogenaktivatorinhibitors-1 (WO-A-9736864); 1-Methyl-3-(4-acetylphenyl)-1-propanol und 1-Methyl-2-(4-acetylphenyl)-1-ethanol bei der Herstellung von Flüssigkristallen (EP-A-360622/JP-A-03236347); 4-(1-Hydroxyethyl)benzonitril bei der Herstellung von Nikotinamiden als PDE4-D-Isoenzyminhibitoren (WO-A-9845268); 1-Naphthalin-1-ethanol bei der Auftrennung von Enantiomeren durch HPLC mit chiraler stationärer Phase auf der Basis von Polysacchariden (WO-A-9627615); 1-Naphthalin-1-propanol als Beispiel für ein Produkt bei der asymmetrisch katalysierten Diakylzinkaddition an Aldehyde (Chem. Lett, (1983), (6), 841-2); 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-butanol bei der Herstellung eines Proteinase-3-Inhibitors bei der Behandlung von Leukämie (US-A-8508056).
  • Die Erfindung betrifft auch die Herstellung eines enantiomerisch angereicherten Alkohols aus dem erhaltenen enantiomerisch angereicherten Ester.
  • Die Erfindung wird auf der Basis der Beispiele weiter erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • In allen Beispielen wird die enantioselektive Umesterung durch Novozym® 435 (Candida antartica) katalysiert. Für die getesteten chiralen Alkohole ist die Lipase für den R-Alkohol selektiv. Die chiralen Ester wurden folglich mit R-Selektivität erhalten.
  • Beispiel 1 und Vergleichsversuch A
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 1-Phenylethanol, 16 mmol Isopropylacetat, 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] und wahlweise Acetophenon unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden der homogenen Lösung 60 mg Novozym® 435 zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht, und der Druck wurde eingestellt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 6 bzw. 23 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt. In den Versuchen wurde die Menge von Acetophenon und der angelegte Druck variiert (siehe Tabelle).
  • Figure 00150001
  • Beispiel 2 und Vergleichsversuch B
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 1-Phenylethanol, 16 mmol Isopropenylacetat, 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] und wahlweise Acetophenon unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht, und der Druck wurde eingestellt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 5 bzw. 21 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt. In den Versuchen wurde die Menge von Acetophenon und der angelegte Druck variiert (siehe Tabelle).
  • Figure 00170001
  • Vergleichsversuch C
  • 2 mmol (R,S)-1-Phenylethanol und 6 mmol p-Chlorphenolacetat wurden unter Stickstoff zu 5 ml Toluol gegeben. Anschließend wurden 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] im Reaktionsgemisch gelöst, und 60 mg Novozym® 435 wurden zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde auf 70°C erhöht. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 24 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Ergebnis:
    Figure 00180001
  • Vergleichsversuch D
  • 8 mmol (R,S)-1-Phenylethanol und 16 mmol p-Chlorphenolacetat wurden unter Stickstoff zu 10 ml Toluol gegeben. Anschließend wurden 0,4 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] im Reaktionsgemisch gelöst, und 60 mg Novozym® 435 wurden zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde auf 70°C erhöht. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 24 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Ergebnis:
    Figure 00180002
  • Die Ergebnisse der Vergleichsbeispielversuche C und D und der Beispiele I und II werden in Bezug auf das Ergebnis und die Ausbeute in der folgenden Tabelle verglichen.
  • Figure 00190001
    • 1) Ester/Gramm Reaktionsgemisch/Tag
    • 2) Gramm Ester/Gramm Enzym
    • 3) Gramm Ester/Gramm Rutheniumkomplex
    • 4) Chemische Ausbeute (mol-% in Bezug auf Substrat)
  • Beispiel III
  • Konzentrationswirkungen
  • Beispiel IIIA
  • Auflösung von (R,S)-1-Phenylethanol mit 1 M in Toluol
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen mit 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    [RuCl2-cymol]2 (612,4): 0,036 mmol
    (R,S)-α-Methylphenylglycinamid (164): 0,072 mmol
    Isopropenylacetat (100): 144 mmol
    (R,S)-1-Phenylethanol (122): 72 mmol
    Toluol: 48 ml
    K2CO3 (138): 3,75 g
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch fünf Vakuum/Spül-Zyklen mit Stickstoff entgast. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für eine Dauer von 15 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 270 mg Novozym 435® zugesetzt. Bei 70°C wurde der Druck reduziert, bis das Reaktionsgemisch begann, unter Rückfluss zu kochen. Unter Beibehalten von sanftem Rückflusskochen durch Einstellen des Drucks während des Reaktionsverlaufs wurden Aceton und eine kleine Menge Toluol und Isopropenylacetat langsam abdestilliert.
