WO2006054437A1 - 光学活性化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2006054437A1
WO2006054437A1 PCT/JP2005/019962 JP2005019962W WO2006054437A1 WO 2006054437 A1 WO2006054437 A1 WO 2006054437A1 JP 2005019962 W JP2005019962 W JP 2005019962W WO 2006054437 A1 WO2006054437 A1 WO 2006054437A1
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group
substituent
ring
carbon atom
enol ester
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PCT/JP2005/019962
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English (en)
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Shigeru Tanaka
Shinya Watanabe
Ken-Ichi Yamamoto
Hiroyuki Matsuda
Original Assignee
Takasago International Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
    • C12P7/26—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a carboxylic acid compound or enol ester having a high optical purity by preferentially hydrolyzing one optical isomer of an enol ester optical isomer mixture with an enzyme. .
  • a mixture of optical isomers for example, enol ester, is hydrolyzed kinetically by enzyme, and one optical isomer is preferentially hydrolyzed to obtain a carbonyl compound as a hydrolyzate with high optical purity.
  • a method (asymmetric hydrolysis) or a method of increasing the optical purity of an enol ester (asymmetric operation) is already known.
  • Patent Document 1 uses 3-hydroxyl furan, which is an enol ester, and an enzyme derived from the genus Candida is allowed to act, and the ⁇ position of the carbo group is optically active 3— (2 ⁇ ) —It is described that furanones are synthesized.
  • Non-Patent Document 1 reports the synthesis of optically active alkylcycloalkanones by reacting 1-hydroxy-2-alkylcycloalkene with an enzyme derived from the genus Pichia or porcine liver esterase.
  • Non-Patent Document 2 includes racemic cyclohexene-1-yl acetate having a cyano group and a phenol group at the 4-position, and a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Pseudomonas. It has been reported that the (R) isomer is preferentially hydrolyzed to give a ketone by using succinate to obtain the (S) enolic ester at 100ee%.
  • Non-Patent Document 3 describes that (R) enol enantiomers are obtained by allowing microorganisms of the genus Bacillus to act on enol esters in which two of the triol's hydroxyl groups are protected, and by performing an asymmetric operation. It has been reported that steal can be obtained at over 95ee%.
  • Non-Patent Document 4 1,5-disubstituted mono-8-oxabicyclo [3.2.1] -6-otenen-3-one derived enolacetate in the presence of hexane and n-butanol, silica gel It has been reported that an optically active enol acetate can be obtained at a maximum of 99ee% by performing an asymmetric cocoon operation with a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Humicola adsorbed on the surface.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 10-84988
  • Non-Patent Document 1 Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9614-9619
  • Non-Patent Document 2 Tetrahedron Letters, 38, (1997) 7781
  • Non-Patent Document 3 CHEMISTRY LETTERS, pp.1109, 1989
  • Non-Patent Document 4 Tetrahedron Letters, 40, (1999) 8633
  • the present invention relates to one of the ratios of the configuration at the j8 position of the carbo group in a carbole compound produced by hydrolysis of a mixture of enantiomers of an optical isomer, in particular hydrolysis using an enzyme.
  • the present invention provides a method for producing an optically active compound that enriches one of the ratios of the configuration at the ⁇ -8 position to the carbon atom to which the esterified hydroxyl group of the enol ester remaining without hydrolysis is bonded. With the goal.
  • the present invention includes the following contents [1] to [6].
  • a mixture of optical isomers at the carbon atom at position ⁇ 8 with respect to the carbon atom to which the ester group of the enol ester is bonded is preferentially hydrolyzed in the presence of an enzyme.
  • the ratio of one optical isomer in the configuration at the carbon atom at the 13-position to the carbonyl group of the carbocyclic compound produced by hydrolysis, or It is characterized by enriching the ratio of one optical isomer of the configuration at the ⁇ 8-position carbon atom to the carbon atom to which the ester group of the enol ester remaining without hydrolysis is bonded.
  • a method for producing an optically active compound is characterized by enriching the ratio of one optical isomer of the configuration at the ⁇ 8-position carbon atom to the carbon atom to which the ester group of the enol ester remaining without hydrolysis is bonded.
  • R 1 represents an acyl group or an alkoxy carbo group
  • R 2 and R 3 each independently have a hydrogen atom or a hydrocarbon group or substituent which may have a substituent.
  • R 4 and R 5 are different from each other and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2 and R 3 , R 2 and R 4 , R 3 and R 4 , R 3 and R 5 , R 2 and R 5, or R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring.
  • the wavy line represents the E configuration of the geometric isomer or the Z configuration or a mixture of the E configuration and the Z configuration.
  • Carbon Luich compound is represented by the following general formula (2)
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent which may have a heterocyclic group
  • R 4 And R 5 each having a substituent, may be a hydrocarbon group or a substituent, and may be a heterocyclic group, or R 2 , R 3 , R 2 and R 4 , R 3 and R 4 , R 3 and R 5 , R 2 and R 5 or R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring.
  • optically active carbonyl compound and optically active enol ester obtained by the present invention are useful as pharmaceuticals, perfumes, functional materials, etc., or intermediates thereof.
  • the present invention can be represented by the following scheme.
  • examples of the acyl group represented by R 1 include an aliphatic or aromatic acyl group, such as an acetyl group, a propiol group, and a butyryl group. , Valeryl group, pivaloyl group, benzoyl group, o-, m-, p-toluoyl group, p-trobenzoyl group or trifluoroacetyl group.
  • alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbon group, an ethoxycarbon group, a propoxy group carbonyl group, a tert-butoxycarbon group, a phenoxycarbon group, and a benzyloxycarbonyl group.
  • the substituent represented by R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is examples of the hydrocarbon group which may be included include an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group and an aryl group.
  • the alkyl group for example, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms is preferred.
  • n-propyl group isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, n —Hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl Group, 1,2 dimethylbutyl group, 1,3 dimethylbutyl group, 2,3 dimethylbutyl group, 1 ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nor group, n Linear or branched alky
  • these alkyl groups may have a substituent.
  • substituents include an aryl group, an aliphatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkylenedioxy group, Riloxy group, aralkyloxy group, heteroaryloxy group, alkylthio group, arylthio group, aralkylthio group, heteroarylthio group, amino group, substituted amino group, cyano group, hydroxyl group, oxo group, nitro group , A mercapto group or a halogen atom.
  • the aryl group as the substituent includes, for example, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms. Specifically, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, Examples include 2-biphenyl group, 3-biphenyl group, 4-biphenyl group, and terfel group.
  • the aliphatic heterocyclic group as a substituent has, for example, 2 to 14 carbon atoms and at least one, preferably 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • Examples thereof include 5- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group, polycyclic or condensed aliphatic heterocyclic group containing a mouth atom.
  • Specific examples of the aliphatic heterocyclic group include a piperidino group, a piperazyl group, a morpholino group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrovinyl group, and a tetrahydrocenyl group.
  • the aromatic heterocyclic group as a substituent has, for example, 2 to 15 carbon atoms and at least 1, preferably 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom as hetero atoms.
  • the alkoxy group as a substituent may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically include a methoxy group, an ethoxy group, and n-propoxy.
  • alkylenedioxy group as a substituent examples include an alkylenedioxy group having 1 to 3 carbon atoms, and specifically include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a trimethylenedioxy group, a propylenedioxy group, or An isopropylidenedioxy group and the like can be mentioned.
  • Examples of the aryloxy group as a substituent include an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include a phenoxy group, a tolyloxy group, a xyloxy group, a naphthoxy group, and an anthryloxy group.
