JP3751675B2 - （ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンは、有用な医薬原料として知られている。従来、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンは、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体を酸化クロム等の酸化剤で酸化して入手されており、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体は、▲１▼（±）−トランス−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを加水分解酵素存在下でＲ選択的に加水分解し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルと（１Ｒ，２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールとを得る方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）５０巻（３５）号、１０５２１−３０頁（１９９４年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１２巻、１１３７−４０頁（１９９０年）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、１４８−５０頁（１９８９年））、▲２▼（±）−トランス−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを加水分解酵素存在下でＳ選択的に加水分解し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールと（１Ｒ，２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルとを得る方法（国際公開ＷＯ９４／２０６３４）等により製造されている。
【０００３】
しかしながら、上述のように、まず、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体を製造し、ついで、得られた（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体を酸化して（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを製造する方法は、工程が煩雑であり、立体選択性が低く、高価な試薬が必要になる等の問題があり、工業的に満足することができるものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、安価であり、容易に入手することができる（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを用い、簡便に（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを製造する方法を提供することを目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、下記一般式（１）；
【０００６】
【化４】
【０００７】
（式中Ｒ1 は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアリール基、又は、炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンに、前記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の培養物、前記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体、又は、前記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体処理物を作用させて、下記一般式（２）；
【０００８】
【化５】
【０００９】
（式中Ｒ1 は、前記に同じ。）で表される（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、下記一般式（３）；
【００１０】
【化６】
【００１１】
（式中Ｒ1 は、前記に同じ。）で表される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を得た後、前記混合物から、前記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを単離取得することにより、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを製造するところにある。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明で使用される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンは、上記一般式（１）で表される化合物である。式中Ｒ1 は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアリール基、又は、炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアラルキル基を表す。
【００１３】
上記炭素数１〜６のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。上記炭素数２〜６のアルケニル基としては特に限定されず、例えば、ビニル基、アリル基、イソブテニル基等を挙げることができる。上記炭素数３〜７のシクロアルキル基としては特に限定されず、例えば、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等を挙げることができる。上記炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアリール基としては特に限定されず、例えば、ｐ−ニトロフェニル基、フェニル基等を挙げることができる。上記炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基等を挙げることができる。
【００１４】
好ましくは、メチル基等であり、例えば、上記Ｒ1 がメチル基である（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンは、２，２−ジメトキシシクロヘキサノールを塩酸で処理することにより容易に合成することができる。上記２，２−ジメトキシシクロヘキサノールは、例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）パーキン・トランス（Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ）１巻、７３−７頁（１９８６年）等に提案されているメタノール中、水酸化カリウム、臭化カリウム等の支持電解質存在下でシクロヘキサノンに通電する方法等により入手することができる。
【００１５】
本発明で使用される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物としては、Ｃａｎｄｉｄａ属に属する微生物、Ｃｌａｖｉｓｐｏｒａ属に属する微生物、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ属に属する微生物、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ属に属する微生物、Ｐｉｃｈｉａ属に属する微生物、Ｒｈｏｄｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属に属する微生物、Ｓｔｅｐｈａｎｏａｓｃｕｓ属に属する微生物、Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ属に属する微生物、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ属に属する微生物又はＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ属に属する微生物であるが好ましく、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ｄｉｖｅｒｓａ（ＩＦＯ１０９１）、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ（ＩＦＯ０００５）、Ｃａｎｄｉｄａ ｈａｅｍｕｌｏｎｉｉ（ＩＦＯ１０００１）、Ｃａｎｄｉｄａ ｈｕｍｉｃｏｌａ（ＣＢＳ１８９６）、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｅｆｙｒ（ＩＦＯ０００８）、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ（ＩＦＯ００１１）、Ｃａｎｄｉｄａ ｍｅｌｉｎｉｉ（ＩＦＯ０７４７）、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｏｎｏｒｅｎｓｉｓ（ＩＦＯ１００２７）、Ｃｌａｖｉｓｐｏｒａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ（ＩＦＯ１０１９）、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓｈａｎｓｅｎｉｉ（ＩＦＯ００２３）、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ ｖａｒ．