  • Beispiel IIIB
  • Auflösung von (R,S)-1-Phenylethanol mit 2 M in Toluol
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen mit 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    [RuCl2-cymol]2 (612,4): 0,036 mmol
    (R,S)-α-Methylphenylglycinamid (164): 0,072 mmol
    Isopropenylacetat (100): 144 mmol
    (R,S)-1-Phenylethanol (122): 72 mmol
    Toluol: 12 ml
    K2CO3 (138): 2,6 g
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch fünf Vakuum/Spül-Zyklen mit Stickstoff entgast. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für eine Dauer von 15 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 270 mg Novozym 435® zugesetzt. Bei 70°C wurde der Druck reduziert, bis das Reaktionsgemisch begann, unter Rückfluss zu kochen. Unter Beibehalten von sanftem Rückflusskochen durch Einstellen des Drucks während des Reaktionsverlaufs wurden Aceton und eine kleine Menge Toluol und Isopropenylacetat langsam abdestilliert.
  • Beispiel IIIC
  • Auflösung von (R,S)-1-Phenylethanol ohne Lösungsmittel
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen mit 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    [RuCl2-cymol]2 (612,4): 0,036 mmol
    (R,S)-α-Methylphenylglycinamid (164): 0,072 mmol
    Isopropenylacetat (100): 72 mmol
    (R,S)-1-Phenylethanol (122): 72 mmol
    K2CO3 (138): 0,4 g
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch fünf Vakuum/Spül-Zyklen mit Stickstoff entgast. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für eine Dauer von 15 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 270 mg Novozym 435® zugesetzt. Bei 70°C wurde der Druck reduziert, bis das Reaktionsgemisch begann, unter Rückfluss zu kochen. Unter Beibehalten von sanftem Rückflusskochen durch Einstellen des Drucks während des Reaktionsverlaufs wurden Aceton und eine kleine Menge Isopropenylacetat langsam abdestilliert. Das Isopropenylacetat wurde vollständig nach 6 Stunden abdestilliert. Der erhaltenen heterogenen Flüssigkeit wurde eine zweite Menge von 72 mmol Isopropenylacetat zugesetzt und die Reaktion unter den Bedingungen der langsamen Destillation fortgesetzt.
  • Ergebnisse
  • Die Umwandlung zu R-1-Phenylacetat wurden durch chirale GC bestimmt
  • Figure 00210001
  • Beispiel IV
  • Verschiedene Phenethanole
  • Allgemeines Verfahren:
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen mit 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    [RuCl2-cymol]2 (612,4): 0,018 mmol
    (R,S)-α-Methylphenylglycinamid (164): 0,036 mmol
    Isopropenylacetat (100): 72 mmol
    (R,S)-Alkohol: 36 mmol
    Toluol: 24 ml
    K2CO3 (138): 1,8 g
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch fünf Vakuum/Spül-Zyklen mit Stickstoff entgast. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für eine Dauer von 15 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 270 mg Novozym 435® zugesetzt. Bei 70°C wurde der Druck reduziert, bis das Reaktionsgemisch begann, unter Rückfluss zu kochen. Unter Beibehalten von sanftem Rückflusskochen durch Einstellen des Drucks während des Reaktionsverlaufs wurden Aceton und eine kleine Menge Toluol und Isopropenylacetat langsam abdestilliert.
