JP2002171994A - 光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造方法 - Google Patents
光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造方法Info
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 安価かつ光学選択性に優れる酵素を利用する
ことにより、高い光学純度を有する光学活性なテトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸またはそのエステルの製造
方法を、工業的に効率良く得る方法を提供すること。 【解決手段】 テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エ
ステルのラセミ体に、自然界由来のエステル分解酵素を
作用させることにより、光学活性なテトラヒドロフラン
−２−カルボン酸またはそのエステルを製造することが
できる。
ことにより、高い光学純度を有する光学活性なテトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸またはそのエステルの製造
方法を、工業的に効率良く得る方法を提供すること。 【解決手段】 テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エ
ステルのラセミ体に、自然界由来のエステル分解酵素を
作用させることにより、光学活性なテトラヒドロフラン
−２−カルボン酸またはそのエステルを製造することが
できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性なテトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステ
ルの製造方法に関し、より詳細には、テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸エステルのラセミ体から、光学活性
な−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対
掌体エステルを、より光学純度を高めて製造する方法に
関する。
ヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステ
ルの製造方法に関し、より詳細には、テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸エステルのラセミ体から、光学活性
な−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対
掌体エステルを、より光学純度を高めて製造する方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、生理活性を有する化合物の多く
は、光学異性体の混合物として使用されている。しか
し、これら生理活性を有する化合物の多くは、所望の活
性が一方の光学異性体のみに存在する。さらに、これら
化合物の不要な他方の光学異性体には、所望の生物学的
活性を期待することができないだけでなく、毒性を有す
る場合もあることが知られている。したがって、有効か
つ安全な医薬または生理活性を有する化合物を提供する
ためには、これら化合物のうち、立体化学的に純粋なも
のを提供することが所望されている。そのために、生理
作用を有する立体化学的に純粋な化合物を得るために
は、不斉合成またはラセミ体の分割剤による光学分割、
酵素反応による分別など操作が必要とされる。
は、光学異性体の混合物として使用されている。しか
し、これら生理活性を有する化合物の多くは、所望の活
性が一方の光学異性体のみに存在する。さらに、これら
化合物の不要な他方の光学異性体には、所望の生物学的
活性を期待することができないだけでなく、毒性を有す
る場合もあることが知られている。したがって、有効か
つ安全な医薬または生理活性を有する化合物を提供する
ためには、これら化合物のうち、立体化学的に純粋なも
のを提供することが所望されている。そのために、生理
作用を有する立体化学的に純粋な化合物を得るために
は、不斉合成またはラセミ体の分割剤による光学分割、
酵素反応による分別など操作が必要とされる。
【０００３】光学活性なテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸は、ペネム系抗生物質の合成中間体として有用で
ある。そのため、その実際的かつ工業的な製法を確立す
ることが、所望されている。
ボン酸は、ペネム系抗生物質の合成中間体として有用で
ある。そのため、その実際的かつ工業的な製法を確立す
ることが、所望されている。
【０００４】光学活性なテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸の製法に関しては、（Ｒ）−および（Ｓ）−テト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸をブルシン２水和物を
分割剤として光学分割する方法（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．，６１，ｐ１３８３（１９８３））；光学活性１−
（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンを分割剤として
光学分割する方法（特開平１−２１６９８３号）；光学
活性アミノ酸アミド誘導体を分割剤として光学分割する
方法（特開平８−５９５１７号公報）；キニーネを分割
剤として光学分割する方法（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃ
ｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｃ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，
Ｖｏｌ ５１，ｐ４０４（１９８６））；光学活性シス
−１−アミノインダン−２−オールを分割剤として光学
分割する方法（ＷＯ９６／３６５８４公報）；などが報
告されている。
ボン酸の製法に関しては、（Ｒ）−および（Ｓ）−テト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸をブルシン２水和物を
分割剤として光学分割する方法（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．，６１，ｐ１３８３（１９８３））；光学活性１−
（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンを分割剤として
光学分割する方法（特開平１−２１６９８３号）；光学
活性アミノ酸アミド誘導体を分割剤として光学分割する
方法（特開平８−５９５１７号公報）；キニーネを分割
剤として光学分割する方法（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃ
ｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｃ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，
Ｖｏｌ ５１，ｐ４０４（１９８６））；光学活性シス
−１−アミノインダン−２−オールを分割剤として光学
分割する方法（ＷＯ９６／３６５８４公報）；などが報
告されている。
【０００５】しかし、これらの方法では、使用される分
割剤がいずれも比較的高価であること、合成工程におい
て大量生産が技術的に困難であるなどの問題を未だ含む
ものである。
割剤がいずれも比較的高価であること、合成工程におい
て大量生産が技術的に困難であるなどの問題を未だ含む
ものである。
【０００６】
【本発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題
の解決を課題とするものであり、その目的とするところ
は、安価かつ光学選択性に優れた酵素を利用することに
より、より高い光学純度を有する光学活性なテトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステル
を、工業的に効率良く得る方法を提供することにある。
の解決を課題とするものであり、その目的とするところ
は、安価かつ光学選択性に優れた酵素を利用することに
より、より高い光学純度を有する光学活性なテトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステル
を、工業的に効率良く得る方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、テトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体に、自然界
由来のエステル分解酵素を作用させる工程を包含する、
光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸または
その対掌体エステルの製造方法である。
フラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体に、自然界
由来のエステル分解酵素を作用させる工程を包含する、
光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸または
その対掌体エステルの製造方法である。
【０００８】好ましい実施態様では、上記光学活性なテ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エ
ステルは、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エス
テル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、
