JPH04131093A

JPH04131093A - 混合物の製造法

Info

Publication number: JPH04131093A
Application number: JP24706690A
Authority: JP
Inventors: Shinobu Iriuchijima; 入内島　忍; Toshiaki Otsu; 敏昭大津; Yasuo Miyashita; 宮下　安男
Original assignee: Denki Kagaku Kogyo KK
Current assignee: Denka Co Ltd
Priority date: 1990-09-19
Filing date: 1990-09-19
Publication date: 1992-05-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬原料として有用な（Ｒ）−または（Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジンの誘導体の製造法に関する
。

〔従来の技術〕

微生物または酵素によってラセミ体の（Ｒ３）　−Ｎ−
ベンジル−３−アシルオキシピロリジンを不斉水解し、
（Ｒ）−または（Ｓ）　−Ｎ−ベンジル−３−アシルオ
キシピロリジンと（Ｓ）−または（Ｒ）　−Ｎ−ヘンシ
ル−３−ヒドロキシピロリジンの混合物を得る方法は知
られている（特開平１−１４１６００号公報）〔発明が
解決しようとする課題〕しかしながら、従来のこの方法は、（ＲＳ）　−Ｎ　−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンをあらかじめ化学
的にアシル化した（ＲＳ）　−Ｎ−ベンジル−３アシル
オキシピロリジンを原料としているため、工程が長いと
いう欠点を有していた。本発明は、（Ｒ３）　−３−ヒ
ドロキシピロリジン誘導体を原料として（Ｒ）−または
（Ｓ）　−３−アシルオキシピロリジン誘導体と（Ｓ）
−または（Ｒ）　−３−ヒドロキシピロリジン誘導体の
混合物を得るものであり、従来よりも一工程短かいとい
う長所を有する。本発明者らは、このような考え方で鋭
意研究を重ねた結果、本発明の方法を完成した。

（課題を解決するための手段〕すなわち、本発明は、（１）一般式（１）（式中、Ｘはフェニル基または置換フエニＪし基である
。）で表わされる（ＲＳ）　−３−ヒドロキシピロ１ノジン
誘導体に、アシル供与化合物の存在下で、生物化学的触
媒を作用させて不斉エステルイヒを９１なうことを特徴
とする、一般式（ＩＩ）署ｎｚｘ（式中、Ｘはフェニル基またしま置換フェニル基であり
、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル置換アルキル基ま
たはアリール基である。）で表わされる（Ｒ）−または
（Ｓ）　−　３−アシルオキシピロリジン誘導体と（Ｓ
）−または（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン誘導体Ｃ
Ｉ）の混合物の製造法。

（２）生物化学的触媒がシュードモナス、アルカリゲネ
ス、ムコール、リゾプスまたはフィコミセスの各属に属
する微生物あるいは、該微生物由来の酵素である請求項
１に記載の製造法である。

以下、さらに本発明について詳しく説明する。

本発明の原料となる（ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジ
ン誘導体ＣＩ）は、特開平１　−１８０８５９号公報記
載の３−ピロリジノールから容易に合成できる。

式ＣＩ）中、Ｘはフェニル基または０−、ｍ−またはｐ
−位置換のフェニル基である。置換基としては、フッ素
、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、エチルなど
の低級アルキル基、メチルオキシ、エチルオキシなどの
低級アルキルオキシ基を挙げることかできる。もう一方
の原料となるアシル供与化合物としては、酢酸ビニル、
酪酸ビニル、酢酸イソプロペニルなどの不飽和アルコー
ルエステル、トリアセチン、トリブチリン、トリオレイ
ンなどの合成ならびに天然の飽和酸または不飽和酸トリ
グリセリド、酢酸エチル、酢酸ブチル、酪酸ブチル、ギ
酸エチル、安息香酸エチル、クロロ酢酸エチルなどのエ
ステルおよび酢酸、酪酸、パルミチン酸、オレイン酸な
どのアルカン酸またはアルケン酸を用いることができる
。アシル供与化合物の量は基質ＣＩ）に対し０．５〜３
モル程度を用いえるが、好ましくは、１．５〜３モルで
ある。

生物化学的触媒としてはアシル供与化合物の存在下で（
ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン誘導体ＣＩ）を不斉
エステル化しえる微生物または酵素を用いえる。そのよ
うな微生物としては、シュードモナス（　Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　）　、アルカリゲネス（Ａｌｋａｌｉｇｅ
ｎｅｓ）　、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）　、リゾプス（Ｒ
ｈｉｚｏｐｕｓ）、フィコミセス（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅ
ｓ）の各属に属する微生物を挙げることができる。更に
これら微生物から得た酵素も用いえる。いずれの場合も
シュードモナスか好ましい。これら微生物および酵素は
固定化などの修飾を行なったものも用いえる。尚、生物
学的触媒は再使用が可能である。