  • Ergebnisse:
  • Die Umwandlungen zu R-Acetat wurden durch chirale GC bestimmt
  • Figure 00220001
  • Beispiel V
  • Auflösung von (R,S)-1-Phenylethanol unter Verwendung von Isopropylbutyrat als Acylierungsmittel
  • Demonstration eines nicht-oxidierenden Verfahrens
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen mit 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    [RuCl2-cymol]2 (612,4): 0,036 mmol
    (R,S)-α-Methylphenylglycinamid (164): 0,072 mmol
    Isopropylbutyrat (130): 72 mmol
    (R,S)-1-Phenylethanol (122): 36 mmol
    O-Xylol: 24 ml
    K2CO3 (138): 3,6 g
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch fünf Vakuum/Spül-Zyklen mit Stickstoff entgast. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für eine Dauer von 15 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 405 mg Novozym 435° zugesetzt. Bei 70°C wurde der Druck reduziert, bis das Reaktionsgemisch begann, unter Rückfluss zu kochen. Unter Beibehalten von sanftem Rückflusskochen durch Einstellen des Drucks während des Reaktionsverlaufs (der Druck wird langsam von 100 mbar auf etwa 70 mbar vermindert) wurden eine kleine Menge O-Xylol und Isopropylbutyrat langsam abdestilliert.
  • Ergebnisse:
  • Die Umwandlungen zu R-Acetat wurden durch chirale GC bestimmt
  • Figure 00230001
  • Beispiel VI
  • In einen Dreihalskolben mit einem Volumen von 100 ml wurden 8,1 mmol 1-Phenylethanol und 2 mmol Acetophenon unter Stickstoff in 20 ml Isopropylacetat gelöst. 240 mg Novozym® 435 und 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] wurden der Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht. Die Reaktion wurde fortgesetzt, während das Lösungsmittel unter reduziertem Druck langsam abdestillierte. Während der Reaktion wurde die Lösungsmittelmenge durch frisches Isopropylacetat gesteuert. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 44 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00230002
  • Beispiel VII
  • Acetophenone (8 mmol), Benzhydrol (2 mmol) und Isopropylacetat (16 mmol) wurden unter Stickstoff in einen Dreihalskolben mit einem Volumen von 100 ml eingewogen. Das Gemisch wurde in 15 ml Toluol gelöst. 60 mg Novozym® 435 und 0,16 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] wurden anschließend zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C erwärmt und der Druck auf 280 mbar eingestellt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 29 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Ergebnisse:
    Figure 00240001
  • Beispiel VIII
    • A) In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 1-Phenylethanol, 2 mmol Benzophenon und 16 mmol Isopropenylacetat unter Stickstoff zu 10 ml Toluol gegeben. Anschließend wurden 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck auf 200 mbar eingestellt. Nach 2 Stunden (t = 0) wurden 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] im Reaktionsgemisch gelöst. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 23 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
    • B) In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 1-Phenylethanol, 16 mmol Isopropenylacetat, 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] und 2 mmol Acetophenon unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck auf 200 mbar eingestellt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 23 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00250001
  • Beispiel IX
    • A) In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 1-Phenylethanol, 2 mmol Benzophenon und 16 mmol Isopropenylacetat unter Stickstoff zu 10 ml Toluol gegeben. Anschließend wurden 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck auf 200 mbar eingestellt. Nach 2 Stunden (t = 0) wurden 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] im Reaktionsgemisch gelöst. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 23 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
    • B) In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 1-Phenylethanol, 16 mmol Isopropylacetat, 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] und 2 mmol Acetophenon unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck auf 220 mbar eingestellt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 23 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00250002
  • Beispiel X
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 250 ml wurden 40 mmol 1-Phenylethanol unter Stickstoff in einem Gemisch aus 10 ml Isopropylacetat und 50 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden 300 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck langsam auf 200 mbar eingestellt. Das gebildete Isopropanol wurde azeotrop abdestilliert und das Filtrat in einem kontinuierlichen Extraktionssystem aufgefangen. Das Isopropanol wurde kontinuierlich in die wässrige Phase extrahiert, wobei die organische Phase mit der azeotropen Zusammensetzung aus Toluol/Isopropylacetat in das Reaktionsgefäß rückgeführt wurde. Nach 2 Stunden (t = 0) wurden 0,20 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] und 10 mmol Acetophenon dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die azeotrope Entfernung von Isopropanol wurde bei einem Druck von etwa 100 mbar fortgesetzt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 23 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00260001
    • 1) Ausbeuten wurden für die Reduktion von Acetophenon mit Isopropanol nicht korrigiert. Die Ausbeute wurde auf der Basis der verwendeten Menge von 1-Phenylethanol berechnet.