および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エ
ステルからなる群より選択される。
トラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エ
ステルは、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エス
テル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、
および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エ
ステルからなる群より選択される。
【０００９】好ましい実施態様では、上記テトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体は、以下の
式：
フラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体は、以下の
式：
【００１０】
【化２】
【００１１】（式中、Ｒはフェニル基で置換されてもよ
い１個〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基である）で表される化合物のラセミ体で
ある。
い１個〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基である）で表される化合物のラセミ体で
ある。
【００１２】好ましい実施態様では、上記自然界由来の
エステル分解酵素は、アスパジーラス（Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ）属、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、リゾ
ップス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属またはカンジダ（Ｃａｎ
ｄｉｄａ）属に属する微生物由来のエステル分解酵素；
豚の膵臓由来のエステル分解酵素；あるいはそれらの組
合わせ；である。
エステル分解酵素は、アスパジーラス（Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ）属、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、リゾ
ップス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属またはカンジダ（Ｃａｎ
ｄｉｄａ）属に属する微生物由来のエステル分解酵素；
豚の膵臓由来のエステル分解酵素；あるいはそれらの組
合わせ；である。
【００１３】好ましい実施態様では、上記自然界由来の
エステル分解酵素は、アスパジーラス・メレウス（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）、アスパジーラ
ス・オリーゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａ
ｅ）、アスパジーラス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ ｎｉｇｅｒ）、アスパジーラス・オクラセウス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｃｈｒａｃｅｕｓ）、アスパ
ジーラス・エスピー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓ
ｐ．）、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕ
ｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・アルカロフィラス（Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ａｌｃａｌｏｐｈｉｌｕｓ）、バチルス・
ブレビス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）、リゾッ
プス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）
またはカンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐ
ｏｌｙｔｉｃａ）である微生物由来のエステル分解酵
素；豚の膵臓（Ｐｒｏｃｉｎｅ Ｐａｎｃｒｅａｓ）由
来のエステル分解酵素；あるいはそれらの組合わせ；で
ある。
エステル分解酵素は、アスパジーラス・メレウス（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕｓ）、アスパジーラ
ス・オリーゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａ
ｅ）、アスパジーラス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ ｎｉｇｅｒ）、アスパジーラス・オクラセウス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｃｈｒａｃｅｕｓ）、アスパ
ジーラス・エスピー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓ
ｐ．）、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕ
ｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・アルカロフィラス（Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ａｌｃａｌｏｐｈｉｌｕｓ）、バチルス・
ブレビス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）、リゾッ
プス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）
またはカンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐ
ｏｌｙｔｉｃａ）である微生物由来のエステル分解酵
素；豚の膵臓（Ｐｒｏｃｉｎｅ Ｐａｎｃｒｅａｓ）由
来のエステル分解酵素；あるいはそれらの組合わせ；で
ある。
【００１４】本発明はまた、光学純度が向上した光学活
性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩の製
造方法であって、２０％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有す
る（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸または
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、貧溶
媒中で脂環式化合物アミンまたはＮ，Ｎ’−ジ置換アル
キルアミンと作用させる工程を包含する、方法である。
性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩の製
造方法であって、２０％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有す
る（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸または
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、貧溶
媒中で脂環式化合物アミンまたはＮ，Ｎ’−ジ置換アル
キルアミンと作用させる工程を包含する、方法である。
【００１５】好ましい実施態様では、上記脂環式化合物
アミンまたはＮ，Ｎ’−ジ置換アルキルアミンは、シク
ロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよび１，
２−ジフェニルエチルアミンからなる群より選択される
少なくとも１つのアミンである。
アミンまたはＮ，Ｎ’−ジ置換アルキルアミンは、シク
ロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよび１，
２−ジフェニルエチルアミンからなる群より選択される
少なくとも１つのアミンである。
【００１６】
【発明の実施の形態】まず、本発明のうち、光学活性な
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体
エステルの製造方法（本発明の第一の製造方法）につい
て詳しく説明する。
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体
エステルの製造方法（本発明の第一の製造方法）につい
て詳しく説明する。
【００１７】本発明の第一の製造方法においては、テト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体
に、自然界由来のエステル分解酵素が作用させられる。
ここで、本明細書中に用いられる用語「テトラヒドロフ
ラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体」とは、
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エステル
と（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エステ
ルとの等量混合物であるが、２０％ｅ．ｅ．以下の光学
純度のものは、本発明のラセミ体に含まれる。
ラヒドロフラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体
に、自然界由来のエステル分解酵素が作用させられる。
ここで、本明細書中に用いられる用語「テトラヒドロフ
ラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体」とは、
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エステル
と（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エステ
ルとの等量混合物であるが、２０％ｅ．ｅ．以下の光学
純度のものは、本発明のラセミ体に含まれる。
【００１８】本発明の第一の方法において、酵素反応基
質として用いられるテトラヒドロフラン−２−カルボン
酸エステルは、好ましくは以下の式：
質として用いられるテトラヒドロフラン−２−カルボン
酸エステルは、好ましくは以下の式：
【００１９】
【化３】 で表される化合物のラセミ体である。ここで、Ｒは、好
ましくは、フェニル基で置換されてもよい１個〜１０個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
である。このようなアルキル基の例としては、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよび
ベンジル、アニシル、フェネチル等が挙げられる。
ましくは、フェニル基で置換されてもよい１個〜１０個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
である。このようなアルキル基の例としては、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよび
ベンジル、アニシル、フェネチル等が挙げられる。
【００２０】本発明に用いられるテトラヒドロフラン−
２−カルボン酸エステルのラセミ体は、公知エステル化
の方法を用いて容易に合成することができる。例えば、
アルコールと、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の
ラセミ体とを酸触媒存在下にて脱水縮合させる方法など
により得られる。
２−カルボン酸エステルのラセミ体は、公知エステル化
の方法を用いて容易に合成することができる。例えば、
アルコールと、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の
ラセミ体とを酸触媒存在下にて脱水縮合させる方法など
により得られる。
【００２１】本発明に用いられる自然界由来のエステル
分解酵素は、上記テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
エステルのラセミ体を光学選択的に加水分解し、光学活
性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸とその対掌体
エステルを得る能力を有するものであれば、いずれをも
使用することができる。このような自然界由来のエステ
ル分解酵素の例としては、アスパジーラス（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ）属、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、
リゾップス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属またはカンジダ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ）属に属する微生物由来のエステル分解酵
素；豚の膵臓由来のエステル分解酵素；あるいはそれら
の組合わせ；が挙げられる。これら自然界由来のエステ
ル分解酵素は、上記酵素を含む、固定化酵素、該酵素を
含有する微生物菌体、菌体培養物、または菌体処理物の
いずれの形態であってもよい。
分解酵素は、上記テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
エステルのラセミ体を光学選択的に加水分解し、光学活
性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸とその対掌体
エステルを得る能力を有するものであれば、いずれをも
使用することができる。このような自然界由来のエステ
ル分解酵素の例としては、アスパジーラス（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ）属、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、
リゾップス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属またはカンジダ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ）属に属する微生物由来のエステル分解酵
素；豚の膵臓由来のエステル分解酵素；あるいはそれら
の組合わせ；が挙げられる。これら自然界由来のエステ
ル分解酵素は、上記酵素を含む、固定化酵素、該酵素を
含有する微生物菌体、菌体培養物、または菌体処理物の
いずれの形態であってもよい。
【００２２】本発明に用いられる自然界由来のエステル
分解酵素のより具体的な例としては、アスパジーラス・
メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕ
ｓ）、アスパジーラス・オリーゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌ
ｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、アスパジーラス・ニガー（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスパジーラス・
オクラセウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｃｈｒａｃ
ｅｕｓ）、アスパジーラス・エスピー（Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ ｓｐ．）、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・アルカロフ
ィラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｌｃａｌｏｐｈｉｌｕ
ｓ）、バチルス・ブレビス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｂｒｅｖ
ｉｓ）、リゾップス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄ
ｅｌｅｍａｒ）またはカンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄ
ｉｄａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）である微生物由来のエ
ステル分解酵素；豚の膵臓（Ｐｒｏｃｉｎｅ Ｐａｎｃ
ｒｅａｓ）由来のエステル分解酵素；あるいはそれらの
組合わせ；が挙げられる。これらの自然界由来のエステ
ル分解酵素は、ＸＰ−４８８（アスパジーラス・メレウ
ス由来、ナガセ生化学工業社製）、スミチームＭＰ（ア
パジーラス・メレウス由来、新日本化学社製）、スミチ
ームＬＰ（アパジーラス・オリーゼ由来、新日本化学社
製）、Ｄ−１５０（アパジーラス・オリーゼ由来、ナガ
セ生化学工業社製）、デナプシン１０Ｐ（アパジーラス
・ニガー由来、ナガセ生化学工業社製）、リパーゼＡ
「アマノ」１２（アパジーラス・ニガー由来、天野製薬
社製）、スミチームＬＰＬ（アパジーラス・エスピー由
来、新日本化学社製）ＳＣＡ−５０（アパジーラス・オ
クラセウス由来、ナガセ生化学工業社製）、ビオプラー
ゼＡＬ−４５（バチルス・サブチリス由来、ナガセ生化
学工業社製）、プラフェクト４０００Ｅ（バチルス・サ
ブチリス由来、ジーシーアイ社製）、プラフェクトｏｘ
ｐ２０００Ｇ（バチルス・サブチリス由来、ジーシーア
イ社製）、プロペラーゼ１０００Ｅ（バチルス・アルカ
ロフィラス由来、ジーシーアイ社製）、Ｔ−１６４（バ
チルス・ブレビス由来、ナガセ生化学工業社製）、ＸＰ
−４１５（リゾップス・デレマー由来、ナガセ生化学工
業社製）、リパーゼＬ「アマノ」１０（カンジダ・リポ
リチカ由来、天野製薬社製）、Ｌｉｐａｓｅ Ｔｙｐｅ
ＩＩ（豚の膵臓由来、ジーシーアイ社製）、およびパン
クレアチンＦ（豚の膵臓由来、天野製薬社製）として市
販されている。
分解酵素のより具体的な例としては、アスパジーラス・
メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｍｅｌｌｅｕ
ｓ）、アスパジーラス・オリーゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌ
ｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、アスパジーラス・ニガー（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスパジーラス・
オクラセウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｃｈｒａｃ
ｅｕｓ）、アスパジーラス・エスピー（Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ ｓｐ．）、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・アルカロフ
ィラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｌｃａｌｏｐｈｉｌｕ
ｓ）、バチルス・ブレビス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｂｒｅｖ
ｉｓ）、リゾップス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄ
ｅｌｅｍａｒ）またはカンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄ
ｉｄａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）である微生物由来のエ
ステル分解酵素；豚の膵臓（Ｐｒｏｃｉｎｅ Ｐａｎｃ
ｒｅａｓ）由来のエステル分解酵素；あるいはそれらの
組合わせ；が挙げられる。これらの自然界由来のエステ
ル分解酵素は、ＸＰ−４８８（アスパジーラス・メレウ
ス由来、ナガセ生化学工業社製）、スミチームＭＰ（ア
パジーラス・メレウス由来、新日本化学社製）、スミチ
ームＬＰ（アパジーラス・オリーゼ由来、新日本化学社
製）、Ｄ−１５０（アパジーラス・オリーゼ由来、ナガ
セ生化学工業社製）、デナプシン１０Ｐ（アパジーラス
・ニガー由来、ナガセ生化学工業社製）、リパーゼＡ
「アマノ」１２（アパジーラス・ニガー由来、天野製薬
社製）、スミチームＬＰＬ（アパジーラス・エスピー由
来、新日本化学社製）ＳＣＡ−５０（アパジーラス・オ
クラセウス由来、ナガセ生化学工業社製）、ビオプラー
ゼＡＬ−４５（バチルス・サブチリス由来、ナガセ生化
学工業社製）、プラフェクト４０００Ｅ（バチルス・サ
ブチリス由来、ジーシーアイ社製）、プラフェクトｏｘ
ｐ２０００Ｇ（バチルス・サブチリス由来、ジーシーア
イ社製）、プロペラーゼ１０００Ｅ（バチルス・アルカ
ロフィラス由来、ジーシーアイ社製）、Ｔ−１６４（バ
チルス・ブレビス由来、ナガセ生化学工業社製）、ＸＰ
−４１５（リゾップス・デレマー由来、ナガセ生化学工
業社製）、リパーゼＬ「アマノ」１０（カンジダ・リポ
リチカ由来、天野製薬社製）、Ｌｉｐａｓｅ Ｔｙｐｅ
ＩＩ（豚の膵臓由来、ジーシーアイ社製）、およびパン
クレアチンＦ（豚の膵臓由来、天野製薬社製）として市
販されている。
【００２３】本発明に用いられるエステル分解酵素の量
は、使用する酵素の種類によって変化するため一概に限
定されない。他方、具体的な目安としては、上記テトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体（基
質）１ｍｏｌに対し、好ましくは約０．１ｇ〜約５０ｇ
である。
は、使用する酵素の種類によって変化するため一概に限
定されない。他方、具体的な目安としては、上記テトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸エステルのラセミ体（基
質）１ｍｏｌに対し、好ましくは約０．１ｇ〜約５０ｇ
である。
【００２４】本発明においては、上記自然界由来のエス
テル分解酵素を、上記テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸エステルのラセミ体に作用させるために、当該エス
テル分解酵素は、通常、テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸エステルのラセミ体を含有する水溶液あるいは緩
衝液に添加される。添加後、適宜撹拌することが好まし
い。
テル分解酵素を、上記テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸エステルのラセミ体に作用させるために、当該エス
テル分解酵素は、通常、テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸エステルのラセミ体を含有する水溶液あるいは緩
衝液に添加される。添加後、適宜撹拌することが好まし
い。
【００２５】さらに、このエステル分解酵素を作用させ
る工程では、安定した酵素反応を提供するために、反応
液内のｐＨを一定範囲に保持することが好ましい。保持
される反応液の好適なｐＨの範囲は、好ましくは３〜１
０、より好ましくは４〜９である。このような範囲のｐ
Ｈを得るために、例えば、リン酸緩衝液あるいはアルカ
リ水溶液（水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水
溶液など）が反応液に別途添加されることが好ましい。
る工程では、安定した酵素反応を提供するために、反応
液内のｐＨを一定範囲に保持することが好ましい。保持
される反応液の好適なｐＨの範囲は、好ましくは３〜１
０、より好ましくは４〜９である。このような範囲のｐ
Ｈを得るために、例えば、リン酸緩衝液あるいはアルカ
リ水溶液（水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水
溶液など）が反応液に別途添加されることが好ましい。
【００２６】またさらに、上記エステル分解酵素を作用
させる工程では、使用する酵素の活性を効率的に発揮さ
せる目的で、反応液の温度を一定範囲に調整することが
好ましい。調整される温度範囲は、好ましくは１０℃〜
７０℃、より好ましくは２０℃〜６０℃である。上記工
程における反応時間は、使用する酵素の種類および量、
反応温度、反応液のｐＨなどで変動するため、特に限定
されないが、好ましくは約１時間〜約９６時間である。
させる工程では、使用する酵素の活性を効率的に発揮さ
せる目的で、反応液の温度を一定範囲に調整することが
好ましい。調整される温度範囲は、好ましくは１０℃〜
７０℃、より好ましくは２０℃〜６０℃である。上記工
程における反応時間は、使用する酵素の種類および量、
反応温度、反応液のｐＨなどで変動するため、特に限定
されないが、好ましくは約１時間〜約９６時間である。
【００２７】エステル分解酵素を作用させた後、反応液
には、当該酵素と光学選択的に反応して得られた（Ｒ体
またはＳ体の）光学活性なテトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸と、対掌体（Ｓ体またはＲ体の）の光学活性な
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エステルとの両方
が含まれる。目的の化合物を得るために、反応液は、溶
媒抽出法、カラムクロマトグラフ法などの当業者に周知
の分離方法を用いて分取される。
には、当該酵素と光学選択的に反応して得られた（Ｒ体
またはＳ体の）光学活性なテトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸と、対掌体（Ｓ体またはＲ体の）の光学活性な
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エステルとの両方
が含まれる。目的の化合物を得るために、反応液は、溶
媒抽出法、カラムクロマトグラフ法などの当業者に周知
の分離方法を用いて分取される。
【００２８】以下、溶媒抽出法を使用する場合について
説明する。
説明する。
【００２９】まず、上記作用後の反応液に、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの塩基と；ｎ−ヘキサン、
ｎ−ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、イソプロピルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、またはそれらの混
合物などの溶媒と；が添加される。これら添加により得
られる反応液は、油層と水層とに分取され、以下の手順
を行うことにより、目的の化合物を得ることができる。
ウム、水酸化ナトリウムなどの塩基と；ｎ−ヘキサン、
ｎ−ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、イソプロピルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、またはそれらの混
合物などの溶媒と；が添加される。これら添加により得
られる反応液は、油層と水層とに分取され、以下の手順
を行うことにより、目的の化合物を得ることができる。
【００３０】分取された油層において、周知の手段を用
いることによって、上記自然界由来のエステル分解酵素
とは未反応の、光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロフラン
−２−カルボン酸エステルまたは光学活性な（Ｓ）−テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸エステルが回収され
る。
いることによって、上記自然界由来のエステル分解酵素
とは未反応の、光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロフラン
−２−カルボン酸エステルまたは光学活性な（Ｓ）−テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸エステルが回収され
る。
【００３１】このようにして得られた光学活性なテトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸エステルも、例えば、ペ
ネム系抗生物質の合成中間体として有用である。
ヒドロフラン−２−カルボン酸エステルも、例えば、ペ
ネム系抗生物質の合成中間体として有用である。
【００３２】さらに、上記で得られた光学活性な
（（Ｒ）−または（Ｓ）−）テトラヒドロフラン−２−
カルボン酸エステルに対し、酸、塩基などを用いて当業
者に公知の手法で加水分解することにより、光学活性な
（（Ｒ）−または（Ｓ）−）テトラヒドロフラン−２−
カルボン酸を得ることもできる。
（（Ｒ）−または（Ｓ）−）テトラヒドロフラン−２−
カルボン酸エステルに対し、酸、塩基などを用いて当業
者に公知の手法で加水分解することにより、光学活性な
（（Ｒ）−または（Ｓ）−）テトラヒドロフラン−２−
カルボン酸を得ることもできる。
【００３３】他方、分取された水層には、塩酸、硫酸、
硝酸などの酸と；酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、ジク
ロロエタン、メチルエチルケトン、クロロホルム、また
はそれらの混合物などの溶媒と；が添加され、さらに油
層と水層とに分けられる。次いで、分取された油層にお
いて周知の手段を用いることによって、上記自然界由来