ｆａｂｒｙｉ（ＩＦＯ００１５）、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｋｌｏｅｃｋｅｒｉ（ＩＦＯ００３６）、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｓａｔｕｒｎｕｓ（ＩＦＯ０８０９）、Ｐｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏｓａ（ＩＦＯ０５３４）、Ｒｈｏｄｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｄｉｏｂｏｙａｔｕｍ（ＩＦＯ０６８８）、Ｓｔｅｐｈａｎｏａｓｃｕｓ ｃｉｆｅｒｒｉｉ（ＩＦＯ１８５４）、Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ（ＩＦＯ０３８１）、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｏｓｂｏｅｎｉｓ（ＩＦＯ０６４６）、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｕｖａｅ（ＩＦＯ０６４９）、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｎｎｉｃｕｍ（ＣＢＳ６０２８）等を挙げることができる。
【００１６】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物は、例えば、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体が資化することができる有機の炭素源、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体が資化することができる無機の炭素源、窒素源、ビタミン、ミネラル等が適宜配合された培地を用いて培養することができる。上記培地のｐＨは、菌体により適宜選択されるが、好ましくは、ｐＨ２〜８である。上記培養は、通常、２０〜４０℃で、１〜１０日間、好気的又は嫌気的に行われる。
【００１７】
本発明においては、上記一般式（１）で表される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンに、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の培養物、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体、又は、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体処理物が作用されて、上記一般式（２）で表される（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、上記一般式（３）で表される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物が得られる。
【００１８】
好ましくは、上記一般式（１）で表される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンに、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の培養物を作用させる方法である。
【００１９】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体としては特に限定されず、例えば、培養して得られた上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体を遠心分離して得られる菌体懸濁液等を挙げることができる。
【００２０】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体処理物としては特に限定されず、例えば、培養して得られた上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体を超音波処理したもの、公知の方法により固定化されたもの等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法は、上記一般式（２）で表される（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、上記一般式（３）で表される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を得た後、上記混合物から、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを単離取得するものである。
【００２２】
上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを単離取得する方法としては、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物に、環状酸無水物とアミンとを作用させて、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルよりなる混合物とした後、上記混合物から、上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルを除去するものが好ましい。
【００２３】
上記環状酸無水物としては、好ましくは、無水マレイン酸、無水マロン酸、無水コハク酸、無水フタル酸等を挙げることができる。特に好ましくは、無水マレイン酸である。
上記アミンとしては特に限定されず、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができるが、好ましくは、トリエチルアミンである。
【００２４】
本発明における反応系には、通常、エネルギー源が添加される。上記エネルギー源は、使用する菌株により適宜選択されるが、例えば、グルコース、フラクトース、シュークロース、グリセロール、ソルビトール等の糖質；メタノール、エタノール等のアルコール；ぎ酸、酢酸等のカルボン酸等を挙げることができる。
【００２５】
本発明の（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法は、例えば、以下のようにして行うことができる。
まず、例えば、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の培養終了液に新たに上記エネルギー源を加え、基質である（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを添加した後、好気的に振盪する方法、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体又は上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体処理物に新たにエネルギー源を加え、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを添加した後、好気的に振盪する方法等により、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンから、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を得る。
