JPH10248591A - 光学活性アルコールの製造方法 - Google Patents
光学活性アルコールの製造方法Info
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- JPH10248591A JPH10248591A JP5176997A JP5176997A JPH10248591A JP H10248591 A JPH10248591 A JP H10248591A JP 5176997 A JP5176997 A JP 5176997A JP 5176997 A JP5176997 A JP 5176997A JP H10248591 A JPH10248591 A JP H10248591A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】生成する光学活性アルコールの選択性や光学純
度を容易に向上させる製造方法を提供可能にすること。 【解決手段】含硫黄化合物の存在下、下記の式 化１で
示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物に、
カルボニル基を不斉還元する能力を有する還元酵素を作
用させることにより、下記の式 化２で示される部分構
造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に生成さ
せることを特徴とする光学活性アルコール化合物の製造
方法。 【化１】 （式中、Ｘは、 を表す。） 【化２】 （式中、Ｘは、
度を容易に向上させる製造方法を提供可能にすること。 【解決手段】含硫黄化合物の存在下、下記の式 化１で
示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物に、
カルボニル基を不斉還元する能力を有する還元酵素を作
用させることにより、下記の式 化２で示される部分構
造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に生成さ
せることを特徴とする光学活性アルコール化合物の製造
方法。 【化１】 （式中、Ｘは、 を表す。） 【化２】 （式中、Ｘは、
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性アルコー
ルの製造方法に関するものである。
ルの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】光学活
性アルコールは、種々の医農薬中間体として有用であ
る。従来から光学活性アルコールの製造方法としては、
微生物を利用する生化学的方法が検討され、いくつか報
告されている（J. Am. Chem. Soc., 105, 5925 (198
3)、J. Org. Chem., 53, 2589 (1988)、J. Org. Chem.,
45, 3352 (1980)等）。しかしながら、必ずしも生成す
る光学活性アルコールの選択性や光学純度が充分ではな
く、選択性や光学純度をより向上させる製造方法の開発
が望まれていた。
性アルコールは、種々の医農薬中間体として有用であ
る。従来から光学活性アルコールの製造方法としては、
微生物を利用する生化学的方法が検討され、いくつか報
告されている（J. Am. Chem. Soc., 105, 5925 (198
3)、J. Org. Chem., 53, 2589 (1988)、J. Org. Chem.,
45, 3352 (1980)等）。しかしながら、必ずしも生成す
る光学活性アルコールの選択性や光学純度が充分ではな
く、選択性や光学純度をより向上させる製造方法の開発
が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況下、鋭意検討を行った結果、本発明に至った。
な状況下、鋭意検討を行った結果、本発明に至った。
【０００４】本発明は、含硫黄化合物の存在下、下記の
式 化９で示される部分構造を有する非対称カルボニル
化合物に、カルボニル基を不斉還元する能力を有する還
元酵素を作用させることにより、下記の式 化１０で示
される部分構造を有する光学活性アルコール化合物を選
択的に生成させることを特徴とする光学活性アルコール
化合物の製造方法（以下、本発明製造方法と記す。）に
関するものである。
式 化９で示される部分構造を有する非対称カルボニル
化合物に、カルボニル基を不斉還元する能力を有する還
元酵素を作用させることにより、下記の式 化１０で示
される部分構造を有する光学活性アルコール化合物を選
択的に生成させることを特徴とする光学活性アルコール
化合物の製造方法（以下、本発明製造方法と記す。）に
関するものである。
【０００５】
【化９】
【０００６】（式中、Ｘは、 を表す。）
【０００７】
【化１０】
【０００８】（式中、Ｘは、 を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）以下、本発明製造
方法を詳細に説明する。
方法を詳細に説明する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明製造方法に用いられる還元
酵素は、含硫黄化合物の存在下、前記の式化９で示され
る部分構造を有する非対称カルボニル化合物から、前記
の式 化１０で示される部分構造を有する光学活性アル
コール化合物を選択的に生成させる反応を触媒する能
力、即ち、前記の式 化９で示される部分構造を有する
非対称カルボニル化合物に於いてそのカルボニル基を不
斉還元する能力を有する還元酵素であれば、特に限定さ
れないが、例えば、微生物由来の還元酵素をあげること
ができる。より具体的には、市販のパン酵母、ビール酵
母などの酵母由来の還元酵素をあげることができる。微
生物由来の還元酵素は、微生物を通常使用される炭素
源、窒素源、有機塩、無機塩等を適宜含む各種培地を用
いて培養することによって産生させることができる。炭
素源としては、グルコース、シュークロース、グリセロ
ール、澱粉、有機酸、廃糖蜜等があげられる。窒素源と
しては、酵母エキス、肉エキス、ペプトン、カザミノ
酸、麦芽エキス、大豆粉、コーンスティープリカー（co
rn steep liquor）、綿実粉、乾燥酵母、硫安、硝酸ナ