のエステル分解酵素と光学選択的に反応して得られた、
光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸または光学活性な（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−
カルボン酸が回収される。
硝酸などの酸と；酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、ジク
ロロエタン、メチルエチルケトン、クロロホルム、また
はそれらの混合物などの溶媒と；が添加され、さらに油
層と水層とに分けられる。次いで、分取された油層にお
いて周知の手段を用いることによって、上記自然界由来
のエステル分解酵素と光学選択的に反応して得られた、
光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸または光学活性な（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−
カルボン酸が回収される。
【００３４】このようにして得られた光学活性なテトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸は、ペネム系抗生物質の
合成中間体として有用である。
ヒドロフラン−２−カルボン酸は、ペネム系抗生物質の
合成中間体として有用である。
【００３５】上記のようにして、テトラヒドロフラン−
２−カルボン酸エステルのラセミ体から、目的に応じ
て、光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
エステル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エス
テルが製造される。本発明を用いて製造された光学活性
なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはそのエス
テルは、５０％ｅ．ｅ．以上、好ましくは７０％ｅ．
ｅ．以上、より好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上の光学純
度のものを提供する。
２−カルボン酸エステルのラセミ体から、目的に応じ
て、光学活性な（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
エステル、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エス
テルが製造される。本発明を用いて製造された光学活性
なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはそのエス
テルは、５０％ｅ．ｅ．以上、好ましくは７０％ｅ．
ｅ．以上、より好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上の光学純
度のものを提供する。
【００３６】さらに、上記方法によって製造された光学
活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその
エステルのうち、光学活性なテトラヒドロフラン−２−
カルボン酸については、以下の手法を用いることによ
り、より一層光学純度が向上した光学活性なテトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸アミン塩を製造することがで
きる。
活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその
エステルのうち、光学活性なテトラヒドロフラン−２−
カルボン酸については、以下の手法を用いることによ
り、より一層光学純度が向上した光学活性なテトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸アミン塩を製造することがで
きる。
【００３７】以下に、本発明の光学純度が向上した光学
活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩の
製造方法（本発明の第二の製造方法）について説明す
る。
活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩の
製造方法（本発明の第二の製造方法）について説明す
る。
【００３８】本発明の第二の製造方法では、２０％ｅ．
ｅ．以上の光学純度を有する（Ｒ）−テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸または（Ｓ）−テトラヒドロフラン
−２−カルボン酸が、貧溶媒中で脂環式化合物アミンま
たはＮ，Ｎ’−ジ置換アルキルアミンと作用させられ
る。
ｅ．以上の光学純度を有する（Ｒ）−テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸または（Ｓ）−テトラヒドロフラン
−２−カルボン酸が、貧溶媒中で脂環式化合物アミンま
たはＮ，Ｎ’−ジ置換アルキルアミンと作用させられ
る。
【００３９】本発明の第二の方法に使用される（Ｒ）−
または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、上記本発明の第一の製造方法により得られたものに
限定されない。２０％ｅ．ｅ．以上、好ましくは６０％
ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する、（Ｒ）−テトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸または（Ｓ）−テトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸であれば、任意に使用可能であ
る。
または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、上記本発明の第一の製造方法により得られたものに
限定されない。２０％ｅ．ｅ．以上、好ましくは６０％
ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する、（Ｒ）−テトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸または（Ｓ）−テトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸であれば、任意に使用可能であ
る。
【００４０】本発明に用いられる脂環式化合物アミンま
たはＮ，Ｎ’−ジ置換アルキルアミンは、好ましくは６
個以上、より好ましくは６個〜１５個の炭素原子を有す
るアミンである。このような脂環式化合物アミンまたは
Ｎ，Ｎ’−ジ置換アルキルアミンの例としては、シクロ
ヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１，２−ジ
フェニルエチルアミン、およびそれらの組合わせが挙げ
られる。使用され得る脂環式化合物アミンまたはＮ，
Ｎ’−ジ置換アルキルアミンの量は、得ようとするアミ
ン塩１ｇに対し、好ましくは５倍量〜１０倍量（すなわ
ち、好ましくは５ｇ〜１０ｇ）である。
たはＮ，Ｎ’−ジ置換アルキルアミンは、好ましくは６
個以上、より好ましくは６個〜１５個の炭素原子を有す
るアミンである。このような脂環式化合物アミンまたは
Ｎ，Ｎ’−ジ置換アルキルアミンの例としては、シクロ
ヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１，２−ジ
フェニルエチルアミン、およびそれらの組合わせが挙げ
られる。使用され得る脂環式化合物アミンまたはＮ，
Ｎ’−ジ置換アルキルアミンの量は、得ようとするアミ
ン塩１ｇに対し、好ましくは５倍量〜１０倍量（すなわ
ち、好ましくは５ｇ〜１０ｇ）である。
【００４１】本発明に用いられる貧溶媒としては、特に
限定されないが、例えば、メチルエチルケトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルエステル、メチ
ルイドブチルケトン、およびこれらとアルコール（例え
ば、メタノール、エタノールおよびプロパノール）との
混合溶媒、ならびにそれらの組合わせが挙げられる。ア
ルコールとの混合溶媒が使用される場合、アルコールの
含有量は、全容量を基準として約２０容量％が好まし
い。使用され得る貧溶媒の量は、得ようとするアミン塩
１ｇに対し、好ましくは５倍量〜１０倍量（すなわち、
好ましくは５ｇ〜１０ｇ）である。
限定されないが、例えば、メチルエチルケトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルエステル、メチ
ルイドブチルケトン、およびこれらとアルコール（例え
ば、メタノール、エタノールおよびプロパノール）との
混合溶媒、ならびにそれらの組合わせが挙げられる。ア
ルコールとの混合溶媒が使用される場合、アルコールの
含有量は、全容量を基準として約２０容量％が好まし
い。使用され得る貧溶媒の量は、得ようとするアミン塩
１ｇに対し、好ましくは５倍量〜１０倍量（すなわち、
好ましくは５ｇ〜１０ｇ）である。
【００４２】なお、反応温度および時間は特に限定され
ない。通常、室温にて行われる。
ない。通常、室温にて行われる。
【００４３】上記（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸は、脂環式化合物アミンまたはＮ，Ｎ’−ジ置換
アルキルアミンと作用させることにより、貧溶媒中で塩
を形成し、結晶化して析出する。この結晶は当業者に周
知の手段を用いて取り出される。このようにして、光学
活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩が
製造される。
ルボン酸または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸は、脂環式化合物アミンまたはＮ，Ｎ’−ジ置換
アルキルアミンと作用させることにより、貧溶媒中で塩