【００２６】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンから、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を得る反応系においては、例えば、水、緩衝液等の水性溶媒；水性溶媒と、ヘキサン、酢酸エチル等の有機溶媒とからなる混合溶媒等が、反応液として用いられる。上記反応系には界面活性剤が０．０１〜５０％添加されてもよい。
【００２７】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンの反応溶液中での濃度としては、０．１〜２０％が好ましい。上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンの反応系への添加は、例えば、一括添加、分割添加等により行うことができる。
【００２８】
上記反応温度としては、１０〜５０℃が好ましく、より好ましくは、２０〜３５℃であり、反応液のｐＨとしては、３〜９が好ましく、より好ましくは、５〜７であり、反応時間としては、反応温度により適宜選択されるが、好ましくは、５〜１００時間である。
【００２９】
ついで、得られた（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を含有する反応液を、有機溶媒を用いて抽出し、抽出液に環状無水物とアミンとを添加し、攪拌して上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルよりなる混合物とした後、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルよりなる混合物を含有する反応液を、水洗して上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルを除去し、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを単離取得する。
【００３０】
上記有機溶媒としては特に限定されず、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル等を挙げることができる。
上記環状無水物の添加量としては、好ましくは、上記抽出液に含有される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールに対して１〜２０当量であり、上記アミンの添加量としては、上記抽出液に含有される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールに対して１〜４０当量である。
上記攪拌は、０〜１００℃、好ましくは、２０〜４０℃で、１〜２０時間、好ましくは、１〜５時間行われることが好ましい。
【００３１】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
実施例中、２−メトキシシクロヘキサノンから２−メトキシシクロヘキサノールへの変換率は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析を行った。担体は、ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＯＶ−２１０（ジーエルサイエンス社製）を用いた。また、残存する２−メトキシシクロヘキサノンの光学純度の分析については、ｐ−ニトロベンジルオキシム化をして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。カラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（ダイセル化学工業社製）を用いた。
【００３３】
実施例１
表１の組成よりなる液体培地を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０とし、大型試験管に５ｍｌずつ分注し、オートクレーブ中１２０℃で、２０分間滅菌した。ここに斜面培地から表３、表４に示す各種の菌株を１白金耳ずつ接種し、３０℃で５０時間振盪機上で好気的に培養した。
更に、表２の組成よりなる液体培地を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０とし、５００ｍｌの坂口フラスコに３０ｍｌずつ分注し、アデカノールを０．３ｍｌ添加し、オートクレーブ中１２０℃、２０分間滅菌した培地に、大型試験管にて培養した培養液０．６ｍｌを加え、３０℃で５０時間振盪機上で好気的に培養した。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
その後、この培養液をｐＨ５．０に調整し、５ｍｌを大型試験管に取り、４０％（ｗ／ｖ）グルコース水溶液０．５ｍｌを加え、２−メトキシシクロヘキサノン１５ｍｇを添加し３０℃で２４時間好気的に振盪した。
このようにして得られた反応液をＧＣとＨＰＬＣで分析した。結果を表３〜４に示した。
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
実施例２
表１の組成よりなる液体培地を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０とし、大型試験管に５ｍｌずつ分注し、オートクレーブ中１２０℃で、２０分間滅菌した。ここに斜面培地からＴｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｏｓｂｏｅｎｉｓ（ＩＦＯ０６４６）を１白金耳接種し、３０℃で５０時間振盪機上で好気的に培養した。更に、表２の組成よりなる液体培地を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０とし、５００ｍｌの坂口フラスコに３０ｍｌずつ分注し、アデカノールを０．３ｍｌ添加し、オートクレーブ中１２０℃、２０分間滅菌した培地に、大型試験管にて培養した培養液０．６ｍｌを加え、３０℃で５０時間振盪機上で好気的に培養した。
その後、この培養液をｐＨ５．０に調整し、４０％（ｗ／ｖ）グルコース水溶液３ｍｌを加え、２−メトキシシクロヘキサノン１．２ｇを添加し、３０℃で２８時間好気的に振盪した。
塩化メチレン１５０ｍｌで抽出を行い、溶媒を留去して（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンと（２Ｒ）−２−メトキシシクロヘキサノールの混合物を得た。
これらの混合物に塩化メチレン１０ｍｌ、無水マレイン酸１．１０グラム、トリエチルアミン２．６ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水洗し、溶媒を留去することで（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノン０．５３ｇを得た。（収率：４４％、光学純度：９９．７％ｅｅ、［α］D 20＝−１２４．６７°（Ｃ＝０．１５４，ＣＨ2 Ｃｌ2 ））
【００４０】
【発明の効果】
本発明は上述の構成よりなるので、安価であり、容易に入手することができる（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンから、簡便かつ効率的に（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンは、有用な医薬原料として知られている。従来、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンは、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体を酸化クロム等の酸化剤で酸化して入手されており、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体は、▲１▼（±）−トランス−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを加水分解酵素存在下でＲ選択的に加水分解し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルと（１Ｒ，２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールとを得る方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）５０巻（３５）号、１０５２１−３０頁（１９９４年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１２巻、１１３７−４０頁（１９９０年）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、１４８−５０頁（１９８９年））、▲２▼（±）−トランス−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを加水分解酵素存在下でＳ選択的に加水分解し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールと（１Ｒ，２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルとを得る方法（国際公開ＷＯ９４／２０６３４）等により製造されている。