  • Beispiel XI
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol Acetophenon und 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] unter Stickstoff in 10 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde für eine Dauer von 2 Stunden bei Atmosphärendruck unter Rückfluss gekocht. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml Toluol gelöst (t = 0 Stunden). Anschließend wurden 16 mmol Isopropenylacetat und 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde auf 70°C erhöht das Lösungsmittel bei 200 mbar langsam abdestilliert. Bei t = 18 Stunden wurden 2,15 mmol 2,4-Dimethyl-3-pentanol zugesetzt, und das anschließende Rühren erfolgte für eine Dauer von 6 Stunden bei 200 mbar und 70°C. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden zu verschiedenen Zeitpunkten unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00270001
  • Beispiel XII
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 2-Octanol, 2 mmol 2-Octanon, 0,8078 mmol Mesitylen (interner Standard), 20 mmol Isopropenylacetat 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] unter Stickstoff gelöst und in 10 ml Toluol homogenisiert. Anschließend wurden 5,3 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck langsam auf 200 mbar eingestellt. Nach 23 Stunden wurden 4 mmol 2,4-Dimethyl-3-pentanol dem System zugesetzt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00270002
  • Figure 00280001
  • Die Ausbeuten wurden auf der Basis der verwendeten Menge von 2-Octanol + 2-Octanon berechnet.
  • Beispiel XIII
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 2-Octanol, 0,8311 mmol Mesitylen (interner Standard), 2 mmol Isopropanol, 16 mmol Isopropylacetat und 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden 30 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck auf 300 mbar eingestellt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 65 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00280002
  • Beispiel XIV
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol Acetophenon, 2 mmol Isopropanol, 16 mmol Isopropylacetat und 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck auf 300 mbar eingestellt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 65 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00280003
  • Beispiel XV
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8,5 mmol 2-Octanon, 0,8179 mmol Mesitylen (interner Standard), 9,6 mmol 2,4-Dimethyl-3-pentanol, 16 mmol Isopropenylacetat und 0,4 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck langsam auf 250 mbar eingestellt. Nach 25 Stunden wurde der Druck auf 200 mbar weiter gesenkt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 24 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00290001
  • Beispiel XVI
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 2-Octanon und 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] unter Stickstoff zu 10 ml Toluol zugesetzt. Die Lösung wurde für eine Dauer von 3 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in 10 ml Toluol gelöst. In der Toluollösung wurden nacheinander 0,9127 mmol Mesitylen, 1,8 mmol 2-Octanon und 16 mmol Isopropenylacetat gelöst. Anschließen wurden 6 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck langsam auf 200 mbar eingestellt. Nach etwa 21 Stunden wurden 10 mmol 2,4-Dimethyl-3-pentanol dem Gemisch zugesetzt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00300001
  • Beispiel XVII
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 1-Phenylethanol, 2 mmol Acetophenon und 16 mmol Vinylacetat unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck auf 230 mbar eingestellt. Nach 0,5 Stunden (t = 0) wurden 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] im Reaktionsgemisch gelöst. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 19 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00300002
    • 1) Ausbeute berechnet auf der Basis der verwendeten Menge von 1-Phenylethanol
  • Beispiel XVIII
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 1-Phenylethanol, 2 mmol Acetophenon, 16 mmol Ethylacetat und 0,04 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließen wurden 60 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck auf 220 mbar eingestellt. Nach 23 bzw. 30 Stunden wurden wiederum 16 mmol Ethylacetat dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Figure 00310001