トリウム等があげられる。有機塩や無機塩としては、カ
リウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、
マンガン、コバルト、亜鉛、アンモニウム等の塩化物、
硫酸塩、酢酸塩、燐酸塩類、炭酸塩類等、具体的には、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、燐酸
水素一カリウム、燐酸水素二カリウム、炭酸カルシウ
ム、酢酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、硫
酸亜鉛、硫酸第一鉄、塩化コバルト等をあげることがで
きる。
酵素は、含硫黄化合物の存在下、前記の式化９で示され
る部分構造を有する非対称カルボニル化合物から、前記
の式 化１０で示される部分構造を有する光学活性アル
コール化合物を選択的に生成させる反応を触媒する能
力、即ち、前記の式 化９で示される部分構造を有する
非対称カルボニル化合物に於いてそのカルボニル基を不
斉還元する能力を有する還元酵素であれば、特に限定さ
れないが、例えば、微生物由来の還元酵素をあげること
ができる。より具体的には、市販のパン酵母、ビール酵
母などの酵母由来の還元酵素をあげることができる。微
生物由来の還元酵素は、微生物を通常使用される炭素
源、窒素源、有機塩、無機塩等を適宜含む各種培地を用
いて培養することによって産生させることができる。炭
素源としては、グルコース、シュークロース、グリセロ
ール、澱粉、有機酸、廃糖蜜等があげられる。窒素源と
しては、酵母エキス、肉エキス、ペプトン、カザミノ
酸、麦芽エキス、大豆粉、コーンスティープリカー（co
rn steep liquor）、綿実粉、乾燥酵母、硫安、硝酸ナ
トリウム等があげられる。有機塩や無機塩としては、カ
リウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、
マンガン、コバルト、亜鉛、アンモニウム等の塩化物、
硫酸塩、酢酸塩、燐酸塩類、炭酸塩類等、具体的には、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、燐酸
水素一カリウム、燐酸水素二カリウム、炭酸カルシウ
ム、酢酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、硫
酸亜鉛、硫酸第一鉄、塩化コバルト等をあげることがで
きる。
【００１０】培養は、一般微生物における通常の方法に
準じて行い、固体培養、液体培養（試験管振盪培養、フ
ラスコ培養、ジャーファーメンター培養等）いずれも可
能である。培養温度や培養ｐＨは、微生物が生育する範
囲であればよいが、例えば、約１５℃〜約４５℃の範
囲、ｐＨ約４．０〜約８．０の範囲が好ましい。培養時
間は、種々の培養条件によって異なるが、通常、約１日
間〜約７日間の範囲が好ましい。
準じて行い、固体培養、液体培養（試験管振盪培養、フ
ラスコ培養、ジャーファーメンター培養等）いずれも可
能である。培養温度や培養ｐＨは、微生物が生育する範
囲であればよいが、例えば、約１５℃〜約４５℃の範
囲、ｐＨ約４．０〜約８．０の範囲が好ましい。培養時
間は、種々の培養条件によって異なるが、通常、約１日
間〜約７日間の範囲が好ましい。
【００１１】還元酵素を含む培養物は、そのまま、ある
いは、培養物から遠心分離等の方法で菌体を集め、緩衝
液もしくは水にて洗浄した湿菌体として、または湿菌体
の処理物として反応に供することができる。ここで湿菌
体の処理物とは、湿菌体から公知の方法にて還元活性画
分を取り出した酵素、または湿菌体もしくは酵素を公知
の方法にて固定化した固定化物をいう。
いは、培養物から遠心分離等の方法で菌体を集め、緩衝
液もしくは水にて洗浄した湿菌体として、または湿菌体
の処理物として反応に供することができる。ここで湿菌
体の処理物とは、湿菌体から公知の方法にて還元活性画
分を取り出した酵素、または湿菌体もしくは酵素を公知
の方法にて固定化した固定化物をいう。
【００１２】本発明製造方法に用いられる前記の式 化
９で示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物
の例としては、例えば、アセチルベンゼン、１−フェニ
ル−２−ヒドロキシエタン−１−オン、１−フェニル−
２−クロロエタン−１−オン、１−（３−クロロフェニ
ル）−２−クロロエタン−１−オン、１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−クロロエタン−１−オン、
（４−（２−クロロアセチル）−２−ヒドロキシフェニ
ル）アミノアルデヒド、６−（２−クロロアセチル）−
８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オ
ン、１−（８−フェノキシ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−６−イル）−２−クロロエタン−１−オ
ン、２−クロロインダン−１−オン、プロピオン酸 ２
−フェニル−２−オキソエチル、３−フェニル−２−ク
ロロ−３−オキソプロピオン酸メチル、２−アミノ−３
−フェニル−３−オキソプロピオン酸メチル、等の式
化１１
９で示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物
の例としては、例えば、アセチルベンゼン、１−フェニ
ル−２−ヒドロキシエタン−１−オン、１−フェニル−
２−クロロエタン−１−オン、１−（３−クロロフェニ
ル）−２−クロロエタン−１−オン、１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−クロロエタン−１−オン、
（４−（２−クロロアセチル）−２−ヒドロキシフェニ
ル）アミノアルデヒド、６−（２−クロロアセチル）−
８−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オ
ン、１−（８−フェノキシ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−６−イル）−２−クロロエタン−１−オ
ン、２−クロロインダン−１−オン、プロピオン酸 ２
−フェニル−２−オキソエチル、３−フェニル−２−ク