を形成し、結晶化して析出する。この結晶は当業者に周
知の手段を用いて取り出される。このようにして、光学
活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩が
製造される。
【００４４】得られた光学活性なテトラヒドロフラン−
２−カルボン酸アミン塩は、出発物質として使用した
（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸の光学純度よりも高い光学純度を有する。本発明
の第二の方法によれば、通常８０％ｅ．ｅ．以上、好ま
しくは９５％ｅ．ｅ．以上の光学純度まで高められた光
学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩
を製造することができる。
２−カルボン酸アミン塩は、出発物質として使用した
（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸の光学純度よりも高い光学純度を有する。本発明
の第二の方法によれば、通常８０％ｅ．ｅ．以上、好ま
しくは９５％ｅ．ｅ．以上の光学純度まで高められた光
学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩
を製造することができる。
【００４５】このようにして得られた光学活性なテトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩は、ペネム系抗
生物質の合成中間体として有用である。あるいは、得ら
れた光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸ア
ミン塩を、適切な溶媒に仕込み、酸を添加することによ
り、脱アミンされ、光学純度の向上した光学活性な
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸または
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造す
ることもできる。このような脱アミンに用いる手段は、
当業者に公知である。
ヒドロフラン−２−カルボン酸アミン塩は、ペネム系抗
生物質の合成中間体として有用である。あるいは、得ら
れた光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸ア
ミン塩を、適切な溶媒に仕込み、酸を添加することによ
り、脱アミンされ、光学純度の向上した光学活性な
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸または
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造す
ることもできる。このような脱アミンに用いる手段は、
当業者に公知である。
【００４６】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はそれら実施例に限定されるもので
はない。
説明するが、本発明はそれら実施例に限定されるもので
はない。
【００４７】なお、実施例における反応液中のテトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸とテトラヒドロフラン−２
−カルボン酸エステルの定量および光学純度を、以下の
それぞれの分析条件を用いて高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）により測定した。
ドロフラン−２−カルボン酸とテトラヒドロフラン−２
−カルボン酸エステルの定量および光学純度を、以下の
それぞれの分析条件を用いて高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）により測定した。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】＜実施例１＞０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７．０）１０００ｍｌにテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸ブチル１７２ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＸＰ−４
８８（アスパジーラス・メレウス由来、ナガセ生化学工
業社製）２０ｇを加え、５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐ
Ｈを７．０に調製しながら、２５℃で２４時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に５Ｎ水酸化カリウム水溶液を
加えてｐＨを１０．０に調整し、１０００ｍｌのヘキサ
ンを用いて３回、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
ブチルを抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析したところ、光学純度９９％ｅ．ｅ．以上の
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸ブチルが
収率４２％で得られた。
７．０）１０００ｍｌにテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸ブチル１７２ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＸＰ−４
８８（アスパジーラス・メレウス由来、ナガセ生化学工
業社製）２０ｇを加え、５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐ
Ｈを７．０に調製しながら、２５℃で２４時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に５Ｎ水酸化カリウム水溶液を
加えてｐＨを１０．０に調整し、１０００ｍｌのヘキサ
ンを用いて３回、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
ブチルを抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析したところ、光学純度９９％ｅ．ｅ．以上の
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸ブチルが
収率４２％で得られた。
【００５１】＜実施例２＞０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７．０）１０００ｍｌにテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸ブチル１７２ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＸＰ−４
８８（アスパジーラス・メレウス由来、ナガセ生化学工
業社製）２０ｇを加え、５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐ
Ｈを７．０に調製しながら、２５℃で１６時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に５Ｎ水酸化カリウム水溶液を
加えてｐＨを１０．０に調整し、１０００ｍｌのヘキサ
ンを用いて３回、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
ブチルを抽出、除去した。次に水層に濃塩酸を加えてｐ
Ｈ２程度に調製し、１０００ｍｌのメチルエチルケトン
を用いて３回、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸を抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析したところ、光学純度９２％ｅ．ｅ．の（Ｒ）
−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸が収率３８％で
得られた。
７．０）１０００ｍｌにテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸ブチル１７２ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＸＰ−４
８８（アスパジーラス・メレウス由来、ナガセ生化学工
業社製）２０ｇを加え、５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐ
Ｈを７．０に調製しながら、２５℃で１６時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に５Ｎ水酸化カリウム水溶液を
加えてｐＨを１０．０に調整し、１０００ｍｌのヘキサ
ンを用いて３回、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
ブチルを抽出、除去した。次に水層に濃塩酸を加えてｐ
Ｈ２程度に調製し、１０００ｍｌのメチルエチルケトン
を用いて３回、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸を抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析したところ、光学純度９２％ｅ．ｅ．の（Ｒ）
−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸が収率３８％で
得られた。
【００５２】＜実施例３＞０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７．０）１０００ｍｌにテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸エチル１４４ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＸＰ−４