    • 1) Ausbeute berechnet auf der Basis der verwendeten Menge von 1-Phenylethanol
  • Beispiel XIX
  • In einem Schlenkgefäß mit einem Volumen von 50 ml wurden 8 mmol 1-Phenylethanol, 2 mmol Benzophenon und 16 mmol Isopropenylacetat, unter Stickstoff in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wurden 240 mg Novozym® 435 der homogenen Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht und der Druck zum Rückfluss gesenkt. Nach 1,5 Stunden (t = 0 Stunden) wurden 0,16 mmol [Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)] im Reaktionsgemisch gelöst. Bei t = 4 bzw. 20 Stunden wurden 8 mmol Isopropenylacetat und 2 mmol Benzhydrol dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Enzym wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bei 40°C eingedampft. Das Produkt wurde aus dem so erhaltenen Rückstand durch Destillation bei 120°C und 1,6 mbar isoliert. Das Produkt wurde in zwei Fraktionen aufgefangen. Ausbeute 82 %. Zusammensetzung:
    – Acetophenon: 3 %
    – 1-Phenylethylethanol 1 %
    – 1-Phenylethylacetat 96 %
    E.e. (%): – 1-Phenylethylacetat 98 %
  • Beispiel XX
  • 1.6 mmol K2CO3 wurden in ein Schlenkrohr mit einem Volumen von 50 ml eingebracht. Das K2CO3 wurde unter einem Vakuum von 10 mbar getrocknet, während es auf 200-300°C für eine Dauer von 15 Minuten erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen des K2CO3 auf Raumtemperatur wurden 0,04 mmol [RuCl2Cymol]2 und 0,008 mmol (R,S) Methylphenylglycimamid ausgewogen und zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 70°C für eine Dauer von 15 Minuten in einer Lösung von 8 mmol 1-Phenylethanol und 16 mmol Isopropenylacetat in 10 ml Toluol suspendiert. Anschließend wurden 25 mg Novozym® 435 dem homogenen Gemisch zugesetzt und der Druck langsam auf 200 mbar reduziert. Falls nötig, kann die Reaktion während des Durchgangs mit zusätzlichem Isopropenylacetat korrigiert werden. Die Ausbeuten und die e.e.'s wurden nach 24 Stunden unter Verwendung von chiraler GC bestimmt.
  • Ergebnis:
    Figure 00320001
  • Beispiel XXI
  • Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol unter Verwendung von Rutheniumkomplexen von Aminoalkoholen als Racemisierungskatalysator
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen von 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    [RuCl2-cymol]2 (612,4): 0,12 mmol
    Ligand: 0,24 mmol
    Isopropenylacetat (100): 48 mmol
    (R,S)-1-Phenylethanol (122): 24 mmol
    Toluol: 30 ml
    K2CO3 (138): 1,3 g
  • Das erhaltene Gemisch wurde durch fünf Vakuum/ Stickstoff-Spülzyklen entgast. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C erwärmt. Nach der Komplexierung bei 70°C für eine Dauer von 30 Minuten wurden 45 mg Novozym 435® zugesetzt. Bei 70°C wurde der Druck reduziert, bis das Reaktionsgemisch begann, unter Rückfluss zu kochen. Unter Beibehalten von sanftem Rückflusskochen durch Einstellen des Drucks während des Reaktionsverlaufs (Druck wird langsam von etwa 260 mbar auf 220 mbar vermindert) wurden Aceton und kleine Mengen Toluol und Isopropenylacetat langsam abdestilliert.
  • Die Umwandlungen wurden durch chirale G.C bestimmt
  • Figure 00330001
  • Beispiel XXII
  • Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol unter Verwendung von 0,01 mol-% eines Iriduimracemisierungskatalysators
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen von 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    [IrCl2Cp]2 (796,7): 0,0036 mmol
    (R,S)-α-Methylphenylglycinamid (164): 0,0127 mmol
    Isopropenylacetat (100): 144 mmol
    (R,S)-1-Phenylethanol (122): 72 mmol
    Toluol: 48 ml
    K2CO3 (138): 3,6 g
  • Das erhaltene Gemisch wurde durch fünf Vakuum/Stickstoff-Spülzyklen entgast. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C erwärmt. Nach der Komplexierung bei 70°C für eine Dauer von 30 Minuten wurden 270 mg Novozym 435® zugesetzt. Bei 70°C wurde der Druck reduziert, bis das Reaktionsgemisch unter Rückfluss zu kochen begann. Unter Beibehalten von sanftem Rückflusskochen durch Einstellen des Drucks während des Reaktionsverlaufs wurden Aceton und kleine Mengen Toluol und Isopropenylacetat langsam abdestilliert.