  • the aralkyloxy group as a substituent includes, for example, an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms, and specifically includes a benzyloxy group, a 4-methoxyphenylmethoxy group, a 1-phenyloxy group, a 2-phenyloxy group.
  • the heteroaryloxy group as a substituent includes, for example, at least one hetero atom, preferably 1 to 3 hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • heteroaryloxy group having 2 to 14 carbon atoms examples thereof include a 2-pyridyloxy group, a 2-birazyloxy group, a 2-pyrimidyloxy group, and a 2-quinolyloxy group.
  • the alkylthio group as a substituent may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, n Examples thereof include a propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, a 2-butylthio group, an isobutylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, a hexylthio group, and a cyclohexylthio group.
  • Examples of the arylothio group as a substituent include an arylothio group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, a phenolthio group, a tolylthio group, a xylylthio group, a naphthylthio group, and the like.
  • Examples of the aralkylthio group include an aralkylthio group having 7 to 12 carbon atoms, and specific examples include a benzylthio group and a 2-phenethylthio group.
  • the heteroarylthio group as the substituent includes, for example, at least one hetero atom, preferably 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, etc.
  • Specific examples include 2-14 heteroarylthio groups, such as 2 pyridylthio groups, 4 pyridylthio groups, 2 benzimidazolylthio groups, 2 benzoxazolylthio groups, or 2-benzthiazolylthio groups. Is mentioned.
  • Examples of the substituted amino group as a substituent include an amino group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are substituted with a substituent such as an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • an amino group substituted with an alkyl group ie, an alkyl group-substituted amino group
  • an amino group substituted with an alkyl group include N-methylamino group, N, N dimethylamino group, N, N jetylamino group, N, N diisopropylamino group, N Mono- or dialkylamino groups such as cyclohexylamino groups Can be mentioned.
  • an amino group substituted with an aryl group that is, an aryl group-substituted amino group
  • Examples thereof include mono- or diarylamino groups such as N-phenylamino group, N, N-diphenylamino group, N, N-ditolylamino group, N-naphthylamino group, N-naphthyl-N-phenylamino group and the like.
  • amino group substituted with an aralkyl group that is, an aralkyl group-substituted amino group
  • mono- or dialkylamino groups such as N-benzylamino group and N, N-dibenzylamino group.
  • Examples of the halogen atom as the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the halogenated alkyl group include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group. Examples thereof include an chloromethyl group and a pentafluoroethyl group.
  • one of the hydrocarbon groups represented by R 2 , R 3 , R 4 or R 5 includes a chain-like or cyclic straight chain or branched alkenyl group, specifically Is butyl group, aryl group, 1-probe group, 1-butur group, 2 butur group, 3 butur group, 1 pentale group, 2 pentale group, 3 pentale group, 4 pentale group 1-cyclopentyl group, 3 cyclopental group, 1 monohexyl group, 2 hexyl group, 3 hexyl group, 4 monohexyl group, 5 hexyl group, Examples thereof include a 1-cyclohexyl group and a 3-cyclohexyl group.
  • alkenyl groups may have a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom, an aryl group, a heterocyclic group, and the like. Specific examples thereof include those described above. Is mentioned.
  • one of the hydrocarbon groups represented by R 2 , R 3 , R 4 or R 5 includes an alkyl group which may be linear or branched, and specifically, Etul group, 1 propyl group, 2 propyl group, 1 butyl group, 2 butyl group, 3 butyl group, 1 pentyl group, 2 pentyl group, 3 pentyl group 4 pentyl group, 1 hexyl group, 2 hexyl group, 3 hexyl group, 4 hexyl group, 5-hexyl group and the like.
  • alkyl groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, and the like, and an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group. Specific examples of these include those described above.
  • one of the hydrocarbon groups represented by R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is an aryl group, specifically, an aryl group as described above.
  • These aryl groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, aryl group, heterocyclic group, halogen atom, and the like, and specific examples include those described above. It is done.
  • the heterocyclic group represented by R 2 , R 3 , R 4 or R 5 includes an aliphatic heterocyclic group or an aromatic heterocyclic group, and specifically, a heterocyclic group as the substituent. Examples thereof include a bicyclic group as described for the cyclic group. These heterocyclic groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, and a halogen atom. Specific examples thereof include those described above. It is done.
  • the ring formed by combining R 3 and R 4 , R 3 and R 5 or R 4 and R 5 in the compound of general formula (1) or the compound of general formula (2) is 1 to A hetero atom such as four oxygen atoms or nitrogen atoms may be included as a ring constituting atom, and a 5- to 20-membered ring may be mentioned.
  • cyclopentane ring examples include, for example, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring, cyclodecane ring, cyclododecane ring, cyclotetradecane ring, cyclopentadecane ring, cyclohexadecane ring, cycloheptadecane ring, pyrrole.
  • alkyl group and aryl group that may have a substituent such as an alkyl group and aryl group at any substitutable position include the groups described above. In the single ring, if possible, it may have a double bond at any position of the ring! /! /.
  • the ring containing a heavy bond moiety in the ring include 1 to 4 heteroatoms such as oxygen atoms or nitrogen atoms as constituent atoms of the ring, and may include 5 to 20 membered rings.
  • cyclopentene ring for example, cyclohexene ring, cyclootaten ring, cyclodecene ring, cyclododecene ring, cyclotetradecene ring, cyclopentadecene ring, cyclohexadecene ring, dihydropyrroloinole ring, dihydrofuran ring, dihydrothiophene.
  • Ring dihydropyridine ring, dihydropyran ring, 1,2 or 1,4-dihydronaphthalene ring, indene ring, 1,2 dihydric quinoline ring or 2H-chromene ring.
  • these rings such as alkyl groups and aryl groups which may have substituents such as alkyl groups and aryl groups at any substitutable position include the groups described above.
  • the 3-alkylcycloalkene ring includes a 3-alkylcyclopentene ring, a 3-alkylcyclohexene ring, a 3-alkylcycloheptene ring, a 3-alkylcyclootaten ring, and a 3-alkylcyclodecene ring.
  • the enol ester which is a raw material in the production method of the present invention is a ketone or aldehyde according to a conventionally known method, for example, the method described in J. Org. Chem., Vol. 36, 2361 (1971).
  • a base is allowed to act on the carbo-lou compound of this compound, and the ⁇ -position hydrogen of the carbonyl group is extracted to generate an enolato-one, which is then subjected to an acylating agent such as an acid anhydride, and an alkoxy carbohydrate such as a chloroformate ester. It can be obtained by reacting a chlorinating agent.
  • the raw material of the present invention can also be obtained by reacting an unsaturated carbonyl compound with a nucleophile to perform a Michael-type addition reaction, and reacting this with an acylating agent or an alkoxycarbonylating agent in the same manner as described above. Can be obtained.
  • the enol ester thus obtained is subjected to a hydrolysis reaction in the presence of an enzyme.
  • the enol ester used as a raw material is a mixture of optical isomers (for example, a racemic mixture) at the carbon atom at the / 3-position with respect to the esterified hydroxyl group.
  • hydrolase As the enzyme used in the present invention, a hydrolase is preferable, for example, lipase is preferable, and examples thereof include enzymes.
  • enzymes suitable for use in the method of the present invention include Aspergillus niger, Mucor javamcus, Pseudomonas aeruginosa ⁇ Pseudomonas cepasia, Pse udomonas fluorescence ⁇ Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizomu cor miehei, Candida antarctica, Examples include lipases originating from Candida rugosa, Geotrichum candiduum, Penicillium cyclopium, Penicillium roqueforti, Mucor miehei and the like.
