JP3135740B2 - Ｒ−パントラクトンの製造法 - Google Patents
Ｒ−パントラクトンの製造法Info
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- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＲ−パントラクトンの立
体選択的な製造法に関する。
体選択的な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｒ−
パントラクトンは、コエンザイムＡまたはＤ−パントラ
クトンなどの合成において重要な中間体である。このＲ
−パントラクトンはα−ケトパントラクトンまたはα−
ケトパント酸塩を不斉還元することによりえられる。従
来では、有機合成による方法としては（１）キラルなリ
ガンドを有する不斉還元試薬を用いる方法（特開昭６２
−９５１４０号公報参照）、（２）非対称ビスホスフィ
ン誘導体で不斉還元する方法（特開昭６３−２１６８９
３号公報参照）または（３）キナアルカロイドで修飾し
た白金−炭素触媒を用いて不斉還元する方法（特開昭６
２−１５８２６８号公報参照）などが行なわれていた。
しかしながら、前記方法はそれぞれ、（１）高価な触媒
を多量に用いるうえに、水素加圧下反応のために取扱い
が厄介である、（２）酒石酸エステルから非対称ビスホ
スフィン誘導体を合成するまでに１０ステップも要す、
または（３）触媒が高価であり不斉還元の効率が悪い、
という欠点を有していた。
パントラクトンは、コエンザイムＡまたはＤ−パントラ
クトンなどの合成において重要な中間体である。このＲ
−パントラクトンはα−ケトパントラクトンまたはα−
ケトパント酸塩を不斉還元することによりえられる。従
来では、有機合成による方法としては（１）キラルなリ
ガンドを有する不斉還元試薬を用いる方法（特開昭６２
−９５１４０号公報参照）、（２）非対称ビスホスフィ
ン誘導体で不斉還元する方法（特開昭６３−２１６８９
３号公報参照）または（３）キナアルカロイドで修飾し
た白金−炭素触媒を用いて不斉還元する方法（特開昭６
２−１５８２６８号公報参照）などが行なわれていた。
しかしながら、前記方法はそれぞれ、（１）高価な触媒
を多量に用いるうえに、水素加圧下反応のために取扱い
が厄介である、（２）酒石酸エステルから非対称ビスホ
スフィン誘導体を合成するまでに１０ステップも要す、
または（３）触媒が高価であり不斉還元の効率が悪い、
という欠点を有していた。
【０００３】また、微生物による方法としては（４）ミ
コプラナ属に属する微生物を用いる方法（特開平２−１
００６９２号公報参照）または（５）シゴサッカロマイ
セス属などの微生物を用いる方法（特開平４−２７１７
８９号公報参照）などが行われていた。これらの方法に
ついては、それぞれ（４）微生物の培養に６日間かか
り、さらに反応に５日間もかかるまたは（５）変異株を
培養して反応に共するまでの操作が煩雑であるという欠
点があった。そこで、入手が容易で取扱いが簡単な微生
物として酵母を用いる合成法が行われた（クーン アン
ド ビーランド（kuhn and wieland）、（Ber.Dtsch.ch
em.Ges.)７５Ｂ、１２１〜１２３頁（１９４２）参照）
が、この方法によるパントラクトンの収率は４３％と低
く、光学純度についての記載がなかった。
コプラナ属に属する微生物を用いる方法（特開平２−１
００６９２号公報参照）または（５）シゴサッカロマイ
セス属などの微生物を用いる方法（特開平４−２７１７
８９号公報参照）などが行われていた。これらの方法に
ついては、それぞれ（４）微生物の培養に６日間かか
り、さらに反応に５日間もかかるまたは（５）変異株を
培養して反応に共するまでの操作が煩雑であるという欠
点があった。そこで、入手が容易で取扱いが簡単な微生
物として酵母を用いる合成法が行われた（クーン アン
ド ビーランド（kuhn and wieland）、（Ber.Dtsch.ch
em.Ges.)７５Ｂ、１２１〜１２３頁（１９４２）参照）
が、この方法によるパントラクトンの収率は４３％と低
く、光学純度についての記載がなかった。
【０００４】本発明に用いられる微生物は、有機合成に
おけるケトンの不斉還元に広く利用されており、ケトパ
ントラクトンの還元についても報告されているが、還元
における鏡像異性体の選択性が不充分であり、さらなる
検討が望まれていた。
おけるケトンの不斉還元に広く利用されており、ケトパ
ントラクトンの還元についても報告されているが、還元
における鏡像異性体の選択性が不充分であり、さらなる
検討が望まれていた。
【０００５】本発明者らは、鏡像異性体の選択性を改善
するために鋭意検討した結果、β−シクロデキストリン
を使用することにより基質濃度を低くすることなくＲ−
パントラクトンの光学純度が高くなることを見出し、本
発明に至った。
するために鋭意検討した結果、β−シクロデキストリン
を使用することにより基質濃度を低くすることなくＲ−
パントラクトンの光学純度が高くなることを見出し、本