ロロ−３−オキソプロピオン酸メチル、２−アミノ−３
−フェニル−３−オキソプロピオン酸メチル、等の式
化１１
【００１３】
【化１１】
【００１４】（式中Ｒ11は水素原子、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、アルキル基、アルキルカルボニルオキシ
基またはアルコキシカルボニル基等を表し、Ｒ12は水素
原子、ハロゲン原子またはアミノ基等を表し、Ｒ13はハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、置換されて
いてもよいアミノ基または置換されていてもよいフェノ
キシ基等を表し、ｌ は０〜５の整数を表し、または、
Ｒ13は複数でベンゼン環とともに縮合環を形成してもよ
く、さらにまたＲ11とＲ13とでメチレン基を表してもよ
い。）で示されるベンゾイルメタン誘導体、ペンタン−
２−オン、（３，４−ジメトキシフェニル）アセトン、
（３−フェノキシフェノキシ）アセトン等の式 化１２
ドロキシル基、アルキル基、アルキルカルボニルオキシ
基またはアルコキシカルボニル基等を表し、Ｒ12は水素
原子、ハロゲン原子またはアミノ基等を表し、Ｒ13はハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、置換されて
いてもよいアミノ基または置換されていてもよいフェノ
キシ基等を表し、ｌ は０〜５の整数を表し、または、
Ｒ13は複数でベンゼン環とともに縮合環を形成してもよ
く、さらにまたＲ11とＲ13とでメチレン基を表してもよ
い。）で示されるベンゾイルメタン誘導体、ペンタン−
２−オン、（３，４−ジメトキシフェニル）アセトン、
（３−フェノキシフェノキシ）アセトン等の式 化１２
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中、Ｒ21は水素原子、アルキル基、ア
ルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいフェ
ニル基または置換されていてもよいフェノキシ基等を表
し、Ｒ 22は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基等を表
し、Ｒ23は水素原子、アルキル基等を表す。但し、Ｒ22
が水素原子を表す場合にはＲ21とＲ23は異なる置換基を
表す。）で示されるアセトン誘導体、４−クロロ−３−
オキソ酪酸ヘキシル、３−オキソ酪酸エチル、３−オキ
ソカプロン酸、３−オキソ吉草酸ブチル、４−メトキシ
−３−オキソ酪酸ブチル、３−フェニル−３−オキソ酢
酸プロピル、３−（４−ヒドロキシ−１−メチルピロリ
ジン−３−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル、２
−アミノ−３−オキソ酪酸エチル等の式 化１３
ルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいフェ
ニル基または置換されていてもよいフェノキシ基等を表
し、Ｒ 22は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基等を表
し、Ｒ23は水素原子、アルキル基等を表す。但し、Ｒ22
が水素原子を表す場合にはＲ21とＲ23は異なる置換基を
表す。）で示されるアセトン誘導体、４−クロロ−３−
オキソ酪酸ヘキシル、３−オキソ酪酸エチル、３−オキ
ソカプロン酸、３−オキソ吉草酸ブチル、４−メトキシ
−３−オキソ酪酸ブチル、３−フェニル−３−オキソ酢
酸プロピル、３−（４−ヒドロキシ−１−メチルピロリ
ジン−３−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル、２
−アミノ−３−オキソ酪酸エチル等の式 化１３
【００１７】
【化１３】
【００１８】（式中、Ｒ31は水素原子またはアルキル基
等を表し、Ｒ32は水素原子またはアミノ基等を表し、Ｒ
33はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル
基または置換されてもよいピロリジル基等を表す。）で
示されるβ-ケト酸誘導体、２−オキソカプロン酸、２
−オキソヘプタン酸エチル、２−オキソヘプタン酸ブチ
ル等の式 化１４
等を表し、Ｒ32は水素原子またはアミノ基等を表し、Ｒ
33はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル
基または置換されてもよいピロリジル基等を表す。）で
示されるβ-ケト酸誘導体、２−オキソカプロン酸、２
−オキソヘプタン酸エチル、２−オキソヘプタン酸ブチ
ル等の式 化１４
【００１９】
【化１４】
【００２０】（式中、Ｒ41は水素原子またはアルキル基
等を表し、Ｒ42はアルキル基等を表す。）で示されるα
-ケト酸誘導体等の式 化１５
等を表し、Ｒ42はアルキル基等を表す。）で示されるα
-ケト酸誘導体等の式 化１５
【００２１】
【化１５】
【００２２】で示される部分構造を有する非対称カルボ
ニル化合物、４−クロロフェニル フェニル ケトン、２
−アミノ−４−クロロフェニル フェニル ケトン、４−
フェニルフェニル フェニル ケトン等の式 化１６
ニル化合物、４−クロロフェニル フェニル ケトン、２
−アミノ−４−クロロフェニル フェニル ケトン、４−
フェニルフェニル フェニル ケトン等の式 化１６
【００２３】
【化１６】
【００２４】（式中、Ｒ51はハロゲン原子、アミノ基、
フェニル基またはフェノキシ基等を表し、ｍは１〜５の
整数を表す。）で示されるジフェニルケトン誘導体、ア
セチルベンゼン、１−フェニル−２−ヒドロキシエタン
−１−オン、１−フェニル−２−クロロエタン−１−オ
ン、１−（３−クロロフェニル）−２−クロロエタン−
１−オン、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−クロロエタン−１−オン、（４−（２−クロロアセチ
ル）−２−ヒドロキシフェニル）アミノアルデヒド、６
−（２−クロロアセチル）−８−ヒドロキシ−１，２−
ジヒドロキノリン−２−オン、１−（８−フェノキシ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−
２−クロロエタン−１−オン、２−クロロインダン−１