  • Examples of particularly preferred hydrolases for use in the method of the present invention include lipases originating from Cand ida antarctica.
  • the hydrolase used in the present invention may be in a free state or in a state of being supported on an insoluble carrier. From the viewpoint of ease of use and repeated use, it is preferable to use a material supported on a carrier.
  • any carrier can be preferably used as long as it can immobilize an enzyme.
  • natural polymeric materials such as chitosan and dextran, polyacrylamide, acetylcellulose, polyimide and the like can be used.
  • synthetic resin materials silicate crystallite porous bodies, ceramics, porous glass, and the like in which the force is shaped into beads.
  • the method for immobilizing the enzyme on the carrier include a carrier binding method, a crosslinking method, and a comprehensive method.
  • Preferred hydrolases for use in the method of the present invention include, for example, lipase derived from Candida Antarctica, Novozym 435, Novozyme SP435 (Novo Nordisk), CHIRAZYME L2 (Roche). .
  • the amount of the solvent used is arbitrary and is not particularly limited. Usually, a range force of about 0 to L00 times, preferably about 1 to 30 times the volume of enol ester is also appropriately selected.
  • the reaction in the hydrolysis step can usually be performed in a phosphate buffer alone or in a mixed solvent system containing an organic solvent.
  • organic solvent include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, and cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • These solvents may be used alone or in appropriate combination of two or more.
  • the solvent include a phosphate buffer solution, a phosphate buffer solution-acetone mixed solvent, a phosphate buffer solution-acetonitrile mixed solution, and the like.
  • the amount of hydrolase used is about 0.1 to: LOO% by weight of the enol ester, preferably about 0.5 to 50% by weight.
  • reaction temperature should be compatible with the activity of the enzyme, preferably about 1
  • the liquidity of the reaction solution is about pH 3.0 to 10, preferably about pH 6.0 to 8.0.
  • the liquidity can be adjusted using, for example, an aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate, an aqueous solution of dipotassium phosphate, or the like.
  • the reaction time is usually about 1 hour to 1 week, preferably about 10 hours to 5 days.
  • the enzyme used in the reaction can be removed by performing a treatment such as centrifugation or filtration after the reaction is completed. If the enzyme is supported on an insoluble carrier, the enzyme removed by filtration can be reused multiple times.
  • the reaction product containing the optically active enol ester obtained by the method of the present invention and the optically active carbonyl compound which is a hydrolysis product is removed after removing the enzyme by filtration or centrifugation, or the like.
  • Hydrocarbons such as hexane, heptane or toluene, ethers such as jetyl ether or methyl tert butyl ether, ethyl acetate
  • An optically active enol ester in which the ratio of one of the isomers is higher than that of the starting enol ester by extraction with an organic solvent such as butyl acetate or ester such as butyl acetate, followed by distillation, recrystallization or column chromatography.
  • optically active carbonyl compounds can be separated and purified.
  • the carbonyl compound produced by the hydrolysis of the enol ester by the enzyme in the method of the present invention can be recycled as a raw material for synthesizing the enol ester that is the raw material of the method of the present invention.
  • the ligands in the examples represent the following compounds.
  • Example 1 In 20 mL of pH 7 phosphate buffer, dl-3-methylcyclopentadecene-1-yl acetate obtained in Example 1 (a) 2. Og and Candida antarctica-derived immobilized enzyme (Novozym 435) 1. Og (50 wt% with respect to the substrate) was mixed and shaken vigorously at 55 ° C for 2 days. After the reaction, 20 mL of hexane was added to the reaction solution for extraction, and the hexane layer was analyzed. As a result, the conversion rate of the substrate was 69.8% and produced 3-methylcyclopentadecanone and residual 3-methylcyclopentadecene 1-yl acetate. Was confirmed.