  • Die Umwandlungen wurden durch chirale G.C bestimmt
  • Figure 00340001
  • Beispiel XXIII
  • Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol unter Verwendung von verschiedenen Transferhydrierungskatalysator
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen von 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    Katalysatorvorläufer: 0,036 mmol
    Ligand: 0,072 mmol
    Isopropylbutyrat (130): 72 mmol
    (R,S)-1-Phenylethanol (122): 36 mmol
    o-Xylol: 23 ml
    K2CO3 (138): 2 g
    Novozyme 435® 400 mg
  • Das erhaltene Gemisch wurde durch fünf Vakuum(50 mbar)/Stickstoff-Spülzyklen entgast. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C erwärmt. Während des Reaktionsverlaufs wurde der Druck langsam auf 70 mbar reduziert. Unter den ausgewählten Bedingungen wurden Isopropanol und kleine Mengen o-Xylol und Isopropylacetat innerhalb von 22 Stunden abdestilliert.
  • Ergebnis:
  • Katalysatorvorläufer:
    • 1. [RuCl2-cymol]2 (612,4)
    • 2. [IrCl2Cp*] (796,4)
  • Liganden: 1. (R,S)-α-ME-PG-NH2 (164)
    Figure 00350001
  • 2. (R)-α-ME-PG-NH2 (164)
    Figure 00350002
  • 3. (R)-α-Et-PG-NH2 (178)
    Figure 00350003
  • 4. (R,S)-α-Bn-PG-NH2 (240)
    Figure 00360001
  • 5. (R,S)-α-H-PG-NH2 (150)
    Figure 00360002
  • 6. (R,S)-α-ME-HHPG-NH2 (170)
    Figure 00360003
  • 7. (R,S)-IVa-NH2 (116)
    Figure 00360004
  • 8. (R,S)-α-ME-PG-OH (165)
    Figure 00370001
  • Tabelle Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol nach 22 Stunden unter Verwendung von verschiedenen Katalysatoren
    Figure 00370002
  • Beispiel XXIV
  • Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol unter Verwendung von verschiedenen Transferhydrierungskatalysatoren
  • Das folgende Verfahren wurde unter Verwendung der in Beispiel XXIII erwähnten Vorläuferkomplexe und Liganden durchgeführt.
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen von 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    Katalysatorvorläufer: 0,036 mmol
    Ligand: 0,072 mmol
  • Die Komplexierung wurde bei 70°C in 36 mmol (R,S)-1-Phenylethanol durchgeführt. Die klare Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Der erhaltenen Katalysatorlösung wurde jeweils Folgendes zugesetzt:
    Isopropylbutyrat (130): 72 mmol
    O-Xylol: 23 mmol
    K2CO3 (138) 2 g
    Novozym 435®: 400 mg
  • Das erhaltene Gemisch wurde durch fünf Vakuum (50 mbar)/Stickstoff-Spülzyklen entgast. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C erwärmt. während des Reaktionsverlaufs wurde der Druck langsam auf 80 mbar reduziert. Unter den ausgewählten Besingungen wurden Isopropanol und kleine Mengen O-Xylol und Isopropylbutyrat innerhalb von 22 Stunden abdestilliert.
  • Ergebnisse: Tabelle Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol nach 22 Stunden unter Verwendung von verschiedenen Katalysatoren
    Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Beispiel XXV
  • Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol zu (R)-α-Methylbenzylbutyrat unter Verwendung von Katalysatoren auf der Basis von [RuCl2Cymol]2
  • Zusätzliche Liganden wurden bei der Herstellung von Racemisierungskatalysatoren aus [RuCl2-cymol]2 verwendet.