【０００３】
しかしながら、上述のように、まず、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体を製造し、ついで、得られた（１Ｓ，２Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体を酸化して（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを製造する方法は、工程が煩雑であり、立体選択性が低く、高価な試薬が必要になる等の問題があり、工業的に満足することができるものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、安価であり、容易に入手することができる（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを用い、簡便に（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを製造する方法を提供することを目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、下記一般式（１）；
【０００６】
【化４】
（式中Ｒ1 は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアリール基、又は、炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンに、前記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の培養物、前記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体、又は、前記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体処理物を作用させて、下記一般式（２）；
【０００８】
【化５】
（式中Ｒ1 は、前記に同じ。）で表される（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、下記一般式（３）；
【００１０】
【化６】
（式中Ｒ1 は、前記に同じ。）で表される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を得た後、前記混合物から、前記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを単離取得することにより、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを製造するところにある。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明で使用される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンは、上記一般式（１）で表される化合物である。式中Ｒ1 は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアリール基、又は、炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアラルキル基を表す。
【００１３】
上記炭素数１〜６のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。上記炭素数２〜６のアルケニル基としては特に限定されず、例えば、ビニル基、アリル基、イソブテニル基等を挙げることができる。上記炭素数３〜７のシクロアルキル基としては特に限定されず、例えば、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等を挙げることができる。上記炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアリール基としては特に限定されず、例えば、ｐ−ニトロフェニル基、フェニル基等を挙げることができる。上記炭素数６〜１０の置換若しくは無置換のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基等を挙げることができる。
【００１４】
好ましくは、メチル基等であり、例えば、上記Ｒ1 がメチル基である（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンは、２，２−ジメトキシシクロヘキサノールを塩酸で処理することにより容易に合成することができる。上記２，２−ジメトキシシクロヘキサノールは、例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）パーキン・トランス（Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ）１巻、７３−７頁（１９８６年）等に提案されているメタノール中、水酸化カリウム、臭化カリウム等の支持電解質存在下でシクロヘキサノンに通電する方法等により入手することができる。
【００１５】
本発明で使用される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物としては、Ｃａｎｄｉｄａ属に属する微生物、Ｃｌａｖｉｓｐｏｒａ属に属する微生物、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ属に属する微生物、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ属に属する微生物、Ｐｉｃｈｉａ属に属する微生物、Ｒｈｏｄｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属に属する微生物、Ｓｔｅｐｈａｎｏａｓｃｕｓ属に属する微生物、Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ属に属する微生物、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ属に属する微生物又はＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ属に属する微生物であるが好ましく、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ｄｉｖｅｒｓａ（ＩＦＯ１０９１）、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ（ＩＦＯ０００５）、Ｃａｎｄｉｄａ ｈａｅｍｕｌｏｎｉｉ（ＩＦＯ１０００１）、Ｃａｎｄｉｄａ ｈｕｍｉｃｏｌａ（ＣＢＳ１８９６）、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｅｆｙｒ（ＩＦＯ０００８）、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ（ＩＦＯ００１１）、Ｃａｎｄｉｄａ ｍｅｌｉｎｉｉ（ＩＦＯ０７４７）、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｏｎｏｒｅｎｓｉｓ（ＩＦＯ１００２７）、Ｃｌａｖｉｓｐｏｒａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ（ＩＦＯ１０１９）、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓｈａｎｓｅｎｉｉ（ＩＦＯ００２３）、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ ｖａｒ．ｆａｂｒｙｉ（ＩＦＯ００１５）、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｋｌｏｅｃｋｅｒｉ（ＩＦＯ００３６）、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｓａｔｕｒｎｕｓ（ＩＦＯ０８０９）、Ｐｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏｓａ（ＩＦＯ０５３４）、Ｒｈｏｄｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｄｉｏｂｏｙａｔｕｍ（ＩＦＯ０６８８）、Ｓｔｅｐｈａｎｏａｓｃｕｓ ｃｉｆｅｒｒｉｉ（ＩＦＯ１８５４）、Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ（ＩＦＯ０３８１）、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｏｓｂｏｅｎｉｓ（ＩＦＯ０６４６）、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｕｖａｅ（ＩＦＯ０６４９）、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｎｎｉｃｕｍ（ＣＢＳ６０２８）等を挙げることができる。
【００１６】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物は、例えば、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体が資化することができる有機の炭素源、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体が資化することができる無機の炭素源、窒素源、ビタミン、ミネラル等が適宜配合された培地を用いて培養することができる。上記培地のｐＨは、菌体により適宜選択されるが、好ましくは、ｐＨ２〜８である。上記培養は、通常、２０〜４０℃で、１〜１０日間、好気的又は嫌気的に行われる。
【００１７】
本発明においては、上記一般式（１）で表される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンに、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の培養物、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体、又は、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体処理物が作用されて、上記一般式（２）で表される（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、上記一般式（３）で表される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物が得られる。
【００１８】
好ましくは、上記一般式（１）で表される（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンに、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の培養物を作用させる方法である。
【００１９】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体としては特に限定されず、例えば、培養して得られた上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体を遠心分離して得られる菌体懸濁液等を挙げることができる。
【００２０】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体処理物としては特に限定されず、例えば、培養して得られた上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体を超音波処理したもの、公知の方法により固定化されたもの等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法は、上記一般式（２）で表される（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、上記一般式（３）で表される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を得た後、上記混合物から、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを単離取得するものである。
【００２２】
上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを単離取得する方法としては、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物に、環状酸無水物とアミンとを作用させて、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルよりなる混合物とした後、上記混合物から、上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルを除去するものが好ましい。
【００２３】
上記環状酸無水物としては、好ましくは、無水マレイン酸、無水マロン酸、無水コハク酸、無水フタル酸等を挙げることができる。特に好ましくは、無水マレイン酸である。
上記アミンとしては特に限定されず、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができるが、好ましくは、トリエチルアミンである。
【００２４】
本発明における反応系には、通常、エネルギー源が添加される。上記エネルギー源は、使用する菌株により適宜選択されるが、例えば、グルコース、フラクトース、シュークロース、グリセロール、ソルビトール等の糖質；メタノール、エタノール等のアルコール；ぎ酸、酢酸等のカルボン酸等を挙げることができる。
【００２５】
本発明の（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法は、例えば、以下のようにして行うことができる。
まず、例えば、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の培養終了液に新たに上記エネルギー源を加え、基質である（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを添加した後、好気的に振盪する方法、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体又は上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物の菌体処理物に新たにエネルギー源を加え、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを添加した後、好気的に振盪する方法等により、上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンから、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を得る。
【００２６】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンから、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を得る反応系においては、例えば、水、緩衝液等の水性溶媒；水性溶媒と、ヘキサン、酢酸エチル等の有機溶媒とからなる混合溶媒等が、反応液として用いられる。上記反応系には界面活性剤が０．０１〜５０％添加されてもよい。
【００２７】
上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンの反応溶液中での濃度としては、０．１〜２０％が好ましい。上記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンの反応系への添加は、例えば、一括添加、分割添加等により行うことができる。
【００２８】
上記反応温度としては、１０〜５０℃が好ましく、より好ましくは、２０〜３５℃であり、反応液のｐＨとしては、３〜９が好ましく、より好ましくは、５〜７であり、反応時間としては、反応温度により適宜選択されるが、好ましくは、５〜１００時間である。
【００２９】