８８（アスパジーラス・メレウス由来、ナガセ生化学工
業社製）５ｇを加え、５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐＨ
を７．０に調製しながら、２５℃で２４時間攪拌した。
反応終了後、反応液に５Ｎ水酸化カリウム水溶液を加え
てｐＨを１０．０に調整し、１０００ｍｌのヘキサンを
用いて３回、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチ
ルを抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフィーで
分析したところ、光学純度９９％ｅ．ｅ．以上の（Ｓ）
−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルが収率４
０％で得られた。
７．０）１０００ｍｌにテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸エチル１４４ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＸＰ−４
８８（アスパジーラス・メレウス由来、ナガセ生化学工
業社製）５ｇを加え、５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐＨ
を７．０に調製しながら、２５℃で２４時間攪拌した。
反応終了後、反応液に５Ｎ水酸化カリウム水溶液を加え
てｐＨを１０．０に調整し、１０００ｍｌのヘキサンを
用いて３回、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチ
ルを抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフィーで
分析したところ、光学純度９９％ｅ．ｅ．以上の（Ｓ）
−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルが収率４
０％で得られた。
【００５３】＜実施例４＞０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７．０）１０００ｍｌにテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸エチル１４４ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＸＰ−４
８８（アスパジーラス・メレウス由来、ナガセ生化学工
業社製）５ｇを加え、５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐＨ
を７．０に調製しながら、２５℃で１６時間攪拌した。
反応終了後、反応液に５Ｎ水酸化カリウム水溶液を加え
てｐＨを１０．０に調整し、１０００ｍｌのヘキサンを
用いて３回、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチ
ルを抽出、除去した。次に水層に濃塩酸を加えてｐＨ２
程度に調製し、１０００ｍｌのメチルエチルケトンを用
いて３回、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸を抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフィーで
分析したところ、光学純度９２％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸が収率３６％で得ら
れた。
７．０）１０００ｍｌにテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸エチル１４４ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、ＸＰ−４
８８（アスパジーラス・メレウス由来、ナガセ生化学工
業社製）５ｇを加え、５Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐＨ
を７．０に調製しながら、２５℃で１６時間攪拌した。
反応終了後、反応液に５Ｎ水酸化カリウム水溶液を加え
てｐＨを１０．０に調整し、１０００ｍｌのヘキサンを
用いて３回、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチ
ルを抽出、除去した。次に水層に濃塩酸を加えてｐＨ２
程度に調製し、１０００ｍｌのメチルエチルケトンを用
いて３回、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸を抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフィーで
分析したところ、光学純度９２％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸が収率３６％で得ら
れた。
【００５４】＜実施例５〜４１＞各種テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸エステル１ｍｏｌを、表１、表２お
よび表３に示す各種エステル分解酵素により、実施例１
および３に準じた方法により反応させ、光学活性なテト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸エステルを得た。その
結果を表３、表４および表５にまとめて示す。
ン−２−カルボン酸エステル１ｍｏｌを、表１、表２お
よび表３に示す各種エステル分解酵素により、実施例１
および３に準じた方法により反応させ、光学活性なテト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸エステルを得た。その
結果を表３、表４および表５にまとめて示す。
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】＜実施例４２〜７８＞各種テトラヒドロフ
ラン−２−カルボン酸エステル１ｍｏｌを、表６、表７
および表８に示す各種エステル分解酵素により、実施例
２および４に準じた方法により反応させ、光学活性なテ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。その結果を
表６、表７および表８にまとめて示す。
ラン−２−カルボン酸エステル１ｍｏｌを、表６、表７
および表８に示す各種エステル分解酵素により、実施例
２および４に準じた方法により反応させ、光学活性なテ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。その結果を
表６、表７および表８にまとめて示す。
【００５９】
【表６】
【００６０】
【表７】
【００６１】
【表８】
【００６２】＜実施例７９＞実施例４と同様にして、
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を含有す
るメチルエチルケトン溶液を得た。次いで、この溶液を
２００ｍｌまで濃縮し、室温で攪拌しながら、７２ｇの
ジシクロヘキシルアミンを徐々に添加して、析出した結
晶（アミン塩）を濾取した。
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を含有す
るメチルエチルケトン溶液を得た。次いで、この溶液を
２００ｍｌまで濃縮し、室温で攪拌しながら、７２ｇの
ジシクロヘキシルアミンを徐々に添加して、析出した結
晶（アミン塩）を濾取した。
【００６３】得られた結晶の一部を少量の水に加え、さ
らに濃塩酸を加えてｐＨ２にまで調整した。その後、メ
チルエチルケトン１ｍｌを加えて抽出し、抽出液１０μ
ｌを高速液体クロマトグラフィーに掛け、光学純度を測
定した。得られた当該カルボン酸の光学純度は、９８％
ｅ．ｅ．であった。
らに濃塩酸を加えてｐＨ２にまで調整した。その後、メ
チルエチルケトン１ｍｌを加えて抽出し、抽出液１０μ
ｌを高速液体クロマトグラフィーに掛け、光学純度を測
定した。得られた当該カルボン酸の光学純度は、９８％
ｅ．ｅ．であった。
【００６４】＜実施例８０＞実施例４２で得られた８７
％ｅ．ｅ．の光学純度を有する（Ｒ）−テトラヒドロフ
ラン−２−カルボン酸１．１６ｇをメチルエチルケトン
１０ｍｌとメチルアルコール２ｍｌとの混合溶媒に溶解
した。次いで、この溶液に、ジシクロヘキシルアミン
１．８１ｇを添加し、析出した結晶（アミン塩）を濾取
した。
％ｅ．ｅ．の光学純度を有する（Ｒ）−テトラヒドロフ
ラン−２−カルボン酸１．１６ｇをメチルエチルケトン
１０ｍｌとメチルアルコール２ｍｌとの混合溶媒に溶解
した。次いで、この溶液に、ジシクロヘキシルアミン
１．８１ｇを添加し、析出した結晶（アミン塩）を濾取
した。
【００６５】得られた結晶の一部を少量の水に加え、さ
らに濃塩酸を加えてｐＨ２にまで調整した。その後、メ
チルエチルケトン１ｍｌを加えて抽出し、抽出液１０μ
ｌを高速液体クロマトグラフィーに掛け、光学純度を測
定した。得られた当該カルボン酸の光学純度は、９８％
ｅ．ｅ．であった。
らに濃塩酸を加えてｐＨ２にまで調整した。その後、メ
チルエチルケトン１ｍｌを加えて抽出し、抽出液１０μ
ｌを高速液体クロマトグラフィーに掛け、光学純度を測
定した。得られた当該カルボン酸の光学純度は、９８％
ｅ．ｅ．であった。
【００６６】
【発明の効果】本発明によれば、高額な光学分割剤を使
用することなく、高い光学純度を有する光学活性なテト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸化合物を、効率よく得
ることができる。
用することなく、高い光学純度を有する光学活性なテト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸化合物を、効率よく得
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 生中 雅也 兵庫県神戸市西区室谷２丁目２番３号 長 瀬産業株式会社研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4B050 CC10 DD02 DD03 DD04 DD11 LL05 4B064 AD25 AD72 CD27 DA16