−オン、プロピオン酸 ２−フェニル−２−オキソエチ
ル、３−フェニル−２−クロロ−３−オキソプロピオン
酸メチル、２−アミノ−３−フェニル−３−オキソプロ
ピオン酸メチル、３−フェニル−３−オキソ酢酸プロピ
ル等の式 化１７
フェニル基またはフェノキシ基等を表し、ｍは１〜５の
整数を表す。）で示されるジフェニルケトン誘導体、ア
セチルベンゼン、１−フェニル−２−ヒドロキシエタン
−１−オン、１−フェニル−２−クロロエタン−１−オ
ン、１−（３−クロロフェニル）−２−クロロエタン−
１−オン、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−クロロエタン−１−オン、（４−（２−クロロアセチ
ル）−２−ヒドロキシフェニル）アミノアルデヒド、６
−（２−クロロアセチル）−８−ヒドロキシ−１，２−
ジヒドロキノリン−２−オン、１−（８−フェノキシ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−
２−クロロエタン−１−オン、２−クロロインダン−１
−オン、プロピオン酸 ２−フェニル−２−オキソエチ
ル、３−フェニル−２−クロロ−３−オキソプロピオン
酸メチル、２−アミノ−３−フェニル−３−オキソプロ
ピオン酸メチル、３−フェニル−３−オキソ酢酸プロピ
ル等の式 化１７
【００２５】
【化１７】
【００２６】（式中、Ｒ61は水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、アルキル基、アルキルカルボニルオキ
シ基またはアルコキシカルボニル基等を表し、Ｒ62は水
素原子、ハロゲン原子またはアミノ基等を表し、Ｒ63は
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、置換され
ていてもよいアミノ基または置換されていてもよいフェ
ノキシ基等を表し、ｎは０〜５の整数を表し、または、
Ｒ63は複数でベンゼン環とともに縮合環を形成してもよ
く、さらにまた、Ｒ61とＲ63とでメチレン基を表しても
よい。）で示されるベンゾイルメタン誘導体等の式 化
１８
ヒドロキシル基、アルキル基、アルキルカルボニルオキ
シ基またはアルコキシカルボニル基等を表し、Ｒ62は水
素原子、ハロゲン原子またはアミノ基等を表し、Ｒ63は
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、置換され
ていてもよいアミノ基または置換されていてもよいフェ
ノキシ基等を表し、ｎは０〜５の整数を表し、または、
Ｒ63は複数でベンゼン環とともに縮合環を形成してもよ
く、さらにまた、Ｒ61とＲ63とでメチレン基を表しても
よい。）で示されるベンゾイルメタン誘導体等の式 化
１８
【００２７】
【化１８】
【００２８】で示される部分構造を有する非対称カルボ
ニル化合物、２−オキソカプロン酸、２−オキソヘプタ
ン酸エチル、２−オキソヘプタン酸ブチル等の式 化１
９
ニル化合物、２−オキソカプロン酸、２−オキソヘプタ
ン酸エチル、２−オキソヘプタン酸ブチル等の式 化１
９
【００２９】
【化１９】
【００３０】（式中、Ｒ71は水素原子またはアルキル基
等を表し、Ｒ72はアルキル基等を表す。）で示されるα
−ケト酸誘導体等の式 化２０
等を表し、Ｒ72はアルキル基等を表す。）で示されるα
−ケト酸誘導体等の式 化２０
【００３１】
【化２０】
【００３２】で示される部分構造を有する非対称カルボ
ニル化合物をあげることができる。
ニル化合物をあげることができる。
【００３３】もちろん、式 化１５で示される部分構
造、及び／または、式 化１８で示される部分構造、及
び／または、式 化２０で示される部分構造を１個また
は複数有していてもよいが、好ましくは１個がよい。
造、及び／または、式 化１８で示される部分構造、及
び／または、式 化２０で示される部分構造を１個また
は複数有していてもよいが、好ましくは１個がよい。
【００３４】また、本発明においては、式 化１５で示
される部分構造と式 化１８で示される部分構造を同時
にあわせもつ式 化２１
される部分構造と式 化１８で示される部分構造を同時
にあわせもつ式 化２１
【００３５】
【化２１】
【００３６】で示される部分構造を１個有する場合も、
上記と同様に１個とし、好ましいものとしてあげられ
る。
上記と同様に１個とし、好ましいものとしてあげられ
る。
【００３７】なお、明細書中に記載される式 化２２
【００３８】
【化２２】
【００３９】で示される部分構造は、４個の単結合を有
する炭素原子、または２個の単結合及び１個の二重結合
を有する炭素原子、または、１個の単結合及び１個の三
重結合を有する炭素原子の状態を表す。さらに上記の２
個の単結合及び１個の二重結合を有する炭素原子の状態
を表す場合は、当該炭素原子が芳香族環または複素環上
の炭素原子である場合も含んでいる。
する炭素原子、または２個の単結合及び１個の二重結合
を有する炭素原子、または、１個の単結合及び１個の三
重結合を有する炭素原子の状態を表す。さらに上記の２
個の単結合及び１個の二重結合を有する炭素原子の状態
を表す場合は、当該炭素原子が芳香族環または複素環上
の炭素原子である場合も含んでいる。
【００４０】同様に、明細書中に記載される式 化２３
【００４１】
【化２３】 で示される部分構造は、４個の単結合を有する炭素原
子、または、２個の単結合及び１個の二重結合を有する
炭素原子の状態を表す。さらに上記の２個の単結合及び
１個の二重結合を有する炭素原子の状態を表す場合は、
当該炭素原子が芳香族環または複素環上の炭素原子であ
る場合も含んでいる。
子、または、２個の単結合及び１個の二重結合を有する
炭素原子の状態を表す。さらに上記の２個の単結合及び
１個の二重結合を有する炭素原子の状態を表す場合は、
当該炭素原子が芳香族環または複素環上の炭素原子であ
る場合も含んでいる。
【００４２】本発明製造方法に用いられる含硫黄化合物
としては、硫黄原子を含有し、かつ前記還元酵素を利用
して、前記の式 化９で示される部分構造を有する非対
称カルボニル化合物から、前記の式 化１０で示される
部分構造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に
生成させる反応において、その反応系内に共存させるこ