ついで、得られた（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物を含有する反応液を、有機溶媒を用いて抽出し、抽出液に環状無水物とアミンとを添加し、攪拌して上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルよりなる混合物とした後、上記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン及び上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルよりなる混合物を含有する反応液を、水洗して上記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルを除去し、（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを単離取得する。
【００３０】
上記有機溶媒としては特に限定されず、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル等を挙げることができる。
上記環状無水物の添加量としては、好ましくは、上記抽出液に含有される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールに対して１〜２０当量であり、上記アミンの添加量としては、上記抽出液に含有される（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールに対して１〜４０当量である。
上記攪拌は、０〜１００℃、好ましくは、２０〜４０℃で、１〜２０時間、好ましくは、１〜５時間行われることが好ましい。
【００３１】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
実施例中、２−メトキシシクロヘキサノンから２−メトキシシクロヘキサノールへの変換率は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析を行った。担体は、ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＯＶ−２１０（ジーエルサイエンス社製）を用いた。また、残存する２−メトキシシクロヘキサノンの光学純度の分析については、ｐ−ニトロベンジルオキシム化をして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。カラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（ダイセル化学工業社製）を用いた。
【００３３】
実施例１
表１の組成よりなる液体培地を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０とし、大型試験管に５ｍｌずつ分注し、オートクレーブ中１２０℃で、２０分間滅菌した。ここに斜面培地から表３、表４に示す各種の菌株を１白金耳ずつ接種し、３０℃で５０時間振盪機上で好気的に培養した。
更に、表２の組成よりなる液体培地を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０とし、５００ｍｌの坂口フラスコに３０ｍｌずつ分注し、アデカノールを０．３ｍｌ添加し、オートクレーブ中１２０℃、２０分間滅菌した培地に、大型試験管にて培養した培養液０．６ｍｌを加え、３０℃で５０時間振盪機上で好気的に培養した。
【００３４】
【表１】
【表２】
その後、この培養液をｐＨ５．０に調整し、５ｍｌを大型試験管に取り、４０％（ｗ／ｖ）グルコース水溶液０．５ｍｌを加え、２−メトキシシクロヘキサノン１５ｍｇを添加し３０℃で２４時間好気的に振盪した。
このようにして得られた反応液をＧＣとＨＰＬＣで分析した。結果を表３〜４に示した。
【００３７】
【表３】
【表４】
実施例２
表１の組成よりなる液体培地を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０とし、大型試験管に５ｍｌずつ分注し、オートクレーブ中１２０℃で、２０分間滅菌した。ここに斜面培地からＴｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｏｓｂｏｅｎｉｓ（ＩＦＯ０６４６）を１白金耳接種し、３０℃で５０時間振盪機上で好気的に培養した。更に、表２の組成よりなる液体培地を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０とし、５００ｍｌの坂口フラスコに３０ｍｌずつ分注し、アデカノールを０．３ｍｌ添加し、オートクレーブ中１２０℃、２０分間滅菌した培地に、大型試験管にて培養した培養液０．６ｍｌを加え、３０℃で５０時間振盪機上で好気的に培養した。
その後、この培養液をｐＨ５．０に調整し、４０％（ｗ／ｖ）グルコース水溶液３ｍｌを加え、２−メトキシシクロヘキサノン１．２ｇを添加し、３０℃で２８時間好気的に振盪した。
塩化メチレン１５０ｍｌで抽出を行い、溶媒を留去して（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンと（２Ｒ）−２−メトキシシクロヘキサノールの混合物を得た。
これらの混合物に塩化メチレン１０ｍｌ、無水マレイン酸１．１０グラム、トリエチルアミン２．６ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水洗し、溶媒を留去することで（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノン０．５３ｇを得た。（収率：４４％、光学純度：９９．７％ｅｅ、［α］D 20＝−１２４．６７°（Ｃ＝０．１５４，ＣＨ2 Ｃｌ2 ））
【００４０】
【発明の効果】
本発明は上述の構成よりなるので、安価であり、容易に入手することができる（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンから、簡便かつ効率的に（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを製造することができる。
Claims (4)
- 下記一般式（１）；
前記（±）−２−アルコキシシクロヘキサノンを２Ｒ選択的に還元する微生物が、Ｃａｎｄｉｄａ属に属する微生物、Ｃｌａｖｉｓｐｏｒａ属に属する微生物、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ属に属する微生物、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ属に属する微生物、Ｐｉｃｈｉａ属に属する微生物、Ｒｈｏｄｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属に属する微生物、Ｓｔｅｐｈａｎｏａｓｃｕｓ属に属する微生物、Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ属に属する微生物、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ属に属する微生物、又は、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ属に属する微生物である製造方法。 - （Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンを単離取得する方法が、前記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールよりなる混合物に、環状酸無水物とアミンとを作用させて、前記（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノン、及び、前記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルよりなる混合物とした後、前記混合物から、前記（２Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのジカルボン酸エステルを除去するものである請求項１記載の（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法。
- 環状酸無水物が、無水マレイン酸、無水マロン酸、無水コハク酸又は無水フタル酸である請求項２記載の（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法。
- （±）−２−アルコキシシクロヘキサノンが、（±）−２−メトキシシシクロヘキサノンである請求項１、２又は３記載の（Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノ ンの製造方法。
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