JP2591714B2 - ３（ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 - Google Patents
３（ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法Info
- Publication number
- JP2591714B2 JP2591714B2 JP27449287A JP27449287A JP2591714B2 JP 2591714 B2 JP2591714 B2 JP 2591714B2 JP 27449287 A JP27449287 A JP 27449287A JP 27449287 A JP27449287 A JP 27449287A JP 2591714 B2 JP2591714 B2 JP 2591714B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxybutyrate
- ifo
- acetoacetate
- strain
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アセト酢酸エステルを微生物的に還元し
て、光学活性の３（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルを製
造する方法に関するものである。この３（Ｒ）−ヒドロ
キシ酪酸エステルは、不斉炭素骨格を持つので、チエナ
マイシン（抗生物質）等の光学活性物質合成のための修
飾剤として用いられ、有用性の高い物質である。
て、光学活性の３（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルを製
造する方法に関するものである。この３（Ｒ）−ヒドロ
キシ酪酸エステルは、不斉炭素骨格を持つので、チエナ
マイシン（抗生物質）等の光学活性物質合成のための修
飾剤として用いられ、有用性の高い物質である。
［従来の技術］ アセト酢酸エステルの不斉還元による３（Ｒ）−ヒド
ロキシ酪酸エステルの従来の製造法としては、（イ）有
機合成による方法、（ロ）微生物による方法等がある。
（イ）法としては（R,R）−酒石酸修飾ラネイニッケル
を触媒として用いる報告（日本化学会誌10,1270（198
6），特開昭60−36442号公報）等があり、（ロ）法とし
ては、菌株としてジェオトリカム・カンジダム（Geotri
cum Candidum）を用いる報告（Helv.Chim.Acta,66,485
（1983））がある。
ロキシ酪酸エステルの従来の製造法としては、（イ）有
機合成による方法、（ロ）微生物による方法等がある。
（イ）法としては（R,R）−酒石酸修飾ラネイニッケル
を触媒として用いる報告（日本化学会誌10,1270（198
6），特開昭60−36442号公報）等があり、（ロ）法とし
ては、菌株としてジェオトリカム・カンジダム（Geotri
cum Candidum）を用いる報告（Helv.Chim.Acta,66,485
（1983））がある。
［発明が解決しようとする問題点］ 上記の（イ）法についてはまだ光学純度の高いものは
得られておらず、又、触媒が高価であり、（ロ）法につ
いては、収率が低く、再現性が悪いなどの問題点があ
る。
得られておらず、又、触媒が高価であり、（ロ）法につ
いては、収率が低く、再現性が悪いなどの問題点があ
る。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の如き問題点を解決するため鋭意
研究を重ねた結果、アセト酢酸エステルにロドトルラ
（Rhodotorula）属、デバリオマイセス（Debaryomyce
s）属、トルロプシス（Torulopsis）属、トリコスポロ
ン（Trichosporon）属、オーレオバシジウム（Aureobas
idium）属、グリオクラジウム（Gliocladium）属、アス
ペルギルス（Aspergillus）属から選ばれる菌株の少な
くとも１種を作用せしめる場合、光学純度が高い３
（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルが再現性良くかつ収率
良く得られることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
研究を重ねた結果、アセト酢酸エステルにロドトルラ
（Rhodotorula）属、デバリオマイセス（Debaryomyce
s）属、トルロプシス（Torulopsis）属、トリコスポロ
ン（Trichosporon）属、オーレオバシジウム（Aureobas
idium）属、グリオクラジウム（Gliocladium）属、アス
ペルギルス（Aspergillus）属から選ばれる菌株の少な
くとも１種を作用せしめる場合、光学純度が高い３
（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルが再現性良くかつ収率
良く得られることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
本発明で用いる出発原料のアセト酢酸エステルとは、
例えば、触媒存在下、アルコールとジケテンを反応させ
る等して得られる一般式〔CH3COCH2COOR〕で示される化
合物である。Ｒはアルキル基であり、アセト酢酸メチ
ル、アセト酢酸エチルが有用である。
例えば、触媒存在下、アルコールとジケテンを反応させ
る等して得られる一般式〔CH3COCH2COOR〕で示される化
合物である。Ｒはアルキル基であり、アセト酢酸メチ
ル、アセト酢酸エチルが有用である。
本発明で用いる菌株として有用なものを例示すれば次
の通りである。
の通りである。
ロドトルラ・パリダ（Rhodotorula pallida）（IFO 0
715），ロドトルラ・ミヌタ（Rhodotorula minuta）（I