  • This hexane solution was purified by silica gel column chromatography, and the optical purity of 3-methylcyclopentadecanone produced by hydrolyzing a part of the remaining 3-methylcyclopentadecene-1-yl sulfate was determined by a conventional method. It was 90.8% ee (S) as measured by HPLC. Further, when the optical purity of 3-methylcyclopentadecanone which is an enzyme hydrolyzate of the substrate was measured, it was 42.6% ee (R) form.
  • IPA 2-propanol
  • Og and Candida antarctica derived immobilized enzyme (CHIRAZYME L2) 0 050g (5wt% with respect to the substrate) was mixed and shaken vigorously at 35 ° C for 2 hours.
  • 10 mL of hexane was added to the reaction solution for extraction, and the hexane layer was analyzed.
  • 1-methyl-2-nonanone having a conversion rate of 17.3% and an optical purity of 36.9% ee was obtained. Obtained.
  • optically active enol derivative obtained by the method of the present invention can be used as an intermediate for production of pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like having high optical purity and as a fragrance.
  • optically active 3-methylcyclopentadecanone obtained by carohydrolysis of optically active 3-methylcyclopentadecenyl acylate obtained by the method of the present invention is very useful as a fragrance.

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Abstract

　本発明は、エノールエステルのエステル化された水酸基が結合している炭素原子に対してβ位の炭素原子における光学異性体混合物を酵素の存在下で一方の光学異性体を優先的に加水分解して、加水分解されて生成するカルボニル化合物のカルボニル基に対してβ位の炭素原子における立体配置の一方の光学異性体の比率、又は、加水分解されずに残存するエノールエステルのエステル化された水酸基が結合している炭素原子に対してβ位の炭素原子における立体配置の一方の光学異性体の比率を豊富化させることを特徴とする光学活性化合物の製造方法を提供する。

Description

明 細 書
光学活性化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明はェノールエステルの光学異性体混合物を酵素により一方の光学異性体を 優先的に加水分解し、光学純度が高められたカルボ二ルイ匕合物又はエノールエステ ルを製造する方法に関する。
背景技術
[0002] 光学異性体混合物、例えばェノールエステルを酵素により速度論的に加水分解し て、一方の光学異性体を優先的に加水分解し、加水分解物であるカルボニル化合 物を高い光学純度で得る方法 (不斉加水分解）、又はェノールエステルの光学純度 を高める方法 (非対称化操作)は既に知られている。
[0003] 不斉加水分解法について、例えば、特許文献 1にはェノールエステルである 3 ァ シルォキシフラン類を用い、 Candida属由来の酵素を作用させ、カルボ-ル基の α 位が光学活性な 3— (2Η)—フラノン類を合成する旨記載されている。又、非特許文 献 1には 1 ァシルォキシ 2—アルキルシクロアルケンに Pichia属由来の酵素又は 豚肝エステラーゼを作用させ、光学活性なひ アルキルシクロアルカノンを合成する 報告がなされている。
[0004] しかしながら、これらの方法ではェノールエステル類の加水分解に由来するカルボ -ル基の α位の炭素原子への不斉誘起が行われているに過ぎず、カルボ二ル基か ら比較的遠 、位置の炭素原子への不斉誘起にっ 、ては、記載はもちろんのこと示唆 すらなされていない。
[0005] また、非対称化操作としては、例えば、非特許文献 2には、 4位にシァノ基とフエ- ル基を有するラセミ体のシクロへキセン— 1ーィルアセテートを、 Pseudomonas属の 微生物由来のリパーゼを用いて、（R)体を優先的に加水分解してケトンとすること〖こ より、（S)体のェノールエステルを 100ee%で得ることが報告されている。非特許文 献 3には、トリオールの水酸基のうち 2つの水酸基が保護されたェノールエステルに、 Bacillus属の微生物を作用させ、非対称ィ匕操作を行うことにより（R)体のエノールェ ステルを 95ee%以上で得ることが報告されている。また、非特許文献 4には 1, 5—ジ 置換一 8—ォキサビシクロ [3. 2. 1]— 6—オタテン一 3—オン由来のェノールァセテ ートに、へキサン及び n—ブタノール存在下、シリカゲルに吸着させた Humicola属 の微生物由来のリパーゼで非対称ィ匕操作を行うことにより、最高 99ee%で光学活性 なェノールアセテートが得られることが報告されている。
特許文献 1：特開平 10 - 84988号公報
非特許文献 1 : Am. Chem. Soc. , 1990, 112, 9614- 9619
非特許文献 2 : Tetrahedron Letters, 38, (1997) 7781
非特許文献 3 : CHEMISTRY LETTERS, pp.1109, 1989
非特許文献 4 : Tetrahedron Letters, 40, (1999) 8633
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、ェノールエステルの光学異性体混合物の加水分解、就中、酵素を使用 する加水分解によって生成するカルボ-ル化合物におけるカルボ-ル基の j8位の 立体配置の一方の比率、又は、加水分解されずに残存するェノールエステルのエス テル化された水酸基が結合している炭素原子に対する ι8位の立体配置の一方の比 率を豊富化する光学活性化合物の製造方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは上記事情に鑑み鋭意検討した結果、ェノールエステルに酵素を作用 させ加水分解して速度論的分割を行うことにより、加水分解されて生成するカルボ- ル化合物、又は、加水分解されずに残存するェノールエステルの j8位の炭素原子に おける立体配置の一方の光学異性体の比率が豊富化されることを見出し、本発明を 兀成し 7こ。
[0008] すなわち、本発明は以下の [1]〜[6]の内容を含むものである。
[1]ェノールエステルのエステルイ匕された水酸基が結合している炭素原子に対して ι8位の炭素原子における光学異性体混合物を酵素の存在下で一方の光学異性体 を優先的に加水分解して、加水分解されて生成するカルボ二ルイ匕合物のカルボニル 基に対して 13位の炭素原子における立体配置の一方の光学異性体の比率、又は、 加水分解されずに残存するェノールエステルのエステルイ匕された水酸基が結合して いる炭素原子に対して ι8位の炭素原子における立体配置の一方の光学異性体の比 率を豊富化させることを特徴とする光学活性化合物の製造方法。
[2]ェノールエステルが下記一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1はァシル基又はアルコキシカルボ-ル基を示し、 R2及び R3はそれぞれ独 立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していて もよい複素環基を示し、 R4及び R5はそれぞれ異なって、置換基を有していてもよい 炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。また、 R2と R3、 R2と R4、 R3と R4、 R3と R5、 R2と R5又は R4と R5とはそれぞれ結合して環を形成してもよい。波線 は幾何異性体の E配置又は Z配置もしくは E配置と Z配置の混合を表す。 ) で表される化合物である [1]に記載の製造方法。
[3]カルボ二ルイヒ合物が下記一般式（2)
[化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R2及び R3はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化 水素基又は置換基を有して ヽてもよ ヽ複素環基を示し、 R4及び R5はそれぞれ異なつ て、置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基又は置換基を有して 、てもよ 、複素環基 を示す。また、 R2と R3、 R2と R4、 R3と R4、 R3と R5、 R2と R5又は R4と R5とはそれぞれ結 合して環を形成してもよい。 *は不斉炭素原子を表す。）
