KR100688905B1 - 리파제를 이용한 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논유도체로부터 알-2-아실옥시-1-아릴프로파논 및에스-2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체의 제조방법 - Google Patents

리파제를 이용한 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논유도체로부터 알-2-아실옥시-1-아릴프로파논 및에스-2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리파제를 이용하여 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체로부터 S-2-히드록시-1-아릴프로파논과 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논을 리파제 효소 촉매의 존재하에 키랄 선택적으로 R-이성질체의 히드록시그룹을 아실 공여체를 이용하여 아실화시키는 단계를 포함하는, S-2-히드록시-1-아릴프로파논 및 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 기존의 방법에 비하여 고가의 효소를 적은 양 이용하여 수율 및 광학적 순도가 높은 목적 화합물을 제조할 수 있으므로 산업적으로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

리파제를 이용한 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체로부터 알-2-아실옥시-1-아릴프로파논 및 에스-2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체의 제조방법 {PROCESS FOR PREPARING R-2-ACYLOXY-1-ARYLPROPANONE AND S-2-HYDROXY-1-ARYLPROPANONE DERIVATIVE FROM 2-HYDROXY-1-ARYLPROPANONE BY USING LIPASE}
본 발명은 리파제를 이용하여 라세믹(racemic) 2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체로부터 S-2-히드록시-1-아릴프로파논 및 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
키랄 2-히드록시-1-아릴프로파논 및 그 유도체는 항진균제 등을 비롯한 키랄 의약의 산업분야에 널리 이용되는 물질로서, 그의 유도체들을 제조하는 방법으로는 화학적 방법과 엔자임 혹은 미생물을 이용한 방법이 알려져 있다. 화학적 제조 방법으로는, (1) 1,2-아릴프로판디온을 키랄 촉매를 사용하여 위치 및 키랄 선택적으로 환원하는 방법(문헌[Takashi Koike et al., Organic Letter, vol. 2 (24), p 3833-3836(2000)]참조), (2) 1-아릴프로파논의 2 위치를 키랄 촉매를 이용하여 키랄 선택적으로 히드록실레이션하는 방법(문헌[Daneshi Gala et al., Tetrahedron Asymmetry, vol. 8, p 3047-3050(1997) = USP 5,426,233; Qun K. Fang et al., Tetrahedron Asymmetry, vol. 11, p 3659-3663(2000)]참조), (3) 키랄 2-할로-프로파노익 산으로부터 합성한 키랄 2-벤질옥시 프로파노익산을 아릴그룹에 아실화시키고 수소로 탈보호화하는 방법(문헌[John Crosby et al., USP 6362376]참조), (4) 미생물을 이용하는 방법으로써 미생물인 리조푸스 오리재(Rhizopus Oryzae)를 배양하고 배양된 미생물을 이용하여 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체들을 단일 이성질체로 분할하는 방법(문헌[Ayhan S. Demir, Tetrahedron Asymmetry, vol 9, 1673-1677(1998)] 및 [Dinesh Gala et al,. Tetrahedron, vol 37, 611-614]참조)이 알려져 있다.
상기 열거한 방법들은 산업적으로 대량으로 실행하기에는 각각의 어려움이 있다. 우선 상기 (1)의 방법은 위치 선택성과 키랄 선택성 및 수율의 문제를 동시에 만족시키지 못한다. 따라서 위치 이성질체, 혹은 키랄 이성질체의 까다로운 정제기술을 필요로 한다. 또한, 상기 (2)의 방법은 공통적으로 낮은 반응온도 (-95, -78 ℃) 그리고 저 반응 농도에 따르는 과량의 무수 테트라히드로푸란의 사용 등 산업적으로 활용하기 어려운 장치 및 기술을 요한다. 상기 (3)의 방법은 이미 고가의 키랄 2-할로프로판산을 사용하고 탈보호화시 폭발가스인 수소를 사용하므로 역시 고가의 안전장치 및 기술을 요하고, 상기 (4)의 방법은 반응용매가 물이므로 반응기질의 용해도가 낮아 반응농도가 낮다.
