JPH03219897A

JPH03219897A - ラセミ体カルボン酸のエナンチオ選択的エステル化方法

Info

Publication number: JPH03219897A
Application number: JP8369890A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kitaguchi; 博司北口
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 1989-11-24
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1991-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、種々の有用な光学活性化合物の合成の原料と
して有用な光学活性２−ハロプロピオン酸及び／又はエ
ステルを安価にかつ安定的に製造する方法に関する。

（従来の技術）２−ハロプロピオン酸及びそのエステルの光学活性体は
、光学活性基幹物質であり、種々の有用な光学活性化合
物の合成に用いることができる極めて重要な化合物であ
る０例えば、Ｌ−２−ブロモプロピオン酸メチルは、除
草活性の強いＤ型の除草剤の合成に利用でき（特開昭５
４−１２５６８２号参照、　）　、（Ｒ）−（＋）−２
−ブロモプロピオン酸（Ｌ型）は、抗オーキシン活性の
強い（Ｓ）−（−）−２−（ベンズイミダゾリル−２−
チオ）プロピオン酸（Ｄ型）の合成に用いられる（Ｃｈ
ｅｎ＋。

Ａｂｓｔｒ、＋　ＪＬＬ、１０５２２６ｙ　（１９７Ｂ
）参照、）。

又、Ｌ−２−クロロプロピオン酸は免疫アジュバント活
性の強いムラミルペプチドの合成に用いられる（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、−Ｌｌユ８．４４０７
参照、）。

従来、２−ハロプロピオン酸及びそのエステルの光学活
性体は、ｌ）光学活性の乳酸をエステル化してから三臭
化リン又は三塩化リンを反応さ−Ｕる方法（Ｊ、＾ｎ、
ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、　　９５．　３９０８　（１９７
３）参照、）、２）（Ｓ）−アラニンに酸性条件下臭化
カリウムと亜硝酸ナトリウムを反応さ一已る方法（Ｊ、
Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、　ＬＬＬｆＬ、　　２２２
９参照、）、又は３）ラセミ体α−ハロカルボン酸を光
学活性有機塩基を用いて光学分割する方法（Ｊ、Ａｍ、
Ｃ）＋ｅｍＳｏｃ、＋豆２．５５１９　（１９７０）及
び引用文献参照、）等によって合成された。しかしなが
ら、ｌ）の方法は高価な天然物を用い、しかも三ハロゲ
ン化リンの如き刺激臭の強い試薬を用いなりればならず
、又、２）の方法は強酸性条件下０″Ｃで、（Ｓ）−ア
ラニンに対し６当量の臭化カリウムと２゜７当量の亜硝
酸ナトリウムを用いるジアゾ化反応であり、３）の方法
はシンコニンの如き高価な有機塩基を用いて再結晶を繰
り返さなければならず、いずれも工業的製造法とはなり
難い。

又、酵素または微生物を使ってラセミ体を分割する方法
としては、１）２−へロプロピオン酸エステルを水中加
水分解酵素を用いて不斉氷解する方法（特開昭５７−９
４２９５号参照、）２）２−ハロプロピオン酸とアルコ
ールを有機溶媒中で加水分解酵素を用いてエナンチオ選
択的にエステル化する方法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、　１０７　、　７０７２　（１９８５Ｌ米国特許４
，６０１．９１３７　（１９８６））が知られている０
両者の間では、原料及び生成物の溶解度、あるいは酵素
の安定性等の理由で有機溶媒を用いる２）の方が工業的
に有利であるが、酵素の調整方法等により結果にばらつ
きがある欠点を有している。

（本発明が解決しようとする課題）従って、本発明の目的は、このエナンチオ選択的なエス
テル化反応を再現性良くかつ高効率に実施し、光学活性
２−ハロプロピオン酸及び／又はエステルを安価にかつ
安定的に製造する方法を提供するものである。

（課題を解決するための手段）有機溶媒中での酵素反応は、酵素表面上の水の量によっ
て反応速度が大きく変化することが知られており（Ｊ、
Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２６３．　３１９４　　（１９
８Ｂ））、これがしばしば再現性に欠ける原因となって
いる９発明者らは鋭意検討の結果、反応溶媒に０．０５
〜０．２％Ｖハの水を加えることにより、反応速度及び
光学収率共に安定した結果が得られることを見い出した
。すなわち、２−ハロプロピオン酸を酵素または微生物
の存在下で１級アルコールによってエナンチオ選択的に
エステル化する方法において、０．０５〜０．２％Ｖ／
Ｖの水を含む有機溶媒を用いることを特徴とするラセミ
体カルボン酸のエナンチオ選択的エステル化方法により
目的を達成することができた。

酵素または微生物としては、特開昭５７−９４２９５号
、あるいは米国特許４，６０１，９８７号明細書に記載
されているものがいずれも有効であるが、特にＣａｎｄ
ｉｄａ　　■旦己匡姐虹　種起源のリパーゼが好ましい
。

また酵素は、適当な担体に固定されているものも含まれ
る。担体の種類、固定化方法は例えば［最新版ハイオリ
アククーＪ　　（ＩＰＣ）第３章に記載されているもの
が有効である。

２−ハロプロピオン酸のハロゲン原子としては、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられるが、原料の
価格及びその後の置換反応の反応性等より、塩素及び臭
素原子が特に好ましい。

１級アルコールとして好ましいのは炭素数１０以下の直
鎮アルコールであり、特に好ましい例としてメタノール
、エタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタノール、ｎ
−ヘキサノール、ｎ−オククノール等が挙げられる。こ
れらのアルコールの濃度が高いと酵素活性が低下するた
め、好ましくはＳ　＋１１０１　／’　Ｉｔ以下で、よ
り好ましくは　　１ｗ＋ｏｆ７２以下で使用する。この
場合アルコールのモル濃度は、２−ハロプロピオン酸の
モル濃度の２倍以上になることが好ましい。