で表される化合物である [ 1]又は [2]に記載の製造方法。
[4]酵素がリパーゼである [ 1]〜 [3]の 、ずれかに記載の製造方法。 [5]リパーゼが Candida antarctica由来のものである [4]に記載の製造方法。
[6]ェノールエステルがシクロアルケニル骨格を有する化合物である [1]〜 [5]の何 れかに記載の製造方法。
発明の効果
[0009] 本発明により得られる光学活性カルボニル化合物及び光学活性エノールエステル は医薬、香料、機能性材料等又はそれらの中間体として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明は以下のスキームにより表すことができる。
[化 3]
Figure imgf000005_0001
(1 ) (1 *) (2)
(式中、 〜 及び *は前記と同じ意味を表す。 )
[0011] 一般式（1)で示されるェノールエステルにおいて、 R1で表されるァシル基としては、 脂肪族又は芳香族のァシル基が挙げられ、例えばァセチル基、プロピオ-ル基、ブ チリル基、バレリル基、ピバロイル基、ベンゾィル基、 o—， m—， p トルオイル基、 p -トロベンゾィル基又はトリフルォロアセチル基等が挙げられる。アルコキシカルボ -ル基としては、例えばメトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシ力 ルボニル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、フエノキシカルボ-ル基又はベンジルォ キシカルボニル基等が挙げられる。
[0012] 一般式（1)で示されるェノールエステル、又は一般式（2)で表されるカルボ-ルイ匕 合物において、 R2、 R3、 R4又は R5で表される置換基を有していてもよい炭化水素基 としては、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基又はァリール基が挙げられる。ァ ルキル基としては例えば炭素数 1〜20、好ましくは炭素数 1〜10、より好ましくは炭 素数 1〜6の直鎖、分岐又は環状のアルキル基が好ましぐ例えば、メチル基、ェチ ル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、イソブチル基 、 tert ブチル基、 n ペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、イソペン チル基、 2—メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル 基、 4ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1ーメチ ルペンチル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1, 1ージメチル ブチル基、 1, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチ ル基、 1 ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 n—へプチル基、 n—ォクチル基、 n—ノ-ル基、 n デシル基などの直鎖又は分岐のアルキル基；シクロプロピル基、シ クロブチル基、シクロペンチル基、シクロへプチル基、 2—， 3—， 4ーメチルシクロぺ ンチル基、シクロへキシル基、 2— , 3- , 4—メチルシクロへキシル基、シクロォクチ ル基などのシクロアルキル基などが挙げられる。
[0013] また、これらアルキル基は置換基を有していてもよぐ該置換基としては、ァリール 基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アルコキシ基、アルキレンジォキシ基、ァリ ールォキシ基、ァラルキルォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリ 一ルチオ基、ァラルキルチオ基、ヘテロァリールチオ基、アミノ基、置換アミノ基、シァ ノ基、水酸基、ォキソ基、ニトロ基、メルカプト基又はハロゲン原子等が挙げられる。
[0014] 置換基としてのァリール基としては、例えば炭素数 6〜20のァリール基が挙げられ 、具体的にはフエ-ル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチル基、アントリル基、フエナンス リル基、 2 ビフエ-ル基、 3 ビフエ-ル基、 4ービフエ-ル基又はターフェ-ル基等 が挙げられる。
[0015] 置換基としての脂肪族複素環基としては、例えば炭素数 2〜14で、異種原子として 少なくとも 1個、好ましくは 1〜3個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のへテ 口原子を含んでいる、 5〜8員、好ましくは 5又は 6員の単環の脂肪族複素環基、多環 又は縮合環の脂肪族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基の具体例としては、 例えば、ピペリジノ基、ピペラジ-ル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒド ロビラ-ル基又はテトラヒドロチェニル基等が挙げられる。
[0016] 置換基としての芳香族複素環基としては、例えば炭素数 2〜15で、異種原子として 少なくとも 1個、好ましくは 1〜3個の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子等の異種原 子を含んでいる、 5〜8員、好ましくは 5又は 6員の単環式へテロァリール基、多環式 又は縮合環式のへテロアリール基が挙げられ、具体的にはフリル基、チェ-ル基、ピ リジル基、ピリミジル基、ビラジル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキ サゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェニル基、キノリル基、イソキノリ ル基、キノキサリル基、フタラジル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、シンノリル基、ベ ンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基又はべンゾチアゾリル基等が挙げられる。
[0017] 置換基としてのアルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、 例えば炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 sec ブトキシ基、イソブトキシ 基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、 2 メチルブトキシ基、 3 メチルブト キシ基、 2, 2—ジメチルプロピルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 2—メチルペンチ ルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 4ーメチルペンチルォキシ基、 5—メチル ペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、メトキシメトキシ基又は 2—エトキシエト キシ基等が挙げられる。
[0018] 置換基としてのアルキレンジォキシ基としては、例えば炭素数 1〜3のアルキレンジ ォキシ基が挙げられ、具体的にはメチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、トリメチ レンジォキシ基、プロピレンジォキシ基又はイソプロピリデンジォキシ基等が挙げられ る。
[0019] 置換基としてのァリールォキシ基としては、例えば炭素数 6〜 14のァリールォキシ 基が挙げられ、具体的にはフエノキシ基、トリルォキシ基、キシリルォキシ基、ナフトキ シ基又はアントリルォキシ基等が挙げられる。
[0020] 置換基としてのァラルキルォキシ基としては、例えば炭素数 7〜12のァラルキルォ キシ基が挙げられ、具体的にはベンジルォキシ基、 4ーメトキシフエ-ルメトキシ基、 1 フエ-ルェトキシ基、 2—フエ-ルェトキシ基、 1 フエ-ルプロポキシ基、 2—フエ -ルプロポキシ基、 3 フエ-ルプロポキシ基、 1 フエ-ルブトキシ基、 3 フエ-ル ブトキシ基、 4 フエ-ルブトキシ基、 1 フエ-ルペンチルォキシ基、 2 フエ-ルぺ ンチルォキシ基、 3—フエ-ルペンチルォキシ基、 4 フエ-ルペンチルォキシ基、 5 フエ-ルペンチルォキシ基、 1 フエ-ルへキシルォキシ基、 2—フエ-ルへキシ ルォキシ基、 3—フエ-ルへキシルォキシ基、 4 フエ-ルへキシルォキシ基、 5—フ 工-ルへキシルォキシ基又は 6—フエ-ルへキシルォキシ基等が挙げられる。
[0021] 置換基としてのへテロアリールォキシ基としては、例えば、異種原子として少なくとも 1個、好ましくは 1〜3個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等の異種原子を含んでい る、炭素数 2〜14のへテロアリールォキシ基が挙げられ、具体的には、 2 ピリジル ォキシ基、 2—ビラジルォキシ基、 2—ピリミジルォキシ基又は 2—キノリルォキシ基等 が挙げられる。
[0022] 置換基としてのアルキルチオ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよ い、例えば炭素数 1〜6のアルキルチオ基が挙げられ、具体的にはメチルチオ基、ェ チルチオ基、 n プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 2—ブチ ルチオ基、イソブチルチオ基、 tert—ブチルチオ基、ペンチルチオ基、へキシルチオ 基又はシクロへキシルチオ基等が挙げられる。