FO 0920），デバリオマイセス・スブグロボサス（Debar
yomyces subglobosus）（IFO 0794），デバリオマイセ
ス・サケ（Debaryomyces sake）（IFO 0060），トルロ
プシス・コリクロサ（Torulopsis coliculosa）（IFO 0
381），トルロプシス・カンジダ（Torulopsis candid
a）（IFO 0380），トリコスポロン・クタネウム（Trich
osporon cutaneum）（IFO 0173），トリコスポロン・フ
ァーメンタンス（Trichosporon fermentans）（IFO 119
9），オーレオバシジウム・プルランス（Aureobasidium
pullulans）（IFO 4464），オーレオバシジウム・マン
ソニー（Aureobasidium mansonii）（IFO 6421），グリ
オクラジウム・ビレンス（Gliocladium virens）（IFO
6355）グリオクラジウム・ロセウム（Gliocladium rose
um）（IFO 5422），アスペルギルス・フラブス（Asperg
illus flavus）（IFO 4295），アスペルギルス・ベルシ
カラー（Aspergillus versicolor）（IFO 4105）。
715），ロドトルラ・ミヌタ（Rhodotorula minuta）（I
FO 0920），デバリオマイセス・スブグロボサス（Debar
yomyces subglobosus）（IFO 0794），デバリオマイセ
ス・サケ（Debaryomyces sake）（IFO 0060），トルロ
プシス・コリクロサ（Torulopsis coliculosa）（IFO 0
381），トルロプシス・カンジダ（Torulopsis candid
a）（IFO 0380），トリコスポロン・クタネウム（Trich
osporon cutaneum）（IFO 0173），トリコスポロン・フ
ァーメンタンス（Trichosporon fermentans）（IFO 119
9），オーレオバシジウム・プルランス（Aureobasidium
pullulans）（IFO 4464），オーレオバシジウム・マン
ソニー（Aureobasidium mansonii）（IFO 6421），グリ
オクラジウム・ビレンス（Gliocladium virens）（IFO
6355）グリオクラジウム・ロセウム（Gliocladium rose
um）（IFO 5422），アスペルギルス・フラブス（Asperg
illus flavus）（IFO 4295），アスペルギルス・ベルシ
カラー（Aspergillus versicolor）（IFO 4105）。
本発明で用いる菌株の培養には各種培地が考えられる
が、炭素源としては各種糖類、デンプン類等があり、窒
素源として酵母エキス、肉エキス、ペプトン、コーンス
チープリカー、無機塩類等がある。他に、Na,K,Ca,Mg,
P,Cl等の無機成分やビタミン類等を適量添加する。
が、炭素源としては各種糖類、デンプン類等があり、窒
素源として酵母エキス、肉エキス、ペプトン、コーンス
チープリカー、無機塩類等がある。他に、Na,K,Ca,Mg,
P,Cl等の無機成分やビタミン類等を適量添加する。
反応方法としては、水系（水、生理食塩水、バッファ
ー液、培地等）に該菌株の培養液、休止菌体又は乾燥菌
体の単独又は混合物を分散させ、エネルギー源として糖
類等を添加し、次いでアセト酢酸エステルを系中濃度が
0.01〜50重量％、好ましくは0.05〜10重量％になるよう
に加えて、10〜70℃好ましくは20〜50℃、PH3〜８、好
ましくは４〜７で、0.1〜100時間程度振とうあるいは攪
拌、または静置すればよい。又、菌株を別途固定化して
作用せしめたり、該菌株から分離した還元酵素を用いる
等任意の方法が採用される。
ー液、培地等）に該菌株の培養液、休止菌体又は乾燥菌
体の単独又は混合物を分散させ、エネルギー源として糖
類等を添加し、次いでアセト酢酸エステルを系中濃度が
0.01〜50重量％、好ましくは0.05〜10重量％になるよう
に加えて、10〜70℃好ましくは20〜50℃、PH3〜８、好
ましくは４〜７で、0.1〜100時間程度振とうあるいは攪
拌、または静置すればよい。又、菌株を別途固定化して
作用せしめたり、該菌株から分離した還元酵素を用いる
等任意の方法が採用される。
反応形式としてはバッチ方式あるいは固定化された菌
株を管や塔に充填しアセト酢酸エステルを流下させる連
続方式等任意の手段が採用出来る。
株を管や塔に充填しアセト酢酸エステルを流下させる連
続方式等任意の手段が採用出来る。
かかる反応時の媒体は水のみならず水と相溶性のある
有機溶剤例えばアルコール、アセトン等の水／有機溶媒
混合系も用いられる。微生物に対して害とならない有機
溶媒を選択することは勿論必要である。
有機溶剤例えばアルコール、アセトン等の水／有機溶媒
混合系も用いられる。微生物に対して害とならない有機
溶媒を選択することは勿論必要である。
系に対しアセト酢酸エステルはそのまま、または有機
溶媒に溶解あるいは分散させて添加される。該エステル
の系中濃度範囲は通常0.01〜50重量％であり、0.01重量
％未満の場合は反応的には不都合はないが経済的に実用
性に乏しく、一方、50重量％より大きな場合は菌体への
負荷がかかりずぎ、収率が低下する等問題が生じやす
い。
溶媒に溶解あるいは分散させて添加される。該エステル
の系中濃度範囲は通常0.01〜50重量％であり、0.01重量
％未満の場合は反応的には不都合はないが経済的に実用
性に乏しく、一方、50重量％より大きな場合は菌体への
負荷がかかりずぎ、収率が低下する等問題が生じやす
い。
また、系中の温度が10℃未満の場合は菌の活性が低下
し、一方、70℃をこえる場合は菌の死滅が増し、いずれ
も収率が減少する。