  • Liganden: 9. Aminoethanol
    Figure 00390002
  • 10. (R,S)-1-Amino-2-propanol
    Figure 00390003
  • 11. (R,S)-Phenylalaninol
    Figure 00400001
  • 12. (R,S)-2-Amino-2-phenyl-1-propanol
    Figure 00400002
  • 13. Rac. Cis-1-amino-2-indanol
    Figure 00400003
  • 14. (+)-Ephedrin ([1S,2R]-(+)-2-[Methylamino]-1-phenylpropan-1-ol
    Figure 00400004
  • 15. (R,S)-Valinamid
    Figure 00400005
  • 16. Monotosylethylendiamin
    Figure 00410001
  • Die folgenden Verfahren wurden unter Verwendung der Liganden 9 bis 16 durchgeführt:
    In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen mit 100 ml wurde Folgendes gegeben:
  • Figure 00410002
  • Der Katalysatorvorläufer und der Ligand wurden in Substrat gelöst. Die erhaltene klare Lösung wurde durch fünf Vakuum(50 mbar)/Stickstoff-Spülzyklen entgast. Die Komplexierung wurde bei 70°C bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Lösung wurde jeweils Folgendes zugesetzt:
    Isopropylbutyrat (130) 72 mmol O-Xylol: 23 mmol
    K2CO3 (138) 2,5 g Novozym 435®: 400 mg
  • Das Reaktionsgefäß wurde unter Luftatmosphäre verschlossen. Nach Reduzieren des Drucks auf 50 mbar wurde das Reaktionsgemisch auf 70°C erwärmt. Man ließ den Druck im Reaktionsgefäß bei dieser Temperatur äquilibrieren. Während des Reaktionsverlauf wurde der Druck langsam auf 80 mbar eingestellt. Unter den ausgewählten Bedingungen wurden innerhalb von 21 Stunden Isopropanol und kleine Mengen O-Xylol und Isopropylbutyrat abdestilliert.
  • Ergebnisse: Tabelle Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol nach 21 Stunden
    Figure 00420001
  • Beispiel XXVI
  • Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol zu (R)-α-Methylbenzylbutyrat unter Verwendung eines Iridiumracemisierungskatalysators
  • Das folgende Verfahren wird unter Verwendung von verschiedenen Mengen der erwähnten Katalysatoren durchgeführt:
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen mit 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    [IrCl2Cp]2 (796)
    Ligand 12 (151): kleiner Überschuss,
    verglichen mit Iridiumum
    (R,S)-1-Phenylethanol (122): 36 mmol
  • Der Katalysatorvorläufer und der Ligand wurden in Substrat gelöst. Die erhaltene klare Lösung wurde durch fünf Vakuum(50 mbar)/Stickstoff-Spülzyklen entgast. Die Komplexierung wurde bei 70°C bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Lösung wurde jeweils Folgendes zugesetzt:
    Isopropylbutyrat (130) 72 mmol
    O-Xylol: 23 mmol
    K2CO3 (138) 2,5 g
    Novozym 435®: 400 mg
  • Das Reaktionsgefäß wurde unter Luftatmosphäre verschlossen. Nach Reduzieren des Drucks auf 50 mbar wurde das Reaktionsgemisch auf 70°C erwärmt. Man ließ den Druck im Reaktionsgefäß bei dieser Temperatur äquilibrieren. Während des Reaktionsverlauf wurde der Druck langsam auf 80 mbar eingestellt. Unter den ausgewählten Bedingungen wurden innerhalb von 21 Stunden Isopropanol und kleine Mengen O-Xylol und Isopropylbutyrat abdestilliert.
  • Ergebnisse: Tabelle Umwandlung von (R,S)-1-Phenylethanol nach 21 Stunden
    Figure 00430001
  • Beispiel XXVII
  • Umwandlung von (R,S)-2-Octanol zu (R)-2-Octylbutyrat
  • Die eingesetzten Liganden wurden in Beispiel XXIII erwähnt.