ｆ機溶媒は広い範囲から選択が可能であるが、特に好ま
しいのは疎水性の溶媒であり、特に好ましい例としては
、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン、トルエン、クロロホル
ム、石油エーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテ
ル、等が挙げられる。

有機溶媒の使用量は２−ハロプロピオン酸のり１度が１
０〜８００ｍＭとなる範囲であることが好ましい。

本発明では、このようなを機溶媒に対して容積で０．０
５〜０４２％の水を併用する。水は有機溶媒に加えて用
いてもよいし、有機溶媒とは独立に反応混合物中に加え
てもよい、水を加える時１υ１は酵素を加えて反応を開
始させる前が好ましい。

本発明では、上記の水に加えて、分子内に酵素原子また
は窒素原子に結合した水素原子を２個以上有する有機溶
媒を添加することができる。好ましい具体例としてはエ
チレングリコール、ジエチレングリコール、グリセロー
ル、ホルムアミド、アセトアミド等が挙げられるが、特
に好ましいのは、エチレングリコール及びホルムアミド
である。

好ましい添加量は、０．０１％（Ｖ／Ｖ）〜１０％（Ｖ
／Ｖ）であるが、特許０．０５％（Ｖ／Ｖ）　〜５％（
Ｖ／Ｖ）が好ましい。

反応温度は０〜１００°Ｃのいずれの温度でもよいが、
２０〜６０’Ｃが反応速度及び酵素の安定性の観点より
好ましい。

以下実施例に従い、本発明をさらに詳細に説明する。

〔実施例１〕（Ｉ）２−ブロモプロピオン酸１．２２ｇ、モレキュラ
ーシーブ４Ａで乾燥したｎ−ヘキサン４Ｑｍ１、ｎ−ブ
タノール２，２ｄの中に蒸留水をそれぞれ０．１０．２
０．３０．４０．５０．６０．７０μ！加え超音波照射
すると目視で均一の溶液が得られた。この中に、ＳＩＧ
Ｍ＾社製　Ｃａｎｄｉｄａｃｌｉｎｄｒａｃｅａ　　リ
パーゼ（ＴＹＰＥν１１．６９０　ｕｎｉｔｓ／ｐｇ　
５ｏｌｉｄ）　　０．　７　ｇを加え、約１５秒超音波
分散させた後、３０°ＣＣ１７０ｒｐで１時間振とうし
、生成したブチルエステルをガスクロマトグラフィーで
定量した。この際Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ滴定により、
ｎ−ヘキサンの含水量は０．００６％、リパーゼの含水
量は４．７％であった。結果を第１図１に示す。

第１図より、水を本発明に規定した量加えることにより
酵素の反応性を向上させることができることがわかる。

特に水を０．０７５％Ｖハ加えた場合には酵素の反応性
を約５倍向上させることができた。

〔実施例２）実施例１の反応スケールを５倍に１水を■０μｆ　（０
％）、■１５０μ！！、（０，０７５％Ｖ／Ｖ）、■３
５０ｕ（１（Ｑ、１７５％Ｖ／Ｖ）をそれぞれ加えり条
件、及び■水をｌｏＯμｌ１（０，Ｏ％Ｖ／Ｖ）とエチ
レングリコールｌｏＯμｊ！　（０，０５％Ｖ／Ｖ）を
加えた条件でエステル化反応を行ない、ブチルエステル
の生成をガスクロマトグラフィーで定量、追跡した。結
果を２図に示す。

米国特許明細書４，６０１，９８７号明細書に記載され
ている通り、目的物が生成物のエステルである場合、高
い光学収率を得るためには反応率を５０％以下にする必
要がある。そのためには反応曲線が飽和曲線であること
が好ましく■〜■はまさにこの目的に好ましい、それに
比べ■は反応が途中から加速し、反応を５０％以下で終
了させることは■〜０と比べ困難である。さらに■の反
応条件では、最初３時間の再現性は良いが、その後の再
現性が悪く、加速が始まるのが１時間以上ずれるのがし
ばしばであり反応の制御が困難であった。それに対し、
■〜■の条件ではいずれも良い再現性が得られた。

〔実施例３］図２の■〜■それぞれにおいて、反応終了後に酵素を濾
別し、濾液を５％重炭酸ナトリウムで洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除いた後、光学活性２ブロモプロピオン酸ブチルエ
ステルを減圧蒸留（８６−８７°Ｃ／１５■Ｆ１ｇ）で
単離した。表１に結果を示す。

表１ ■〜■の方が■に比べ高い光学純度が得られている。

以上の実施例を通じ、反応溶媒に水を加えることにより
、高い光学純度のエステルを高効率かつ再現性良く合成
することができることが示された。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１の実験の水の添加量（横軸）と反応率
（縦軸）の関係を示すグラフであり、第２図は実施例２
の実験の反応時間（横軸）と反応率（縦軸）の関係を示
すグラフである。第２図中■の曲線は水の添加量が０％
、■の曲線は水の添加量が０．０７５％、■の曲線は水
の添加量が０゜１７５％の場合の結果を示している。ま
た■の曲線は水の添加量が０．０５％でエチレングリコ
ールの添加量が０．０５％の場合の結果を示している。

Claims

【特許請求の範囲】

　ラセミ体２−ハロプロピオン酸を、酵素または微生物
の存在下で１級アルコールによってエナンチオ選択的に
エステル化する方法において、有機溶媒とこの有機溶媒
に対して０．０５〜０．２％Ｖ／Ｖの水を併用すること
を特徴とするラセミ体カルボン酸のエナンチオ選択的エ
ステル化方法。