[0023] 置換基としてのァリールチオ基としては、例えば炭素数 6〜14のァリールチオ基が 挙げられ、具体的にはフエ-ルチオ基、トリルチオ基、キシリルチオ基又はナフチル チォ基等が挙げられる。
[0024] ァラルキルチオ基としては、例えば炭素数 7〜12のァラルキルチオ基が挙げられ、 具体的にはべンジルチオ基又は 2—フエネチルチオ基等が挙げられる。
[0025] 置換基としてのへテロアリールチオ基としては、例えば、異種原子として少なくとも 1 個、好ましくは 1〜3個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等の異種原子を含んでいる 、炭素数 2〜14のへテロアリールチオ基が挙げられ、具体的には、例えば 2 ピリジ ルチオ基、 4 ピリジルチオ基、 2 べンズイミダゾリルチオ基、 2 べンズォキサゾリ ルチオ基又は 2—べンズチアゾリルチオ基等が挙げられる。
[0026] 置換基としての置換アミノ基としては、ァミノ基の 1個又は 2個の水素原子がアルキ ル基、ァリール基またはァラルキル基等の置換基で置換されたァミノ基が挙げられる
[0027] アルキル基で置換されたァミノ基、即ちアルキル基置換アミノ基の具体例としては、 N—メチルァミノ基、 N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基、 N, N ジ イソプロピルアミノ基、 N シクロへキシルァミノ基等のモノ又はジアルキルァミノ基が 挙げられる。
[0028] ァリール基で置換されたァミノ基、即ちァリール基置換アミノ基の具体例としては、
N フエ-ルァミノ基、 N, N ジフエ-ルァミノ基、 N, N ジトリルアミノ基、 N ナフ チルァミノ基、 N -ナフチル -N-フエ-ルァミノ基等のモノ又はジァリールァミノ基 が挙げられる。
[0029] ァラルキル基で置換されたァミノ基、即ちァラルキル基置換アミノ基の具体例として は、 N ベンジルァミノ基、 N, N ジベンジルァミノ基等のモノ又はジァラルキルアミ ノ基が挙げられる。
[0030] 置換基としてのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子等が挙げられ、ハロゲン化されたアルキル基としては、例えばモノフルォロメチル 基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基又はペンタフルォロェチル基等が挙げ られる。
[0031] また、 R2、 R3、 R4又は R5で表される炭化水素基の一つとしては鎖状又は環状の直 鎖あるいは分岐してもよいアルケニル基が挙げられ、具体的にはビュル基、ァリル基 、 1—プロべ-ル基、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 1 ペンテ- ル基、 2 ペンテ-ル基、 3 ペンテ-ル基、 4 ペンテ-ル基、 1ーシクロペンテ- ル基、 3 シクロペンテ-ル基、 1一へキセ -ル基、 2 へキセ -ル基、 3 へキセ- ル基、 4一へキセ -ル基、 5 へキセ -ル基、 1ーシクロへキセ -ル基又は 3 シクロ へキセ -ル基等が挙げられる。
[0032] また、これらァルケ-ル基は置換基を有して 、てもよく該置換基としては、ハロゲン 原子、ァリール基又は複素環基等が挙げられ、具体例としては前記したようなものが 挙げられる。
[0033] また、 R2、 R3、 R4又は R5で表される炭化水素基の一つとしては直鎖又は分岐して いてもよいアルキ-ル基が挙げられ、具体的には、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2 プロピ-ル基、 1 プチ-ル基、 2 プチ-ル基、 3 プチ-ル基、 1 ペンチ-ル 基、 2 ペンチ-ル基、 3 ペンチ-ル基、 4 ペンチ-ル基、 1一へキシュル基、 2 一へキシュル基、 3一へキシュル基、 4一へキシュル基又は 5—へキシュル基等が挙 げられる。 [0034] また、これらアルキ-ル基は置換基を有して 、てもよく該置換基としては、アルキル 基、ァリール基又は複素環基等が挙げられ、アルキル基、ァリール基又は複素環基 の具体例としては前記したようなものが挙げられる。
[0035] また、 R2、 R3、 R4又は R5で表される炭化水素基の一つとしてはァリール基が挙げら れ、具体的には前記したようなァリール基が挙げられる。また、これらァリール基は置 換基を有してもよく該置換基としては、アルキル基、ァリール基、複素環基又はハロゲ ン原子等が挙げられ、具体例としては前記したようなものが挙げられる。
[0036] また、 R2、 R3、 R4又は R5で表される複素環基としては脂肪族複素環基又は芳香族 複素環基が挙げられ、具体的には前記置換基としての複素環基で記載したような複 素環基が挙げられる。また、これら複素環基は置換基を有してもよく該置換基として は、アルキル基、ァリール基、複素環基又はハロゲン原子等が挙げられ、具体例とし ては前記したようなものが挙げられる。
[0037] 一般式（1)の化合物、又は一般式 (2)の化合物において R3と R4、 R3と R5又は R4と R5とが結合して形成される環としては 1〜4個の酸素原子又は窒素原子等のへテロ 原子を環の構成原子として含んで 、てもよ 、5〜20員環が挙げられる。具体例として は、例えば、シクロペンタン環、シクロへキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン 環、シクロデカン環、シクロドデカン環、シクロテトラデカン環、シクロペンタデカン環、 シクロへキサデカン環、シクロへプタデカン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、テト ラヒドロチォフェン環、ピロリジン環、テトラヒドロピラン環等の飽和単環;シクロペンテ ン環、シクロへキセン環、シクロオタテン環、シクロデセン環、シクロドデセン環、シクロ テトラデセン環、シクロペンタデセン環、シクロへキサデセン環、ジヒドロピロール環、 ジヒドロフラン環、ジヒドロチォフェン環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピラン環等の不飽 和単環； 1, 2—又は 1, 4ージヒドロナフタレン環、インデン環、 1, 2—ジヒドロキノリン 環、 2H—クロメン環等の縮合環が挙げられる。これらの環は置換可能な任意の位置 にアルキル基、ァリール基等の置換基を有していてもよぐアルキル基、ァリール基等 の具体例としては前記したような基が挙げられる。また、前記単環中においては、可 能であれば環の任意の位置に二重結合を有して!/、てもよ！/、。
[0038] さらに、 R2と R3、 R2と R4又は R2と R5とが結合して形成される、ェノールエステルの二 重結合部分を環中に含む環としては、 1〜4個の酸素原子又は窒素原子等のへテロ 原子を環の構成原子として含んで 、てもよ 、5〜20員環が挙げられる。具体例として は例えば、シクロペンテン環、シクロへキセン環、シクロオタテン環、シクロデセン環、 シクロドデセン環、シクロテトラデセン環、シクロペンタデセン環、シクロへキサデセン 環、ジヒドロピロ一ノレ環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチォフェン環、ジヒドロピリジン環、 ジヒドロピラン環、 1, 2 又は 1, 4ージヒドロナフタレン環、インデン環、 1, 2 ジヒド 口キノリン環又は 2H—クロメン環等が挙げられる。これらの環は置換可能な任意の位 置にアルキル基、ァリール基等の置換基を有していてもよぐアルキル基、ァリール基 等の具体例としては前記したような基が挙げられる。
[0039] これらの環の中でも、 5〜16員環のシクロアルケン環が好ましぐ更には 3 アルキ ルシクロアルケ-ル骨格を有するものが好まし 、。好まし 、3—アルキルシクロアルケ ン環としては、 3—アルキルシクロペンテン環、 3—アルキルシクロへキセン環、 3—ァ ルキルシクロヘプテン環、 3—アルキルシクロオタテン環、 3—アルキルシクロデセン 環、 3—アルキルシクロドデセン環、 3—アルキルシクロテトラデセン環、 3—アルキル シクロペンタデセン環又は 3—アルキルシクロへキサデセン環等が挙げられる。
[0040] 本発明の製造方法における原料であるエノールエステルは、従来から知られている 方法、例えば、 J. Org. Chem. , Vol. 36, 2361 (1971)記載の方法に従い、ケトン 又はアルデヒド等のカルボ-ルイ匕合物に塩基を作用させ、カルボニル基の α位水素 を、引き抜きエノラートァ-オンを発生させ、このものに酸無水物等のァシル化剤、ク ロロギ酸エステル等のアルコキシカルボ-ル化剤を反応させることにより得る事ができ る。
[0041] 又は、公知方法に従って、塩基化合物や遷移金属化合物等を触媒として、 a、 β
不飽和カルボニル化合物に求核剤を反応させマイケル型付加反応を行ヽ、このも のに前記と同様にァシル化剤又はアルコキシカルボ二ル化剤を反応させることによつ ても本発明の原料であるエノールエステルを得る事ができる。このようにして得られる ェノールエステルを酵素の存在下で加水分解反応に付する。原料として用いられる ェノールエステルは、エステル化された水酸基に対して /3位の炭素原子における光 学異性体混合物 (例えばラセミ混合物等)である。 [0042] 続いて、本発明に用いられる酵素について説明する。
本発明で用いられる酵素としては加水分解酵素が好ましぐ例えばリパーゼ等が好 まし 、酵素として挙げられる。
これらの酵素は通常、何れも市販されている。