  • In einen Dreihalsrundkolben mit einem Volumen mit 100 ml wurde Folgendes gegeben:
    Katalysatorvorläufer: 0,036 mmol
    Ligand: 0,072
    (R,S)-2-Octanol (130): 36 mmol
  • Der Katalysatorvorläufer und der Ligand wurden in Substrat gelöst. Die erhaltene klare Lösung wurde durch fünf Vakuum(50 mbar)/Stickstoff-Spülzyklen entgast. Die Komplexierung wurde bei 70°C bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Lösung wurde jeweils Folgendes zugesetzt:
    Isopropylbutyrat (130) 72 mmol
    O-Xylol: 23 mmol
    K2CO3 (138) 2,5 g
    Novozym 435®: 400 mg
  • Das Reaktionsgefäß wurde unter Luftatmosphäre verschlossen. Die erhaltene Mischung wurde durch fünf Vakuum(50 mbar)/Stickstoff-Spülzyklen entgast. Während des Reaktionsverlauf wurde der Druck langsam auf 80 mbar eingestellt.
  • Unter den ausgewählten Bedingungen wurden innerhalb von 20 Stunden Isopropanol und kleine Mengen O-Xylol und Isopropylbutyrat abdestilliert.
  • Tabelle Umwandlung von (R,S)-2-Octanol nach 20 Stunden unter Verwendung verschiedener Katalysatoren
    Figure 00440001

Claims (19)

  1. Verfahren zur Herstellung eines enantiomerisch angereicherten Esters, in welchem ein Gemisch der Enantiomere des entsprechenden sekundären Alkohols in Gegenwart eines Acyldonors einer enantioselektiven Umwandlung in Gegenwart eines Racemisierungskatalysators, durch welchen der Ester gebildet und ein Acyldonorrest erhalten wird, unterzogen wird, dadurch gekennzeichnet, dass der Acyldonorrest nicht umkehrbar von der Phase entfernt wird, in welcher die enantioselektive Umwandlung stattfindet.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem die Substratkonzentration höher als 1 M ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Substratkonzentration höher als 2 M ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei kein Lösungsmittel verwendet wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, in welchem die enantioselektive Umwandlung eine enzymatische Umwandlung ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, in welchem ein Transferhydrierungskatalysator als Racemisierungskatalysator verwendet wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, in welchem ein Racemisierungskatalysator mit einem Übergangsmetall ausgewählt aus der Gruppe Ru und Ir verwendet wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, in welchem der Racemisierungskatalysator ein Aminosäureamid der Formel (1) enthält,
    Figure 00460001
    wobei R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, eine Alkyl- oder eine Phenylgruppe darstellen; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder eine Alkylgruppe darstellen oder R1 und R2 zusammen mit dem N- und C-Atom, an welche sie gebunden sind, einen Ring, wie den Liganden L' bilden.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die enantioselektive Umwandlung in Gegenwart eines Ketons stattfindet.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, in welchem der sekundäre Alkohol in situ aus dem entsprechenden Keton in Gegenwart eines Wasserstoffdonors gebildet wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, in welchem ein Gemisch aus dem sekundären Alkohol und dem entsprechendem Keton als Substrat verwendet wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, in welchem das Reaktionsgemisch auch ein Reduktionsmittel als zusätzliches Reagens enthält.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, in welchem der Acyldonor derart ausgewählt ist, dass der Acyldonorrest in situ in eine andere Verbindung umgewandelt wird.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, in welchem der Acyldonorrest durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, im welchem der Acyldonor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäureestern eines Alkohols mit 1-7 Kohlenstoffatomen.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Acyldonor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäureestern eines Alkohols mit 1-4 C-Atomen und einer Carbonsäure mit 4-20 C-Atomen.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, in welchem der erhaltene enantiomerisch angereicherte Ester anschließend in den entsprechenden enantiomerisch angereicherten Alkohol umgewandelt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, in welchem die Umwandlung in Gegenwart eines enantioselektiven Enzyms durchgeführt wird.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, in welchem der erhaltene Ester oder Alkohol anschließend in einen Flüssigkristall, eine landwirtschaftliche Chemikalie oder ein Arzneimittel umgewandelt wird.
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