이에, 본 발명자들은 환경 친화적인 방법으로써 산업적으로 실행할 수 있는 방법을 개발하기 위해 계속 연구를 진행한 결과, CAL-B의 고정화된 효소 촉매로써 잘 알려진 노보짐-435 리파제를 이용하여 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논 유도 체들 중 R-2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체만을 키랄 아실화시켜 선택적으로 분리함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체로부터 수율 및 광학적 순도가 높은 S-2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체 및 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논 유도체를 산업적으로 제조할 수 있는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논을 리파제 효소 촉매의 존재하에 키랄 선택적으로 R-이성질체의 히드록시그룹을 아실 공여체를 이용하여 아실화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2의 S-2-히드록시-1-아릴프로파논 및 하기 화학식 3의 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논 유도체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체를 노보짐-435 촉매하에 비닐 알카노에이트와 반응시켜 R-이성질체의 히드록시기를 선택적으로 아실화시켜 하기 화학식 2의 S-2-히드록시-1-아릴프로파논 및 하기 화학식 3의 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논 유도체로 분할하는 방법을 제공한다.
Figure 112005048425091-pat00001
Figure 112005048425091-pat00002
Figure 112005048425091-pat00003
상기 식에서,
X는 H 또는 다양한 2,3,4-위치의 Cln, Brn, Fn, 아실, 알킬, 니트로 또는 이들의 조합이고,
R은 C1 내지 C10의 포화 또는 불포화 알킬기이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 1과 같이 나타내어질 수 있다.
Figure 112005048425091-pat00004
상기 식에서,
X 및 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1에 있어서, 식 rac-1의 2-히드록시-1-아릴프로파논은 하기와 같이, 치환되지 않거나(X=H), 치환체가 2,4-F2, 3,5-F2 또는 3-Cl인 것이 바람직하다.
Figure 112005048425091-pat00005
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 식 rac-1의 라세미체를 리파제 촉매하에 아실 공여체로 아실화시키게 되면, R-이성질체만이 키랄 선택적으로 아실화되어, 예를 들어 상기 식 rac-1a 내지 rac-1d의 경우 하기 식 S-1a 내지 S-1d와 R-2a 내지 R-2d가 얻어지게 된다.
Figure 112005048425091-pat00006
상기 식에서,
R은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 촉매로 사용되는 리파제 효소는 미생물로부터 얻어진 다양한 리파제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 칸디다 안타르티카 유래 리파제 B(CALB)를 반응기질 100 g 당 0.1 내지 10 g의 양으로 첨가하는 것이 좋다. 상기 리파제는 액제, 고상제제 및 고정화 제제 등의 형태로 사용될 수 있다.
또한, 상기 아실화 반응온도는 10 내지 80 ℃, 바람직하게는 30 내지 60 ℃에서 1 내지 500시간 동안 수행할 수 있다. 이때, 반응에 사용되는 아실 공여체는 C1-C10의 선형 또는 분지형의 알킬기를 가진 비닐 알카노에이트가 바람직하며, 반응 기질에 대하여 0.5 내지 100 당량, 바람직하게는 1.5 내지 3 당량으로 사용할 수 있다.
한편, 상기 아실화 반응은 용매 존재 하에 또는 무용매 상태로 수행될 수 있으며, 용매 존재 하에 수행할 때는 용매로 헥산, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸메틸에테르, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 에틸 아세테이트, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 일반 유기용매 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 반응에 사용되는 용매의 양은 반응 기질의 0 내지 100 중량배, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량배를 사용할 수 있다.
본 발명은 리파제 촉매를 사용하는 신규의 방법으로서 높은 수율 및 높은 광학적 순도로 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논 유도체 및/또는 S-2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체를 제조할 수 있으며, 이렇게 제조된 키랄 2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체들은 키랄 의약 등의 제조에 유용하게 이용될 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시 예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 다양한 효소 사용
Figure 112005048425091-pat00007
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 헥산 2 ㎖ 및 표 1에 나타낸 각각의 리파제 2 ㎎ 존재 하에 2-히드록시-2,4-디플로로페닐-1-프로파논 0.08 mmol과 비닐부티레이트 0.16 mmol을 30 ℃에서 25시간 동안 200 rpm으로 교반하면서 반응시킨 후, 최종 반응 생성물을 키랄 칼람 키랄셀 OD-H 또는 키랄셀 OJ-H (Daicell사)을 이용한 액체 크로마토그래피로 분석하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112005048425091-pat00008
표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 칸디다 안타르티카, 리조무코미헤이, 아스퍼질루스 멜루스 리파제(실험 번호, 1, 4, 14, 15)가 활성이 있는 것을 알 수 있고, 그 중 칸디다 안타르티카 리파제의 경우 다른 효소에 비해 반응속도가 현저하게 우수함을 알 수 있다.