発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、ケトパントラ
クトンを微生物により立体選択的に還元してＲ−パント
ラクトンを製造する際において、β−シクロデキストリ
ンを使用することを特徴とするＲ−パントラクトンの製
造法に関する。
クトンを微生物により立体選択的に還元してＲ−パント
ラクトンを製造する際において、β−シクロデキストリ
ンを使用することを特徴とするＲ−パントラクトンの製
造法に関する。
【０００７】
【実施例】本発明は、微生物を用いてケトパントラクト
ンを立体選択的に還元するＲ−パントラクトンの製造の
際において、反応液にβ−シクロデキストリンを使用す
ることを特徴とするものである。
ンを立体選択的に還元するＲ−パントラクトンの製造の
際において、反応液にβ−シクロデキストリンを使用す
ることを特徴とするものである。
【０００８】本発明に用いる微生物は通常入手可能なケ
トンを不斉還元するものであればいずれのものでもよ
い。かかる微生物の具体例としては、たとえばサッカロ
ミセス属に属するサッカロミセス セレビシエ（Saccha
romyces cerevisiae）、ジオトリクム属に属するジオト
リクム カンジダム（Geotrichum candidum ）などがあ
げられる。これらの微生物は乾燥状態のものでもよく、
微生物の培養液をそのまま用いてもよい。たとえば、酵
母を大量培養をするばあいは、たとえば、培地１リット
ル中にリン酸二水素カリウム５ｇ、グルコース４０ｇ、
ポリペプトン１０ｇ、イーストエキス５ｇ、硫酸マグネ
シウム２ｇを加えた培地を用いて培養する。
トンを不斉還元するものであればいずれのものでもよ
い。かかる微生物の具体例としては、たとえばサッカロ
ミセス属に属するサッカロミセス セレビシエ（Saccha
romyces cerevisiae）、ジオトリクム属に属するジオト
リクム カンジダム（Geotrichum candidum ）などがあ
げられる。これらの微生物は乾燥状態のものでもよく、
微生物の培養液をそのまま用いてもよい。たとえば、酵
母を大量培養をするばあいは、たとえば、培地１リット
ル中にリン酸二水素カリウム５ｇ、グルコース４０ｇ、
ポリペプトン１０ｇ、イーストエキス５ｇ、硫酸マグネ
シウム２ｇを加えた培地を用いて培養する。
【０００９】酵母の使用量は５０ｇ／ｌ〜２００ｇ／
ｌ、好ましくは１００ｇ／ｌ〜２００ｇ／ｌである。
ｌ、好ましくは１００ｇ／ｌ〜２００ｇ／ｌである。
【００１０】反応液に添加するβ−シクロデキストリン
は、どのようなものでもよく、通常市販のものを用い
る。β−シクロデキストリンのＲ−パントラクトン産生
に対する効果は、図１に示すように、β−シクロデキス
トリンをケトパントラクトンに対して１．５モル等量以
上添加すると、Ｒ−パントラクトンの光学純度は９３％
にまで向上する。したがって、β−シクロデキストリン
の使用量は、ケトパントラクトンの濃度に対して０．５
Ｍ〜２．０Ｍ、好ましくは１．０Ｍ〜２．０Ｍとなるよ
うに用いる。
は、どのようなものでもよく、通常市販のものを用い
る。β−シクロデキストリンのＲ−パントラクトン産生
に対する効果は、図１に示すように、β−シクロデキス
トリンをケトパントラクトンに対して１．５モル等量以
上添加すると、Ｒ−パントラクトンの光学純度は９３％
にまで向上する。したがって、β−シクロデキストリン
の使用量は、ケトパントラクトンの濃度に対して０．５
Ｍ〜２．０Ｍ、好ましくは１．０Ｍ〜２．０Ｍとなるよ
うに用いる。
【００１１】基質であるケトパントラクトンは、通常用
いられているものでよく、基質濃度は低濃度の５ｍＭ〜
２００ｍＭがよく、５ｍＭ〜１０ｍＭが好ましい。これ
は、酵母に含まれる複数のケトパントラクトン還元酵素
のうち、Ｋｍ値の低い還元酵素がより強いＲ−パントラ
クトンへの不斉還元作用を有するためと考えられる。基
質濃度を低濃度に保つためには、基質を少量ずつ分けて
繰り返し添加することなどがあげられるが本発明のばあ
いは、基質濃度をあらかじめ低値に調整しなくとも、β
−シクロデキストリンの包接作用により、低値を保つこ
とができる。
いられているものでよく、基質濃度は低濃度の５ｍＭ〜
２００ｍＭがよく、５ｍＭ〜１０ｍＭが好ましい。これ
は、酵母に含まれる複数のケトパントラクトン還元酵素
のうち、Ｋｍ値の低い還元酵素がより強いＲ−パントラ
クトンへの不斉還元作用を有するためと考えられる。基
質濃度を低濃度に保つためには、基質を少量ずつ分けて
繰り返し添加することなどがあげられるが本発明のばあ
いは、基質濃度をあらかじめ低値に調整しなくとも、β
−シクロデキストリンの包接作用により、低値を保つこ
とができる。
【００１２】反応は以下のようにして行なう。β−シク
ロデキストリンを含有する水溶液にケトパントラクトン
を加え、激しく撹拌する。そこに酵母を加え、６時間〜
１２時間、好ましくは１０時間反応を行なう。反応温度
は２５℃〜４０℃、好ましくは３０℃〜３２℃であり、
反応液のｐＨは４．５〜７．０である。反応終了後パン
トラクトンを抽出し、カラムクロマトグラフィーを用い
てろ過物中のＲ−パントラクトンとケトパントラクトン