本発明の方法を実施するに当っては、基質となル（ＲＳ
）　−３−ヒドロキシピロリジン誘導体〔Ｉ〕にアシル
供与化合物および生物化学的触媒を加えて好ましくは振
とうまたは撹拌して行なう。溶媒は特に用いなくても良
いが、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン
、トルエンなどの脂肪族および芳香族炭化水素系溶媒、
ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレンな
どのハロゲン化炭化水素系溶媒を適宜もちいることがで
きる。

本発明の方法によって得られた混合物から、クロマトグ
ラフィー、蒸留、および抽出などの操作によって化合物
〔Ｉ〕および／または（ＩＩ）を分離、取得することが
できる。また、特開平１−１４３８５２に開示された方
法に従い、本混合物のスルホニル化を行ない、次いで反
転させることによって片方の立体異性体のみに変換する
こともできる。

本発明の方法を実施するに当って、特に好ましい生物化
学的触媒はシュードモナス属微生物ならびにその酵素で
あるが、この場合、（Ｒ）−（Ｕ）と（Ｓ）−（１）が
得られ、スルホニル化および反転反応によってすべて（
Ｒ）一体になしえる。従って、本発明の方法は（Ｒ）一
体製造に適した方法である。

（Ｒ）一体は抗生物質の製造のために需要が多いので、
この点においても本発明の方法は格段の長所を有する。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されない。

叉旋拠土（Ｒ５）　−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
（１，７７ｇ、１０ｍモル）と酢酸ビニル（２，５８ｇ
。

３０ｍモル）の混合物に、アマノＰ（シュードモナス起
源のリパーゼ、天野製薬（株）製）を０．２ｇ加え、室
温で１６時間、撹拌した。減圧濃縮し、濃縮物をトルエ
ンに懸濁してシリカゲルクロマトグラフィーを行なった
。トルエン／酢酸エチル（１００：Ｏ〜９５：５）で溶
出し、濃縮、真空乾燥して、［α〕Ｄ　＋２０．Ｏｏ（
ｃ＝５．３．　Ｍｅａ！（）を有する（Ｒ）−Ｎ−ベン
ジル−３−アセチルオキシピロリジン（１，１ｇ、５．
０ｍモル）を得た。更に、トルエン／酢酸エチル（９０
：１０〜５０：５０）テ溶出シ、ｓ′ｔＡ、真空乾燥し
て、〔αＬ−３，３°（ｃ＝５．０．　ｌ’１ｅＯＨ）
を有する（Ｓ）　−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジン（０，６５ｇ、　３．６７ｍモル）を得た。

尖施貫又（Ｒ５）　−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
（１，７７ｇ、１０ｍモル）と酢酸ビニル（２，５８ｇ
。

３０ｍモル）の混合物に、アマノＰを０．３ｇ加え、室
温で１５時間、撹拌した。濾紙で濾過し、ヘキサンで洗
い、濾液を合せて濃縮した。濃縮物にヘキサン（２０ｄ
）　、２０ｄの０．２Ｍりん酸緩衝液（ｐＨ７）および
６Ｎ硫酸（０，９ｄ）を加えて振とうした。

有機層と水層を分離し、水層をヘキサン（２０Ｍｌ）で
２回抽出した。有機層を一緒にして脱水、濃縮、真空乾
燥して、主として（Ｒ）　−Ｎ−ベンジル−３アセチル
オキシピロリジン（１，０ｇ　、　　４．５７ｍモル）
、（α）　Ｄ　＋１８．６’　（ｃ＝５．１．　ＭｅＯ
Ｈ）を得た。

〔発明の効果〕

本発明の方法により医薬原料として有用な（Ｒ）−また
は（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの誘導体を容易に
得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｘはフェニル基または置換フェニル基である。）で表わされる（ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン誘導
体に、アシル供与化合物の存在下で、生物化学的触媒を
作用させて不斉エステル化を行なうことを特徴とする、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、Ｘはフェニル基または置換フェニル基であり、
Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、置換アルキル基
またはアリール基である。）で表わされる（Ｒ）−また
は（Ｓ）−３−アシルオキシピロリジン誘導体と（Ｓ）
−または（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン誘導体〔
I 〕の混合物の製造法。
（２）生物化学的触媒がシュードモナス、アルカリゲネ
ス、ムコール、リゾプスまたはフィコミセスの各属に属
する微生物あるいは、該微生物由来の酵素である請求項
１に記載の製造法。