실시예 2 : 다양한 용매 사용
Figure 112005048425091-pat00009
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 표 2에 나타낸 각각의 용매 2 ㎖ 및 칸디다 안타르티카 리파제인 Novo-435(노보자임사) 2 ㎎ 존재 하에 라세믹 2-히드록시-2,4-디플로로페닐-1-프로파논 14.8 mg (0.8 mmol)과 비닐부티레이트 1.6 mmol을 30 ℃에서 45시간 동안 200 rpm으로 교반하면서 반응시킨 후, 최종 반응 생성물을 액체 크로마토그래피로 분석하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112005048425091-pat00010
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 여러 용매에서 칸디다 안타르티카 리파제 효소 촉매 하에 반응시켰을 때 모든 용매에서 S-아실옥시 화합물은 생성되지 않으며, 특히 헥산, 디이소프로필에테르,t-부틸메틸에테르 및 디에틸에테르에서 반응 속도가 매우 빠른 것을 알 수 있다.
실시예 3 : 반응 온도에 의한 영향
Figure 112005048425091-pat00011
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 반응온도를 30, 45, 60 ℃ 로 하여 온도에 의한 영향을 확인하기 위하여 칸디다 안타르티카 리파제 효소 촉매하에 실시예 1과 동일한 방법으로 최종 반응 생성물을 분석하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112005048425091-pat00012
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 반응 온도가 높을수록 반응속도는 증가하고 S 이성질체의 2-히드록시-2,4-디플로로페닐-1-프로파논도 아실화되어 키랄 선택성이 다소 감소하지만, 전반적으로 우수한 순도를 가진 생성물들이 수득됨을 알 수 있다.
실시예 4 : 반응 기질 농도의 영향
Figure 112005048425091-pat00013
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 반응 기질인 식 rac-1b의 화합물에 대한 리파제의 사용비를 일정하게 유지하고 비닐부티레이트 및 용매의 양을 표 4에 보여주는 바와 같이 변화시키면서 30 ℃에서 200 rpm으로 진탕하면서 반응시킨 후 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112005048425091-pat00014
상기 표 4에 나타난 바와 같이, Novo-435 리파제 존재 하에서 반응농도가 진할수록 반응 선택성에는 크게 영향이 없이 반응속도가 빠르다는 것을 알 수있다.
실시예 5 : 반응 기질 종류에 의한 영향
Figure 112005048425091-pat00015
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 헥산 2 ㎖ 및 Novo-435 리파제 20 ㎎ 존재 하에 표 5에 나타낸 반응 기질에서의 아릴기의 치환체 X 변화에 따른 다양한 라세미체 8 mmol과 비닐부티레이트 16 mmol(2 당량)을 30 ℃에서 1 내지 25시간 동안 200 rpm으로 교반하면서 반응시켰다. 반응 후 용매 및 휘발성물질을 제거하고 칼럼 크로마토그라피로 분리하여 최종 반응 생성물의 수율 및 순도를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112005048425091-pat00016
상기 결과로부터 본 발명에 따르면 높은 수율과 광학적 순도로 S-2-히드록시-1-아릴프로파논 및/또는 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논을 얻을 수 있음을 알 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따라 리파제 촉매 존재 하에 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논으로부터 아실화에 의해 S-2-히드록시-1-아릴프로파논 및/또는 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논을 제조하는 방법은, 기존의 방법에 비하여 수율 및 광학적 순도가 높아 산업적으로 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논을 칸디다 안타르티카 유래 리파제 촉매의 존재하에 아실 공여체를 이용하여 아실화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2의 S-2-히드록시-1-아릴프로파논 및 하기 화학식 3의 R-2-아실옥시-1-아릴프로파논 유도체의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112006087877940-pat00017
    화학식 2
    Figure 112006087877940-pat00018
    화학식 3
    Figure 112006087877940-pat00019
    상기 식에서,
    X는 H 또는 Cln, Brn, Fn, 아실, 알킬, 니트로 또는 이들의 조합이고(이때 n은 1 또는 2이다),
    R은 C1 내지 C10의 포화 또는 불포화 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 H, 2,4-F2, 3,5-F2 또는 3-Cl인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 용매를 사용하지 않거나, 용매로서 헥산, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸메틸에테르, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 에틸 아세테이트, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것을 사용하여 아실화 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용매의 양이 부피비로 반응기질의 0-100 중량배 범위임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 아실 공여체가 C1-C10의 선형 또는 분지형의 알킬기를 가진 비닐알 카노에이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 아실 공여체가 반응 기질에 대하여 0.5 내지 100 당량 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 아실화 반응을 10 내지 80 ℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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