とを分別する。
ロデキストリンを含有する水溶液にケトパントラクトン
を加え、激しく撹拌する。そこに酵母を加え、６時間〜
１２時間、好ましくは１０時間反応を行なう。反応温度
は２５℃〜４０℃、好ましくは３０℃〜３２℃であり、
反応液のｐＨは４．５〜７．０である。反応終了後パン
トラクトンを抽出し、カラムクロマトグラフィーを用い
てろ過物中のＲ−パントラクトンとケトパントラクトン
とを分別する。
【００１３】前記抽出は、クロロホルムなどを用い、前
記カラムクロマトグラフィーは、Ｒ−パントラクトンと
ケトパントラクトンが分離するものであればいずれのも
のでもよく、かかる具体例としてはシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーがあげられる。
記カラムクロマトグラフィーは、Ｒ−パントラクトンと
ケトパントラクトンが分離するものであればいずれのも
のでもよく、かかる具体例としてはシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーがあげられる。
【００１４】以下に実施例をあげて本発明の製法を説明
するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもので
はない。
するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもので
はない。
【００１５】実施例１ ６００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のβ−シクロデキスト
リンを含む１５ｍｌの水に、３８．４ｍｇ（０．３ｍｍ
ｏｌ）のケトパントラクトンを添加し、混合物を１０分
間はげしく撹拌した。そののち、３．０ｇの乾燥パン酵
母（オリエンタル酵母工業株式会社製）を混合物に加え
た（ｐＨ５．０）。３０℃で１０時間反応させたのち、
反応液に２０ｍｌのアセトンを加え、混合物をろ過し
た。ろ液を減圧下にて蒸発させ、残渣中の有機物をクロ
ロホルム２０ｍｌを用いて３回抽出した。溶媒を蒸発さ
せたのち、残った油状物質を、展開溶媒（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２）を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供して、１５．１ｍｇのＲ−パントラクト
ンを（収率３９％、光学純度９３％）えた。また、前記
条件において表１のようにケトパントラクトンの濃度を
変化させ、光学純度を調べた。結果を図２に示す。
リンを含む１５ｍｌの水に、３８．４ｍｇ（０．３ｍｍ
ｏｌ）のケトパントラクトンを添加し、混合物を１０分
間はげしく撹拌した。そののち、３．０ｇの乾燥パン酵
母（オリエンタル酵母工業株式会社製）を混合物に加え
た（ｐＨ５．０）。３０℃で１０時間反応させたのち、
反応液に２０ｍｌのアセトンを加え、混合物をろ過し
た。ろ液を減圧下にて蒸発させ、残渣中の有機物をクロ
ロホルム２０ｍｌを用いて３回抽出した。溶媒を蒸発さ
せたのち、残った油状物質を、展開溶媒（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２）を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供して、１５．１ｍｇのＲ−パントラクト
ンを（収率３９％、光学純度９３％）えた。また、前記
条件において表１のようにケトパントラクトンの濃度を
変化させ、光学純度を調べた。結果を図２に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】比較例として、β−シクロデキストリンを
使用しないほかは前記と同様にして、１６ｍｇのＲ−パ
ントラクトン（収率４１％、光学純度７３％）をえた。
さらに表１のようにケトパントラクトンの濃度を変化さ
せて光学純度を調べた。結果を図２に示す。図２より、
β−シクロデキストリンを反応液に添加したばあいは、
未添加のばあいに比べ、基質濃度を増加しても光学純度
に影響がなく、しかも高純度でＲ−パントラクトンがえ
られることがわかる。
使用しないほかは前記と同様にして、１６ｍｇのＲ−パ
ントラクトン（収率４１％、光学純度７３％）をえた。
さらに表１のようにケトパントラクトンの濃度を変化さ
せて光学純度を調べた。結果を図２に示す。図２より、
β−シクロデキストリンを反応液に添加したばあいは、
未添加のばあいに比べ、基質濃度を増加しても光学純度
に影響がなく、しかも高純度でＲ−パントラクトンがえ
られることがわかる。
【００１８】実施例２ 酵母としてジオトリクム カンジダム（Geotrichum can
didum ）（財団法人発酵研究所から入所可能）を使用し
たほかは実施例１同様にして、Ｒ−パントラクトンを収
率４０％、光学純度７２％でえた。
didum ）（財団法人発酵研究所から入所可能）を使用し
たほかは実施例１同様にして、Ｒ−パントラクトンを収
率４０％、光学純度７２％でえた。
【００１９】比較例として、β−シクロデキストリンを