Claims (7)
- 【請求項１】 テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エ
ステルのラセミ体に、自然界由来のエステル分解酵素を
作用させる工程を包含する、光学活性なテトラヒドロフ
ラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造
方法。 - 【請求項２】 前記光学活性なテトラヒドロフラン−２
−カルボン酸またはその対掌体エステルが、（Ｒ）−テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸、（Ｒ）−テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸エステル、（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸、（Ｓ）−テトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸エステルからなる群より選択さ
れる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸エステルのラセミ体が、以下の式： 【化１】 （式中、Ｒはフェニル基で置換されてもよい１個〜１０
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基である）で表される化合物のラセミ体である、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記自然界由来のエステル分解酵素が、
アスパジーラス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、バチル
ス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、リゾップス（Ｒｈｉｚｏｐ
ｕｓ）属またはカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属する
微生物由来のエステル分解酵素；豚の膵臓由来のエステ
ル分解酵素；あるいはそれらの組合わせ；である、請求
項１から３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 前記自然界由来のエステル分解酵素が、
アスパジーラス・メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｍｅｌｌｅｕｓ）、アスパジーラス・オリーゼ（Ａｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、アスパジーラス・
ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アス
パジーラス・オクラセウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｏｃｈｒａｃｅｕｓ）、アスパジーラス・エスピー（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）、バチルス・サブチリ
ス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス
・アルカロフィラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｌｃａｌｏ
ｐｈｉｌｕｓ）、バチルス・ブレビス（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ ｂｒｅｖｉｓ）、リゾップス・デレマー（Ｒｈｉｚ
ｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）またはカンジダ・リポリチ
カ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）である微
生物由来のエステル分解酵素；豚の膵臓（Ｐｒｏｃｉｎ
ｅ Ｐａｎｃｒｅａｓ）由来のエステル分解酵素；ある
いはそれらの組合わせ；である、請求項１から４のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項６】 光学純度が向上した光学活性なテトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸アミン塩の製造方法であっ
て、 ２０％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する（Ｒ）−テトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸または（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸を、貧溶媒中で脂環式化合
物アミンまたはＮ，Ｎ’−ジ置換アルキルアミンと作用
させる工程を包含する、方法。 - 【請求項７】 前記脂環式化合物アミンまたはＮ，Ｎ’
−ジ置換アルキルアミンが、シクロヘキシルアミン、ジ
シクロヘキシルアミンおよび１，２−ジフェニルエチル
アミンからなる群より選択される少なくとも１つのアミ
ンである、請求項６に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001293517A JP2002171994A (ja) | 2000-09-27 | 2001-09-26 | 光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-294137 | 2000-09-27 | ||
| JP2000294137 | 2000-09-27 | ||
| JP2001293517A JP2002171994A (ja) | 2000-09-27 | 2001-09-26 | 光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002171994A true JP2002171994A (ja) | 2002-06-18 |
Family
ID=26600833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001293517A Pending JP2002171994A (ja) | 2000-09-27 | 2001-09-26 | 光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002171994A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1408107A3 (en) * | 2002-10-07 | 2006-05-24 | Daiso Co., Ltd. | Chlorohydrin and hydroxycarboxylic ester asymmetric hydrolase gene |
| KR20140109786A (ko) | 2013-03-06 | 2014-09-16 | 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 | 광학활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법 |
| JP2014172856A (ja) * | 2013-03-08 | 2014-09-22 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 |
| CN107828831A (zh) * | 2017-11-22 | 2018-03-23 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种蛋白酶拆分制备手性2‑四氢糠酸的方法 |
| CN109868298A (zh) * | 2017-12-01 | 2019-06-11 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 四氢呋喃-2-甲酸的制备方法 |
-
2001
- 2001-09-26 JP JP2001293517A patent/JP2002171994A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US7112428B2 (en) | 2002-10-07 | 2006-09-26 | Daiso Co., Ltd. | Chlorohydrin and hydroxycarboxylic ester asymmetric hydrolase gene |
| US7335502B2 (en) | 2002-10-07 | 2008-02-26 | Daiso Co., Ltd. | Chlorohydrin and hydroxycarboxylic ester asymmetric hydrolase gene |
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| JP2014172820A (ja) * | 2013-03-06 | 2014-09-22 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 |
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| CN109868298B (zh) * | 2017-12-01 | 2023-05-12 | 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 | 四氢呋喃-2-甲酸的制备方法 |
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