とにより、生成する光学活性アルコールの選択性及び／
または光学純度を向上させるものであれば特に限定され
ない。具体的には、含硫黄化合物の添加量、反応温度、
反応ｐＨ、反応時間、基質となる非対称カルボニル化合
物の種類及び添加量、還元酵素の種類及び添加量等の各
種反応条件によって適するものは異なるが、例えば、Ｌ
−システイン等の含硫黄アミノ酸、ジメチルスルフィ
ド、フェニルビニルスルフィド等のチオエーテル、ジチ
オ酢酸メチル等のチオエステル、フェニルチオール等の
チオール、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド等が
あげられ、好ましくは、Ｌ−システイン、ジチオ酢酸メ
チル等があげられる。
としては、硫黄原子を含有し、かつ前記還元酵素を利用
して、前記の式 化９で示される部分構造を有する非対
称カルボニル化合物から、前記の式 化１０で示される
部分構造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に
生成させる反応において、その反応系内に共存させるこ
とにより、生成する光学活性アルコールの選択性及び／
または光学純度を向上させるものであれば特に限定され
ない。具体的には、含硫黄化合物の添加量、反応温度、
反応ｐＨ、反応時間、基質となる非対称カルボニル化合
物の種類及び添加量、還元酵素の種類及び添加量等の各
種反応条件によって適するものは異なるが、例えば、Ｌ
−システイン等の含硫黄アミノ酸、ジメチルスルフィ
ド、フェニルビニルスルフィド等のチオエーテル、ジチ
オ酢酸メチル等のチオエステル、フェニルチオール等の
チオール、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド等が
あげられ、好ましくは、Ｌ−システイン、ジチオ酢酸メ
チル等があげられる。
【００４３】含硫黄化合物の存在下、前記の式 化９で
示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物に、
カルボニル基を不斉還元する能力を有する還元酵素を作
用させることにより、前記の式 化１０で示される部分
構造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に生成
させるには、次のようにして行えばよい。式 化９で示
される部分構造を有する非対称カルボニル化合物の添加
量は、濃度として、例えば、約０．１×１０-2％（ｗ／
ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）であり、含硫黄化合物の添加
量は、上記非対称カルボニル化合物に対して、例えば、
約０．０１当量〜約１０当量、好ましくは約０．１当量
〜約１０当量の範囲であり、還元酵素の添加量は、濃度
として、例えば、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ
／ｖ）の範囲で良い。
示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物に、
カルボニル基を不斉還元する能力を有する還元酵素を作
用させることにより、前記の式 化１０で示される部分
構造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に生成
させるには、次のようにして行えばよい。式 化９で示
される部分構造を有する非対称カルボニル化合物の添加
量は、濃度として、例えば、約０．１×１０-2％（ｗ／
ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）であり、含硫黄化合物の添加
量は、上記非対称カルボニル化合物に対して、例えば、
約０．０１当量〜約１０当量、好ましくは約０．１当量
〜約１０当量の範囲であり、還元酵素の添加量は、濃度
として、例えば、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ
／ｖ）の範囲で良い。
【００４４】また、反応温度、反応ｐＨ、反応時間は、
例えば、約０℃〜約６０℃の範囲、ｐＨ約３〜ｐＨ約１
０の範囲、約０．５時間〜約１０日間の範囲で行うとよ
い。反応溶媒としては、水、緩衝液、微生物培養液があ
げられるが、必要に応じて水溶性有機溶媒、脂溶性有機
溶媒を適当量添加することもできる。さらに、グルコー
ス、シュークロース、フルクトース、エタノール等の炭
素源を反応開始時、又は反応途中に加えることにより収
率を向上させることが可能な場合がある。
例えば、約０℃〜約６０℃の範囲、ｐＨ約３〜ｐＨ約１
０の範囲、約０．５時間〜約１０日間の範囲で行うとよ
い。反応溶媒としては、水、緩衝液、微生物培養液があ
げられるが、必要に応じて水溶性有機溶媒、脂溶性有機
溶媒を適当量添加することもできる。さらに、グルコー
ス、シュークロース、フルクトース、エタノール等の炭
素源を反応開始時、又は反応途中に加えることにより収
率を向上させることが可能な場合がある。
【００４５】上記反応により生成される光学活性アルコ
ール化合物は、遠心分離等の方法により不溶物等を除去
した後、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム
等の有機溶媒にて抽出することにより回収され、さらに
必要に応じて、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の通
常の方法により精製、単離される。
ール化合物は、遠心分離等の方法により不溶物等を除去
した後、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム
等の有機溶媒にて抽出することにより回収され、さらに
必要に応じて、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の通
常の方法により精製、単離される。
【００４６】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではな
い。
が、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではな
い。
【００４７】実施例１ パン酵母（S.I.Lesaffre製）３．０ｇを水３０ｍｌに懸
濁し、これにＬ−システイン１ｍｍｏｌを加えて３０分
間室温下で攪拌した。これに、２−オキソヘプタン酸ブ
チル１ｍｍｏｌをエタノール３ｍｌに溶解したものを加
えて３０℃にて反応を開始した。２４．５時間後、反応
液に対して酢酸エチルを加えて振盪することにより、生
成された２−ヒドロキシヘプタン酸ブチルを抽出し、回
収された酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒除去した。得られた残渣を再度酢酸エチルに
溶解して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒はｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝３：１を用い
た。）と蒸留によって単離精製を行った後、定量分析、
及び光学異性体分析を行った。その結果、２−ヒドロキ
シヘプタン酸ブチルは収率５０％、光学純度８０％ee
（絶対配置；Ｒ）で得られていることがわかった。一
方、比較のため、Ｌ−システインを添加しないこと以外
は全く同じ方法により反応を行ったところ、得られた２
−ヒドロキシヘプタン酸ブチルの収率は１５％という低
い値で、かつその光学純度も３５％ee（絶対配置；Ｒ）
であるという極めて低い値であった。
濁し、これにＬ−システイン１ｍｍｏｌを加えて３０分
間室温下で攪拌した。これに、２−オキソヘプタン酸ブ
チル１ｍｍｏｌをエタノール３ｍｌに溶解したものを加
えて３０℃にて反応を開始した。２４．５時間後、反応
液に対して酢酸エチルを加えて振盪することにより、生
成された２−ヒドロキシヘプタン酸ブチルを抽出し、回
収された酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒除去した。得られた残渣を再度酢酸エチルに
溶解して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒はｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝３：１を用い
た。）と蒸留によって単離精製を行った後、定量分析、
及び光学異性体分析を行った。その結果、２−ヒドロキ
シヘプタン酸ブチルは収率５０％、光学純度８０％ee
（絶対配置；Ｒ）で得られていることがわかった。一
方、比較のため、Ｌ−システインを添加しないこと以外
は全く同じ方法により反応を行ったところ、得られた２
−ヒドロキシヘプタン酸ブチルの収率は１５％という低
い値で、かつその光学純度も３５％ee（絶対配置；Ｒ）
であるという極めて低い値であった。
【００４８】実施例２ パン酵母（S.I.Lesaffre製）３．０ｇを水３０ｍｌに懸
濁し、これにフェニルビニルスルフィド１ｍｍｏｌを加
えて３０分間室温下で攪拌した。これに、２−オキソヘ
プタン酸エチル１ｍｍｏｌをエタノール３ｍｌに溶解し
たものを加えて３０℃にて反応を開始した。１時間後、
反応液に対して酢酸エチルを加えて振盪することによ
り、生成された２−ヒドロキシヘプタン酸エチルを抽出
し、回収された酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒除去した。得られた残渣を再度酢酸エ
チルに溶解して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒はｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝３：１
を用いた。）と蒸留によって単離精製を行った後、定量
分析、及び光学異性体分析を行った。その結果、２−ヒ
ドロキシヘプタン酸エチルは収率４１％、光学純度４８
％ee（絶対配置；Ｒ）で得られていることがわかった。
また、含硫黄化合物としてフェニルビニルスルフィドの
かわりにＬ−システイン３ｍｍｏｌを用いて同じ方法に
より３時間反応を行った結果、２−ヒドロキシヘプタン
酸エチルは収率３５％、光学純度５８％ee（絶対配置；
Ｒ）で得られていることがわかった。一方、比較のた
め、含硫黄化合物を添加しないこと以外は全く同じ方法
により３．５時間反応を行ったところ、２−ヒドロキシ
ヘプタン酸エチルは収率１６％という低い値で、かつそ
の光学純度も１３％ee（絶対配置；Ｓ）であるという極
めて低い値であった。
濁し、これにフェニルビニルスルフィド１ｍｍｏｌを加
えて３０分間室温下で攪拌した。これに、２−オキソヘ
プタン酸エチル１ｍｍｏｌをエタノール３ｍｌに溶解し
たものを加えて３０℃にて反応を開始した。１時間後、
反応液に対して酢酸エチルを加えて振盪することによ
り、生成された２−ヒドロキシヘプタン酸エチルを抽出
し、回収された酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒除去した。得られた残渣を再度酢酸エ
チルに溶解して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒はｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝３：１
を用いた。）と蒸留によって単離精製を行った後、定量
分析、及び光学異性体分析を行った。その結果、２−ヒ
ドロキシヘプタン酸エチルは収率４１％、光学純度４８
％ee（絶対配置；Ｒ）で得られていることがわかった。
また、含硫黄化合物としてフェニルビニルスルフィドの
かわりにＬ−システイン３ｍｍｏｌを用いて同じ方法に
より３時間反応を行った結果、２−ヒドロキシヘプタン
酸エチルは収率３５％、光学純度５８％ee（絶対配置；
Ｒ）で得られていることがわかった。一方、比較のた
め、含硫黄化合物を添加しないこと以外は全く同じ方法
により３．５時間反応を行ったところ、２−ヒドロキシ
ヘプタン酸エチルは収率１６％という低い値で、かつそ
の光学純度も１３％ee（絶対配置；Ｓ）であるという極
めて低い値であった。
【００４９】実施例３ パン酵母（S.I.Lesaffre製）３．０ｇを水３０ｍｌに懸
濁し、これに表１に記載された種々の硫黄含有化合物を
所定量加えて３０分間室温下で攪拌した。これに種々の
非対称カルボニル化合物１ｍｍｏｌをエタノール３ｍｌ
に溶解したものを加えて３０℃にて一定時間反応を行っ
た。反応終了後、反応液に対して酢酸エチルを加えて振
盪することにより生成物を抽出し、回収された酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒除去し
た。得られた残渣を再度酢酸エチルに溶解して、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はｎ−ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝３：１を用いた。）と蒸留によ
って単離精製を行った後、定量分析、及び光学異性体分
析を行った。その結果を、硫黄含有化合物を加え無いこ
と以外は上記と全く同じ方法により反応を行った場合の
結果とともに表１に記載した。いずれの場合にも収率が
上がり、かつその光学純度も向上した。
濁し、これに表１に記載された種々の硫黄含有化合物を
所定量加えて３０分間室温下で攪拌した。これに種々の
非対称カルボニル化合物１ｍｍｏｌをエタノール３ｍｌ
に溶解したものを加えて３０℃にて一定時間反応を行っ
た。反応終了後、反応液に対して酢酸エチルを加えて振
盪することにより生成物を抽出し、回収された酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒除去し
た。得られた残渣を再度酢酸エチルに溶解して、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はｎ−ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝３：１を用いた。）と蒸留によ
って単離精製を行った後、定量分析、及び光学異性体分
析を行った。その結果を、硫黄含有化合物を加え無いこ
と以外は上記と全く同じ方法により反応を行った場合の
結果とともに表１に記載した。いずれの場合にも収率が
上がり、かつその光学純度も向上した。
【００５０】
【表１】
【００５１】実施例４ パン酵母（S.I.Lesaffre製）３．０ｇを水３０ｍｌに懸
濁し、これに表２に記載された種々の硫黄含有化合物を
所定量加えて３０分間室温下で攪拌した。これに酢酸２
−オキソプロピル１ｍｍｏｌをエタノール３ｍｌに溶解
したものを加えて３０℃にて２時間反応を行った。反応
終了後、反応液に対して酢酸エチルを加えて振盪するこ
とにより生成物を抽出し、回収された酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒除去した。得ら
れた残渣を再度酢酸エチルに溶解して、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒はｎ−ヘキサン：ジエ
チルエーテル＝３：１を用いた。）と蒸留によって単離
精製を行った後、定量分析、及び光学異性体分析を行っ
た。その結果を、硫黄含有化合物を加えないこと以外は
上記と全く同じ方法により反応を行った場合の結果とと
もに表２に記載した。硫黄含有化合物を添加することに
より、目的生成物である酢酸２−ヒドロキシプロピルの
光学純度を低下させることなく副生成物である酢酸２−
ヒドロキシイソプロピルの生成を抑制でき、選択性を向
上させることができた。
濁し、これに表２に記載された種々の硫黄含有化合物を
所定量加えて３０分間室温下で攪拌した。これに酢酸２
−オキソプロピル１ｍｍｏｌをエタノール３ｍｌに溶解
したものを加えて３０℃にて２時間反応を行った。反応
終了後、反応液に対して酢酸エチルを加えて振盪するこ
とにより生成物を抽出し、回収された酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒除去した。得ら
れた残渣を再度酢酸エチルに溶解して、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒はｎ−ヘキサン：ジエ
チルエーテル＝３：１を用いた。）と蒸留によって単離
精製を行った後、定量分析、及び光学異性体分析を行っ
た。その結果を、硫黄含有化合物を加えないこと以外は
上記と全く同じ方法により反応を行った場合の結果とと
もに表２に記載した。硫黄含有化合物を添加することに
より、目的生成物である酢酸２−ヒドロキシプロピルの
光学純度を低下させることなく副生成物である酢酸２−
ヒドロキシイソプロピルの生成を抑制でき、選択性を向
上させることができた。
【００５２】
【表２】
【００５３】
【発明の効果】本発明製造方法により、生成する光学活
性アルコールの選択性や光学純度を容易に向上させる製
造方法を提供可能にする。
性アルコールの選択性や光学純度を容易に向上させる製
造方法を提供可能にする。
Claims (7)
- 【請求項１】含硫黄化合物の存在下、下記の式 化１で
示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物に、
カルボニル基を不斉還元する能力を有する還元酵素を作
用させることにより、下記の式 化２で示される部分構
造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に生成さ
せることを特徴とする光学活性アルコール化合物の製造
方法。 【化１】 （式中、Ｘは、 を表す。） 【化２】 （式中、Ｘは、 を表し、＊は不斉炭素原子を表す。） - 【請求項２】含硫黄化合物の存在下、下記の式 化３で
示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物に、
カルボニル基を不斉還元する能力を有する還元酵素を作
用させることにより、下記の式 化４で示される部分構
造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に生成さ
せることを特徴とする光学活性アルコール化合物の製造
方法。 【化３】 【化４】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。） - 【請求項３】含硫黄化合物の存在下、下記の式 化５で
示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物に、
カルボニル基を不斉還元する能力を有する還元酵素を作
用させることにより、下記の式 化６で示される部分構
造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に生成さ
せることを特徴とする光学活性アルコール化合物の製造
方法。 【化５】 【化６】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。） - 【請求項４】含硫黄化合物の存在下、下記の式 化７で
示される部分構造を有する非対称カルボニル化合物に、
カルボニル基を不斉還元する能力を有する還元酵素を作
用させることにより、下記の式 化８で示される部分構
造を有する光学活性アルコール化合物を選択的に生成さ
せることを特徴とする光学活性アルコール化合物の製造
方法。 【化７】 【化８】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。） - 【請求項５】カルボニル基を不斉還元する能力を有する
還元酵素が微生物由来であることを特徴とする請求項1
〜４記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。 - 【請求項６】微生物が酵母であることを特徴とする請求
項５記載の光学活性アルコール化合物の製造方法。 - 【請求項７】含硫黄化合物が含硫黄有機化合物であるこ
とを特徴とする請求項１〜６記載の光学活性アルコール
化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5176997A JPH10248591A (ja) | 1997-03-06 | 1997-03-06 | 光学活性アルコールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5176997A JPH10248591A (ja) | 1997-03-06 | 1997-03-06 | 光学活性アルコールの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10248591A true JPH10248591A (ja) | 1998-09-22 |
Family
ID=12896166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5176997A Pending JPH10248591A (ja) | 1997-03-06 | 1997-03-06 | 光学活性アルコールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10248591A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001073100A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE β-AMINO ALCOHOLS |
| EP1754791A1 (de) * | 2005-08-16 | 2007-02-21 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur enzymatischen Herstellung von Chiralen, 1-acylierten 1,2 Diolen |
| US8404461B2 (en) | 2009-10-15 | 2013-03-26 | SK Biopharmaceutical Co. Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
| US8501436B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-08-06 | Sk Biopharmaceuticals Co. Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
-
1997
- 1997-03-06 JP JP5176997A patent/JPH10248591A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001073100A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE β-AMINO ALCOHOLS |
| US6835559B2 (en) | 2000-03-28 | 2004-12-28 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Process for the production of optically active β-amino alcohols |
| EP1754791A1 (de) * | 2005-08-16 | 2007-02-21 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur enzymatischen Herstellung von Chiralen, 1-acylierten 1,2 Diolen |
| US8501436B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-08-06 | Sk Biopharmaceuticals Co. Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
| US8404461B2 (en) | 2009-10-15 | 2013-03-26 | SK Biopharmaceutical Co. Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
| US9068207B2 (en) | 2009-10-15 | 2015-06-30 | Sk Biopharmaceuticals Co. Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
| US9434970B2 (en) | 2009-10-15 | 2016-09-06 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
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