使用しないほかは前記と同様にして、Ｒ−パントラクト
ンを収率４０％、光学純度４０．５％でえた。
使用しないほかは前記と同様にして、Ｒ−パントラクト
ンを収率４０％、光学純度４０．５％でえた。
【００２０】
【発明の効果】本発明は、入手および取扱いが容易な酵
母およびβ−シクロデキストリンを用いるため、短期間
で簡単に、さらには低コストで光学純度の高いＲ−パン
トラクトンがえられる。したがって、Ｒ−パントラクト
ンを中間体としてさらなる化合物製造する際において、
本発明の製造法は有用である。
母およびβ−シクロデキストリンを用いるため、短期間
で簡単に、さらには低コストで光学純度の高いＲ−パン
トラクトンがえられる。したがって、Ｒ−パントラクト
ンを中間体としてさらなる化合物製造する際において、
本発明の製造法は有用である。
【図１】パントラクトンへの還元における鏡像異性体の
選択性に対するβ−シクロデキストリンの効果を示すグ
ラフである。
選択性に対するβ−シクロデキストリンの効果を示すグ
ラフである。
【図２】ケトパントラクトン濃度とえられたＲ−パント
ラクトンの光学純度の関係においてβ−シクロデキスト
リンの添加の有無が与える影響を示すグラフである。
ラクトンの光学純度の関係においてβ−シクロデキスト
リンの添加の有無が与える影響を示すグラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 近藤 慎一 京都府宇治市菟道車田一番地 洛南荘Ｄ −７号 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 17/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ケトパントラクトンを微生物により立体
選択的に還元してＲ−パントラクトンを製造する際にお
いて、β−シクロデキストリンを使用することを特徴と
するＲ−パントラクトンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10457193A JP3135740B2 (ja) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Ｒ−パントラクトンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10457193A JP3135740B2 (ja) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Ｒ−パントラクトンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06311889A JPH06311889A (ja) | 1994-11-08 |
| JP3135740B2 true JP3135740B2 (ja) | 2001-02-19 |
Family
ID=14384134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10457193A Expired - Lifetime JP3135740B2 (ja) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Ｒ−パントラクトンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3135740B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022079137A1 (en) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | Dsm Ip Assets B.V. | Enantioselective production of (r)-pantolactone |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3985121A1 (en) * | 2020-10-15 | 2022-04-20 | DSM IP Assets B.V. | Enantioselective production of (r)-pantolactone |
-
1993
- 1993-04-30 JP JP10457193A patent/JP3135740B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022079137A1 (en) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | Dsm Ip Assets B.V. | Enantioselective production of (r)-pantolactone |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06311889A (ja) | 1994-11-08 |
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