し、一方、70℃をこえる場合は菌の死滅が増し、いずれ
も収率が減少する。
系中のPHが３未満、又は、８より大きい場合は、いず
れも菌の活性低下、死滅の増加がみられ収率が低下す
る。
れも菌の活性低下、死滅の増加がみられ収率が低下す
る。
反応時にグルコース等の糖類や微生物基質を共存させ
ても差し支えない。かかる糖類や微生物基質の添加は反
応の任意の段階で可能であり、一括、連続、分割のいず
れの手段も実施できる。又、反応時間は0.1〜100時間程
度が実用的である。
ても差し支えない。かかる糖類や微生物基質の添加は反
応の任意の段階で可能であり、一括、連続、分割のいず
れの手段も実施できる。又、反応時間は0.1〜100時間程
度が実用的である。
反応終了後は反応液を酢酸エチル、ヘキサン等の有機
溶媒を用いて抽出後、溶媒を留去するか、菌株を遠心分
離等の常法に従って分離し、直接蒸留により回収する方
法等を用いて３（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルを得
る。
溶媒を用いて抽出後、溶媒を留去するか、菌株を遠心分
離等の常法に従って分離し、直接蒸留により回収する方
法等を用いて３（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルを得
る。
［作用］ 本発明において、前述の該菌株を用いることにより、
アセト酢酸エステルから３（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エス
テルを製造でき、更に、従来の不斉還元による製造法と
比較して光学純度、収率及び再現性のいずれもが優れて
いるという長所を有する。
アセト酢酸エステルから３（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エス
テルを製造でき、更に、従来の不斉還元による製造法と
比較して光学純度、収率及び再現性のいずれもが優れて
いるという長所を有する。
［実施例］ 以下、実例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
実施例１ YM培地（酵母エキス4g、麦芽エキス10g、グルコース4
g、水１、PH4.5）にロドトルラ・パリダ（IFO 0715）
を接種し、28℃、40時間振とう培養し集菌後、イオン交
換水で洗浄して生菌体を得た。
g、水１、PH4.5）にロドトルラ・パリダ（IFO 0715）
を接種し、28℃、40時間振とう培養し集菌後、イオン交
換水で洗浄して生菌体を得た。
500ml容坂口フラスコにイオン交換水100mlを入れ、こ
れに上記生菌体（乾燥重量として7.0g）を添加し、懸濁
液を調製した。
れに上記生菌体（乾燥重量として7.0g）を添加し、懸濁
液を調製した。
次にアセト酢酸メチルを3.5g添加し、28℃、３時間往
復振とう反応させた。反応終了後、酢酸エチル100mlを
用いて抽出を行い、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、酢酸エチルを留去した。抽出残査をガスク
ロマトグラフィー、IR、NMRで確認したところ３（Ｒ）
−ヒドロキシ酪酸メチルであることが判明した。
復振とう反応させた。反応終了後、酢酸エチル100mlを
用いて抽出を行い、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、酢酸エチルを留去した。抽出残査をガスク
ロマトグラフィー、IR、NMRで確認したところ３（Ｒ）
−ヒドロキシ酪酸メチルであることが判明した。
高速液体クロマトグラフィーにて収率を求めたところ
81％であり、該生成エステル▲〔α〕23 D▼−38（クロ
ロホルム溶媒、濃度5.0％）なる値を示した。
81％であり、該生成エステル▲〔α〕23 D▼−38（クロ
ロホルム溶媒、濃度5.0％）なる値を示した。
以上の結果を第１表に示した。
実施例２〜14 第１表に示す如き菌体を用いて実施例１に準じて実験
を行い対応する３（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルを得
た。その結果をあわせて第１表に示す。
を行い対応する３（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルを得
た。その結果をあわせて第１表に示す。
［効果］ 以上のように、本発明において前述の該菌株を用いる
ことによって、アセト酢酸エステルから３（Ｒ）−ヒド
ロキシ酪酸エステルを製造することができ、光学純度、
収率及び再現性のいずれについても良好な結果が得られ
た。
ことによって、アセト酢酸エステルから３（Ｒ）−ヒド
ロキシ酪酸エステルを製造することができ、光学純度、
収率及び再現性のいずれについても良好な結果が得られ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:66）
Claims (1)
- 【請求項１】アセト酢酸エステルにロドトルラ（Rhodot
orula）属、デバリオマイセス（Debaryomyces）属、ト
ルロプシス（Torulopsis）属、トリコスポロン（Tricho
sporon）属、オーレオバシジウム（Aureobasidium）
属、グリオクラジウム（Gliocladium）属、アスペルギ
ルス（Aspergillus）属から選ばれる菌株の少なくとも
１種を作用せしめることを特徴とする３（Ｒ）−ヒドロ
キシ酪酸エステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27449287A JP2591714B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | ３（ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27449287A JP2591714B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | ３（ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117792A JPH01117792A (ja) | 1989-05-10 |