[0043] 本発明の方法で使用するのに適した酵素の具体例としては、 Aspergillus niger、 Mucor javamcus、 Pseudomonas aeruginosa^ Pseudomonas cepasia、 Pse udomonas fluorescence ^ Rhizopus delemar、 Rhizopus niveus、 Rhizomu cor miehei、 Candida antarctica、 Candida rugosa、 Geotrichum candidu m、 Penicillium cyclopium、 Penicillium roqueforti、又は Mucor miehei等 を起源とするリパーゼが挙げられる。
[0044] 本発明の方法で使用するのに特に好ましい加水分解酵素としては、例えば、 Cand ida antarcticaを起源とするリパーゼが挙げられる。
[0045] 本発明で用いられる加水分解酵素は、遊離状態でも、また、不溶性担体に担持さ れた状態であってよい。使用の簡便さ、繰り返し使用の点から、担体に担持されたも のを使用するのが好まし 、。
[0046] 担体は、通常、酵素を固定ィ匕できる担体であればいずれも好ましく使用することが でき、例えば、キトサン、デキストランなどの天然の高分子材料、ポリアクリルアミド、ァ セチルセルロース、ポリイミドなどの合成樹脂材料、シリケート結晶子多孔体、セラミツ ク、多孔質ガラスなど力もビーズ状に整形したものなどを挙げることができる。酵素の 該担体への固定方法としては、担体結合法、架橋法、包括法等が挙げられる。本発 明の方法で使用するのに好ましい加水分解酵素としては、例えば、 Candida Anta rctica由来のリパーゼ、ノボザィム 435、ノボザィム SP435 (ノボノルデイスク社製）、 CHIRAZYME L2 (ロシュ社製）等が挙げられる。
[0047] 溶媒の使用量は任意であり特に限定されるものではないが、通常、ェノールエステ ルに対して約 0〜： L00倍容量、好ましくは約 1〜30倍容量の範囲力も適宜選択され る。
[0048] 加水分解工程の反応は、通常、リン酸緩衝液単独又はこれに有機溶媒を含む混合 溶媒系で行うことができる。 [0049] 用いられる有機溶媒の具体例としては、例えば、ペンタン、へキサン、ヘプタン、ォ クタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ ン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、クロ口ホル ム、四塩化炭素、 o ジクロ口ベンゼン等のハロゲンィ匕炭化水素類、例えば、ジェチ ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタ ン、エチレングリコールジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等の エーテル類、例えば、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、例えば、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類、 例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、ァセトニトリル、プロピオ- トリル等の-トリル類等が挙げられる力 これらに限定されるものではない。これらの溶 媒は、各々単独で用いても、 2種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
[0050] これらの溶媒の中で、より好まし 、溶媒としては、例えば、リン酸緩衝溶液、リン酸緩 衝溶液—アセトン混合溶媒、リン酸緩衝溶液—ァセトニトリル混合溶液等が挙げられ る。 加水分解酵素の使用量は、ェノールエステルの約 0. 1〜： LOO重量％、好ましく は約 0. 5〜50重量％である。
[0051] 反応温度は、酵素の活性に適合したものでなければならな 、ところ、好ましくは約 1
00°C以下、より好ましくは約 0°C〜70°Cである。
[0052] 反応溶液の液性は、 pH約 3. 0〜10、好ましくは pH約 6. 0〜8. 0である。液性の 調整は、例えば、リン酸 2水素カリウムの水溶液、リン酸 2カリウムの水溶液等を使用し て実施することができる。
[0053] 反応時間は、通常約 1時間〜 1週間、好ましくは約 10時間〜 5日である。
反応に使用された酵素は、反応終了後に遠心分離、濾過等の処理を行うことによ つて除去できる。不溶性担体に担持された酵素であれば、濾過により除去したものを 複数回再利用することも可能である。
[0054] 本発明の方法で得られた光学活性ェノールエステルと加水分解生成物である光学 活性カルボニル化合物を含む反応成績体は、濾過又は遠心分離等により酵素を除 去した後、又は酵素を除去することなぐへキサン、ヘプタン又はトルエン等の炭化水 素、ジェチルエーテル又はメチル tert ブチルエーテル等のエーテル類、酢酸ェチ ル又は酢酸ブチル等のエステルなどの有機溶媒で抽出し、次いで蒸留、再結晶又 はカラムクロマトグラフィーなどの操作により、一方の異性体の比率が原料のェノール エステルよりも高められた光学活性ェノールエステルと光学活性カルボ二ルイ匕合物を 分離し、それぞれを精製することができる。
[0055] また、本発明の方法において酵素によりエノールエステルが加水分解されて生成 するカルボニル化合物は、本発明方法の原料であるエノールエステルを合成するた めの原料として、リサイクルすることが可能である。
実施例
[0056] 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によ り何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において、光学純度は液体クロ マトグラフィー（HPLC)、ガスクロマトグラフィー（GC)により決定した。
[0057] なお、実施例中の配位子とは以下の化合物を表す。
[化 4]
Figure imgf000014_0001
実施例 1
(a) dl— 3—メチルシクロペンタデセン 1ーィルアセテートの合成
攪拌装置、滴下ロート、温度計のついた 2000mL反応フラスコに、 Cu (OTf) 54.
2
3mg (0. 15mmol)、トルエン 25g、亜リン酸トリフエ-ル 93. lmg (0. 30mmol)を入 れ、窒素置換をした。窒素置換後、溶液を 25°Cで 20分攪拌した。その後ジメチル亜 鉛トルエン溶液（2. 0molZL) 9mL (18mmol)を 25°Cでカ卩え、さらに 10分攪拌した 。その後— 17°Cに冷却し、無水酢酸 1. 68g (16. 5mmol)を加え、 2 シクロペンタ デセノン 3. 34g (15mmol)を 1時間かけて滴下した。滴下終了後、同じ温度で 6時 間攪拌を続けた。反応終了後、 0°Cに冷やした 5%硫酸水溶液 32. 5gに反応溶液を 加えタエンチした。分液後、水洗を 5回行い、得られた有機層を減圧濃縮して粗生成 物 4. 93gを得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 dl- 3 —メチルシクロペンタデセン一 1—ィルアセテート 3. 89g (13. 8mmol、収率 92%) を得た。
[0058] (b) (S)— 3—メチルシクロペンタデセ-ルアセテートの速度論的分割
pH7のリン酸緩衝液 20mL中に、実施例 1 (a)で得られた dl— 3—メチルシクロペン タデセン— 1—ィルアセテート 2. Ogと Candida antarctica由来の固定化酵素（ノボ ザィム 435) 1. Og (基質に対して 50wt%)を混合し、 55°Cで 2日間激しく振とうした。 反応後、反応液にへキサン 20mLを加えて抽出し、へキサン層を分析したところ、基 質の転換率は 69. 8%で生成 3—メチルシクロペンタデカノンと残存 3—メチルシクロ ペンタデセン 1ーィルアセテートが確認された。このへキサン溶液をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、残存 3—メチルシクロペンタデセン一 1—ィルァセ テートの一部を定法により加水分解して生成する 3—メチルシクロペンタデカノンの光 学純度を HPLCで測定したところ、 90. 8%eeの（S)体であった。また、基質の酵素 加水分解物である 3—メチルシクロペンタデカノンの光学純度を測定したところ 42. 6 %eeの（R)体であった。
HPLC : CHIRALPAK AS— H (へキサン ZlPA= 300Z〇. 5)
IPAは 2—プロパノールを意味する。
[0059] 実施例 2
(a) (R) 3 ェチルシクロへキセン— 1ーィルプロピオネートの合成
攪拌装置、温度計、滴下ロートのついた 50mL4つ口フラスコに、 Cu(OTf) 36. 2
2 mg (0. Immol)、トルエン 10g、配位子 87. lmg (0. 2mmol)を入れ、窒素置換を した。窒素置換後、溶液を 25°Cで 20分攪拌した。その後ジェチル亜鉛トルエン溶液 (1. lmol/L) 16mL (17. 6mmol)を 25°Cでカ卩え、さらに 10分攪拌した。その後一 17°Cに冷却し、無水プロピオン酸 1. 43g (l lmmol)を加え、 2 シクロへキセノン 0 . 96g (10mmol)を 1時間かけて滴下した。滴下終了後、同じ温度で 6時間攪拌を続 けた。反応終了後、 0°Cに冷やした 5%硫酸水溶液 34. 5gに反応溶液をカ卩ぇクェン チした。分液後、水洗を 5回行い、得られた有機層を減圧濃縮して粗生成物 1. 58g を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 3 ェチル 1 —シクロへキセン— 1—ィルプロピオネートを 1. 37g (7. 5mmol)、収率 75%で得た 。この物の一部を定法により加水分解して 3—ェチルシクロへキサノンとし、光学純度 を測定したところ、 34. 0%eeの（R)体であった。
[0060] (b) (R) - 3 ェチルシクロへキセン— 1—ィルプロピオネートの速度論的分割
pH7の緩衝溶液 10mLに実施例（2) (a)で得られた (R) 3 ェチル—1—シクロ へキセン 1ーィルプロピオネート 50mg (光学純度 34. 0%ee)と Candida antarc tica由来の固定ィ匕酵素（ノボザィム 435) lmg (基質に対して 2wt%)を混合し、 30°C で 16時間、激しく振とうした。反応後、反応液にへキサン 5mLを加えて抽出し、へキ サン層を分析したところ、基質の転換率は 34. 0%で、 3 ェチルシクロへキサノン（ 酵素加水分解物）と 3 ェチルシクロへキセン 1ーィルプロピオネートが確認された 。このへキサン溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して得られた 3— ェチルシクロへキセン— 1ーィルプロピオネートの一部を定法により加水分解して 3— ェチルシクロへキサノンの光学純度を GCで測定したところ、 100%eeの（R)体であ つた。また、基質の酵素加水分解物である 3—ェチルシクロへキサノンの光学純度を 測定したところ 26%eeの（S)体であった。
GCキヤビラリ一力ラム： CHIRALSIL DEX CB
[0061] 実施例 3 (R)— 3—メチルシクロペンタデカノンの合成
(a) (R) 3—メチルー 1ーシクロペンタデセ-ルアセテートの合成
攪拌装置、滴下ロート、温度計のついた 2000mL反応フラスコに配位子 3. 16g (7 . 25mmol)、 Cu (OTf) 1. 31g (3. 62mmol)、トルエン 1420gを入れ窒素置換を
2
した。その後ジメチル亜鉛トルエン溶液（2. 0mol/L) 192mL (0. 38mol)を加えた 後、 10。C下無水酢酸 37. Ogを加え、（2E)—シクロペンタデセノン 79. 8g (0. 36 mol)を 1時間かけて滴下した。滴下終了後 6時間攪拌し反応を終了した。 5%硫酸 水溶液で反応をタエンチし、有機層を分液水洗後溶媒を減圧除去し、粗生成物 152 gを得た。この濃縮液を、スルーザ一パッキング充填塔を用いて蒸留を行い、（R)— 3 ーメチルー 1ーシクロペンタデセ-ルアセテート（沸点 103°CZ40Pa) 91. 2g (0. 33 mol)、収率 90%を得た。 (E/Z = 0. 3/99. 7)。この物の一部を定法により加水分 解することで得た (R)— 3—メチルシクロペンタデカノンの光学純度は 77. 5%eeであ つた。 [ α ] 20 = 81° (C = 0.47、 CHC1 )を得た。上記の OTfはトリオフルォロメタンス
D 3
ルホ-ルォキシ基を意味する。
[0062] (b) (R)— 3—メチルシクロペンタデカノンの速度論的分割
pH7のリン酸緩衝液 20mL中に、実施例 3 (a)で得られた (R) 3—メチル 1—シ クロペンタデセ-ルアセテート 2. Og (光学純度 77. 5 %ee)と Candida antarctica 由来の固定ィ匕酵素（ノボザィム 435) 0. 60g (基質に対して 30wt%)を混合し、 35°C で 2日間激しく振とうした。反応後、反応液にへキサン 20mLを加えて抽出し、へキサ ン層を分析したところ、転換率 77. 3%で光学純度が 93. 2%eeの (R)— 3—メチル シクロペンタデカノンが得られた。
[0063] 実施例 4 (R)— 3—メチルシクロペンタデカノンの合成
(a) (R) 3—メチルー 1ーシクロペンタデセ-ルプロピオネートの合成
実施例 3 (a)の無水酢酸を無水プロピオン酸に換えて— 20°Cで同様の操作を行う ことによって、 (R)—3—メチル 1—シクロペンタデセ-ルプロピオネートを収率 93 %で得た (EZZ= 1. 0/99. 0)。この物の一部を定法により加水分解することで得 た（R)—3—メチルシクロペンタデカノンの光学純度は 83. 8%eeであった。
[0064] (b) (R)— 3—メチルシクロペンタデカノンの速度論的分割
pH7のリン酸緩衝液 10mL中に、実施例 4 (a)で得られた (R)—3—メチルシクロべ ンタデセ-ルプロピオネート 1. Og (光学純度 83. 8%ee)と Candida antarctica由 来の固定ィ匕酵素（ノボザィム 435) 0. 50g (基質に対して 50wt%)を混合し、 45°Cで 2日間激しく振とうした。反応後、反応液にへキサン 10mLを加えて抽出し、へキサン 層を分析したところ、転換率 33. 9%で光学純度が 95. 9%eeの (R)— 3—メチルシ クロペンタデカノンが得られた。
[0065] 実施例 5 ( ）一 4ーメチルー 2 ノナノンの合成
(a) 4ーメチルー 2 ノネ-ルプロピオネートの合成
実施例 1 (a)の 2 シクロペンタデセノンを 3 ノネンー 2 オンに換え、無水酢酸を 無水プロピオン酸に換えて同様の操作を行うことによって、 4ーメチルー 2 ノネンー 2—ィルプロピオネートを収率 83%で得た。 EZZ= 13Z87。
[0066] (b) (一）ー4ーメチルー 2 ノナノンの速度論的分割 pH7のリン酸緩衝液 20mL中に、実施例 5 (a)で得られたラセミ体の 4ーメチルー 2 ノネンー 2—ィルプロピオネート 2. Ogと Candida antarctica由来の固定化酵素（ ノボザィム 435) 0. 020g (基質に対して lwt%)を混合し、 35°Cで 2時間激しく振とう した。反応後、反応液にへキサン 20mLを加えて抽出し、へキサン層を分析したとこ ろ、転換率 18. 6%で光学純度が 36. 9%eeの（一）ー4ーメチルー 2 ノナノンが得 られた。
[0067] 実施例 6 ( ）一 4—メチル 2 ノナノンの速度論的分割
pH7のリン酸緩衝液 10mL中に、実施例 6 (a)で得られたラセミ体の 4ーメチルー 2 ノネンー 2—ィルプロピオネート 1. Ogと Candida antarctica由来の固定化酵素（ CHIRAZYME L2) 0. 050g (基質に対して 5wt%)を混合し、 35°Cで 2時間激しく 振とうした。反応後、反応液にへキサン 10mLを加えて抽出し、へキサン層を分析し たところ、転換率 17. 3%で光学純度が 36. 9%eeの（一）一 4—メチル 2 ノナノン が得られた。
産業上の利用可能性
[0068] 本発明の方法で得られる光学活性なェノール誘導体は、光学純度が高ぐ医薬品 、農薬等の製造原料中間体として、又、香料としての利用ができるものである。中でも 、本発明の方法で得られる光学活性 3—メチルシクロペンタデセ二ルァシレートをカロ 水分解して得られる光学活性 3—メチルシクロペンタデカノンは香料として非常に有 用である。

Claims

請求の範囲
ェノールエステルのエステルイ匕された水酸基が結合して 、る炭素原子に対して 13 位の炭素原子における光学異性体混合物を酵素の存在下で一方の光学異性体を 優先的に加水分解して、加水分解されて生成するカルボ二ルイ匕合物のカルボニル 基に対して j8位の炭素原子における立体配置の一方の光学異性体の比率、又は、 加水分解されずに残存するェノールエステルのエステルイ匕された水酸基が結合して いる炭素原子に対して ι8位の炭素原子における立体配置の一方の光学異性体の比 率を豊富化させることを特徴とする光学活性化合物の製造方法。
ェノールエステルが下記一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1はァシル基又はアルコキシカルボ-ル基を示し、 R2及び R3はそれぞれ独 立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していて もよい複素環基を示し、 R4及び R5はそれぞれ異なって、置換基を有していてもよい 炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。また、 R2と R3、 R2と R4、 R3と R4、 R3と R5、 R2と R5又は R4と R5とはそれぞれ結合して環を形成してもよい。波線 は幾何異性体の E配置又は Z配置もしくは E配置と Z配置の混合を表す。 ) で表される化合物である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
カルボニル化合物が下記一般式（2)
[化 2]
Figure imgf000019_0002
(式中、 R2及び R3はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化 水素基又は置換基を有して ヽてもよ ヽ複素環基を示し、 R4及び R5はそれぞれ異なつ て、置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基又は置換基を有して 、てもよ 、複素環基 を示す。また、 R2と R3、 R2と R4、 R3と R4、 R3と R5、 R2と R5又は R4と R5とはそれぞれ結 合して環を形成してもよい。 *は不斉炭素原子を表す。）
で表される化合物である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の製造方法。
[4] 酵素がリパーゼである請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の製造方法。
[5] リパーゼが Candida antarctica由来のものである請求の範囲第 4項に記載の製 造方法。
[6] ェノールエステルがシクロアルケニル骨格を有する化合物である請求の範囲第 1項 〜第 5項の何れかに記載の製造方法。
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