| JP2591714B2 true JP2591714B2 (ja) | 1997-03-19 |
Family
ID=17542436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27449287A Expired - Fee Related JP2591714B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | ３（ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2591714B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08336393A (ja) * | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
-
1987
- 1987-10-29 JP JP27449287A patent/JP2591714B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２８（４２）Ｐ．５０３３−５０３６（１９８７） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01117792A (ja) | 1989-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1984003714A1 (en) | Process for biochemical optical resulution of cyclopentenolone derivative | |
| JPH11196890A (ja) | 光学活性３−キヌクリジノールの製法 | |
| US4933282A (en) | Process for preparing an optically active γ-halo-β-hydroxybutyric acid ester | |
| JP2591714B2 (ja) | ３（ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 | |
| US3956337A (en) | Process for the preparation of D-gluconic-δ-lactam | |
| US3773622A (en) | Method for preparing 2-substituted-4-hydroxy-cyclopentane-1,3-diones | |
| Kawai et al. | Yeast-mediated reduction of N-substituted acetoacetamides. Improvement of conversion by immobilization. | |
| US20060154347A1 (en) | Process for the manufacture of spiroketals | |
| JPS60251890A (ja) | γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 | |
| JPS5923794B2 (ja) | ジヒドロキシアセトンの製造法 | |
| JP3751675B2 (ja) | （ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法 | |
| JP3705046B2 (ja) | 微生物による光学活性４−ハロゲノ−１，３−ブタンジオール及びその誘導体の製法 | |
| JP2981250B2 (ja) | Ｄ―パントテノニトリルの製造法 | |
| JP3135740B2 (ja) | Ｒ−パントラクトンの製造法 | |
| JP3217301B2 (ja) | 光学活性グリシド酸エステル及び光学活性グリセリン酸エステルの製造方法 | |
| JP2689211B2 (ja) | 光学活性３−ヒドロキシテトラデカン酸エステルの製造法 | |
| JP2831833B2 (ja) | 光学活性３―ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 | |
| JP3178128B2 (ja) | 光学活性２，２，２−トリハロゲノ−１−フェニルエタノールの製造方法 | |
| JP3046383B2 (ja) | 光学活性インドールヒドロキシ酸類の製造方法 | |
| JP3169729B2 (ja) | 光学活性第二アルコールの製造法 | |
| JP3092865B2 (ja) | 光学活性［３］（１，１’）フェロセノファン類の製造方法 | |
| JP2001292790A (ja) | 新規な４−ハロゲン化−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法 | |
| DE2359880C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3(S oder R)-Hydroxy-l-jod-t-trans-octen | |
| JP2952938B2 (ja) | 光学活性な不飽和アルコールの製造法 | |
| JPS6261587A (ja) | 光学活性（ｒ）−ヒドロキシマンデル酸エステル中間体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |