JPH0856693A - 光学活性エンド−２−ノルボルネオール類の製造方法 - Google Patents
光学活性エンド−２−ノルボルネオール類の製造方法Info
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- JPH0856693A JPH0856693A JP6218324A JP21832494A JPH0856693A JP H0856693 A JPH0856693 A JP H0856693A JP 6218324 A JP6218324 A JP 6218324A JP 21832494 A JP21832494 A JP 21832494A JP H0856693 A JPH0856693 A JP H0856693A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】医薬品の合成中間原料として有用な光学活性エ
ンド−２−ノルボルネオール類の製造方法を提供するこ
とにある。 【構成】ラセミ体のエンド−２−アシルオキシノルボル
ナンを、カンジダ属を起源とするリパーゼを用いて不斉
加水分解し、次式で表される光学活性なエンド−２−ノ
ルボルネオール 【化１】 とその対掌体類を製造する方法。 【効果】本発明によると、医薬品等の中間体として有用
な光学活性なエンド−２−ノルボルネオールを効率よ
く、かつ大量に生産できる。
ンド−２−ノルボルネオール類の製造方法を提供するこ
とにある。 【構成】ラセミ体のエンド−２−アシルオキシノルボル
ナンを、カンジダ属を起源とするリパーゼを用いて不斉
加水分解し、次式で表される光学活性なエンド−２−ノ
ルボルネオール 【化１】 とその対掌体類を製造する方法。 【効果】本発明によると、医薬品等の中間体として有用
な光学活性なエンド−２−ノルボルネオールを効率よ
く、かつ大量に生産できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品等の合成中間体
として有用な光学活性エンド−２−ノルボルネオール類
の製造方法に関するものである。
として有用な光学活性エンド−２−ノルボルネオール類
の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、医薬品等の生理活性物質を光学活
性体として合成することの必要性が高まってきている。
これらの物質に複数の光学異性体が存在する場合、各異
性体間でその活性に差異が認められることが多いが、通
常強い活性を示すのは一異性体であり、それ以外の異性
体は活性が弱いか、しばしば望ましくない毒性を示すこ
とが認められている。従って、生理活性物質を特に医薬
品として合成する場合には、望ましい立体配置を持つ光
学異性体を選択的に合成することが、十分な生理活性を
発現させるという要請に加え、安全面からも強く望まれ
ている。
性体として合成することの必要性が高まってきている。
これらの物質に複数の光学異性体が存在する場合、各異
性体間でその活性に差異が認められることが多いが、通
常強い活性を示すのは一異性体であり、それ以外の異性
体は活性が弱いか、しばしば望ましくない毒性を示すこ
とが認められている。従って、生理活性物質を特に医薬
品として合成する場合には、望ましい立体配置を持つ光
学異性体を選択的に合成することが、十分な生理活性を
発現させるという要請に加え、安全面からも強く望まれ
ている。
【０００３】従来、光学活性エンド−２−ノルボルネオ
ールを得る方法としては、（１）ラセミ体のエンド−２
−ノルボルネオールをジアステレオマー法により光学分
割する方法 (Winsteinら、 J. Am. Chem. Soc.,74, 1147
(1952))、（２）ラセミ体の２−ノルボルナノンを微生
物で立体選択的に還元して光学分割する方法（Nakazaki
ら、 J. Org. Chem.,45, 4432 (1980))、（３）ラセミ体
の２−ノルボルナノンを馬肝臓のアルコールデヒドロゲ
ナーゼで立体選択的に還元する方法（Jonesら、J. Am. C
hem. Soc.,98, 8476 (1976))、（４）ラセミ体のエンド
−２−ノルボルネオールを豚膵臓リパーゼの存在下、立
体選択的にアシル化する方法（Saccomanoら、 Tetrahedr
on. Lett., 33, 1201 (1992))、（５）ラセミ体のエン
ド−２−酢酸ノルボルニルをカンジダ・シリンドラセア
（Candida cylindracea)を起源とするリパーゼの存在
下、立体選択的に加水分解する方法（Brackenridgeら、
J.Chem. Soc. Perkin. Trans.,１, 1093 (1993))、
（６）ラセミ体のエンド−２−酢酸ノルボルニルをカン
ジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea)を起源と
するリパーゼの存在下、立体選択的にエステル交換反応
を行わせる方法（Macfarlaneら、J. Chem. Soc. Perki
n. Trans., １, 2287 (1993))、（７）ラセミ体のエン
ド−２−ノルボルネオールをシュウドモナス（Pseudomo
nas)属起源のリパーゼの存在下、立体選択的にアシル化
する方法 (Naemuraら、Bull. Chem. Soc. Jpn.,66, 573
(1993) 等が報告されている。
ールを得る方法としては、（１）ラセミ体のエンド−２
−ノルボルネオールをジアステレオマー法により光学分
割する方法 (Winsteinら、 J. Am. Chem. Soc.,74, 1147
(1952))、（２）ラセミ体の２−ノルボルナノンを微生
物で立体選択的に還元して光学分割する方法（Nakazaki
ら、 J. Org. Chem.,45, 4432 (1980))、（３）ラセミ体
の２−ノルボルナノンを馬肝臓のアルコールデヒドロゲ
ナーゼで立体選択的に還元する方法（Jonesら、J. Am. C
hem. Soc.,98, 8476 (1976))、（４）ラセミ体のエンド
−２−ノルボルネオールを豚膵臓リパーゼの存在下、立
体選択的にアシル化する方法（Saccomanoら、 Tetrahedr
on. Lett., 33, 1201 (1992))、（５）ラセミ体のエン
ド−２−酢酸ノルボルニルをカンジダ・シリンドラセア
（Candida cylindracea)を起源とするリパーゼの存在
下、立体選択的に加水分解する方法（Brackenridgeら、
J.Chem. Soc. Perkin. Trans.,１, 1093 (1993))、
（６）ラセミ体のエンド−２−酢酸ノルボルニルをカン
ジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea)を起源と
するリパーゼの存在下、立体選択的にエステル交換反応
を行わせる方法（Macfarlaneら、J. Chem. Soc. Perki
n. Trans., １, 2287 (1993))、（７）ラセミ体のエン
ド−２−ノルボルネオールをシュウドモナス（Pseudomo
nas)属起源のリパーゼの存在下、立体選択的にアシル化
する方法 (Naemuraら、Bull. Chem. Soc. Jpn.,66, 573
(1993) 等が報告されている。
【０００４】しかしながら、（１）の方法は、光学純度
を向上させるために再結晶を何度も繰り返す必要があ
り、効率的でない。また、（２）の方法は、使用する菌
株の入手が困難であり、また仕込量に対して基質濃度が
極めて低い（0.075W/V%) などの問題点があり、好まし
くない。（３）の方法は、アルコールデヒドロゲナーゼ
と補酵素であるＮＡＤの入手がともに困難な上、不斉収
率も低いため実用性に乏しい。（４）の方法は、副反応
が起こり易く、これを防止するためには反応系の水分を
厳密に抑えなければならない。また、反応中に酵素を何
度にも分けて添加する必要があり、操作が煩雑である。
さらに、極めて引火性の強いジエチルエーテルを反応溶
媒として使用する必要があるなどの欠点があり、工業的
に不利である。（５）の方法は、原料エステルの入手が
困難である上、生成物の光学純度が32％eeと低く満足の
いくものではない。（６）の方法は、本発明の方法に最
も近いものであるが、反応条件の開示が不十分な上、生
成物の光学純度が60％eeと低いといった問題が避けられ
ない。（７）の方法は、やはり生成物の光学純度が63％
eeと低い上、反応系の水分を厳密に抑えなければ副反応
が起こる恐れがある。また、アシル化剤であるイソプロ
ペニルアセテートの安定性には不安があり、大量入手は
困難である。
を向上させるために再結晶を何度も繰り返す必要があ
り、効率的でない。また、（２）の方法は、使用する菌
株の入手が困難であり、また仕込量に対して基質濃度が
極めて低い（0.075W/V%) などの問題点があり、好まし
くない。（３）の方法は、アルコールデヒドロゲナーゼ
と補酵素であるＮＡＤの入手がともに困難な上、不斉収
率も低いため実用性に乏しい。（４）の方法は、副反応
が起こり易く、これを防止するためには反応系の水分を
厳密に抑えなければならない。また、反応中に酵素を何
度にも分けて添加する必要があり、操作が煩雑である。
さらに、極めて引火性の強いジエチルエーテルを反応溶
媒として使用する必要があるなどの欠点があり、工業的
に不利である。（５）の方法は、原料エステルの入手が
困難である上、生成物の光学純度が32％eeと低く満足の
いくものではない。（６）の方法は、本発明の方法に最
も近いものであるが、反応条件の開示が不十分な上、生
成物の光学純度が60％eeと低いといった問題が避けられ
ない。（７）の方法は、やはり生成物の光学純度が63％
eeと低い上、反応系の水分を厳密に抑えなければ副反応
が起こる恐れがある。また、アシル化剤であるイソプロ
ペニルアセテートの安定性には不安があり、大量入手は
困難である。
【０００５】以上のように、従来の方法は何れも工業的
レベルで実用化するには満足のいくものではなかった。
レベルで実用化するには満足のいくものではなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
した従来技術の欠点を解消し、医薬品等の合成中間体と
して有用な光学活性エンド−２−ノルボルネオールを効
率よく、大量かつ簡便に得ることができる製造方法を提
供することにある。
した従来技術の欠点を解消し、医薬品等の合成中間体と
して有用な光学活性エンド−２−ノルボルネオールを効
率よく、大量かつ簡便に得ることができる製造方法を提
供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明は以下の特徴を有する。式（１）：
め、本発明は以下の特徴を有する。式（１）：
【０００８】
【化５】
【０００９】（但し、上式において、Ｒは炭素数が１〜
22個の直鎖または分岐アルキル基、アルケニル基、シク
ロアルキル基、アラルキル基もしくはアリール基を示
す。）で表されるラセミ体のエンド−２−アシルオキシ
ノルボルナンをカンジダ属を起源とするリパーゼを用い
て不斉加水分解し、次式（２）：
22個の直鎖または分岐アルキル基、アルケニル基、シク
ロアルキル基、アラルキル基もしくはアリール基を示
す。）で表されるラセミ体のエンド−２−アシルオキシ
ノルボルナンをカンジダ属を起源とするリパーゼを用い
て不斉加水分解し、次式（２）：
【００１０】
【化６】
【００１１】で表される（Ｒ）−エンド−２−ノルボル
ネオールおよび次式（３）：
ネオールおよび次式（３）：
【００１２】
【化７】
【００１３】（但し、上式において、Ｒは上記と同じで
ある。）で表される（Ｓ）−エンド−２−アシルオキシ
ノルボルナンの混合物とした後、これらを単離すること
を特徴とする光学活性エンド−２−ノルボルネオール類
の製造方法。好ましくは、前記（３）式で表される
（Ｓ）−エンド−２−アシルオキシノルボルナンをさら
に酸性条件下または塩基性条件下で加水分解し次式
（４）：
ある。）で表される（Ｓ）−エンド−２−アシルオキシ
ノルボルナンの混合物とした後、これらを単離すること
を特徴とする光学活性エンド−２−ノルボルネオール類
の製造方法。好ましくは、前記（３）式で表される
（Ｓ）−エンド−２−アシルオキシノルボルナンをさら
に酸性条件下または塩基性条件下で加水分解し次式
（４）：
【００１４】
【化８】
【００１５】で表される（Ｓ）−エンド−２−ノルボル
ネオールとする。前記リパーゼはカンジダ・アンターク
ティカを起源であることが好ましい。また、リパーゼが
担体に固定化されたものであることが好ましい。さら
に、担体に固定化されたリパーゼを用いる場合、カンジ
ダ・アンタークティカを起源とするものであることが好
ましい。
ネオールとする。前記リパーゼはカンジダ・アンターク
ティカを起源であることが好ましい。また、リパーゼが
担体に固定化されたものであることが好ましい。さら
に、担体に固定化されたリパーゼを用いる場合、カンジ
ダ・アンタークティカを起源とするものであることが好
ましい。
【００１６】リパーゼを固定化するための担体として
は、多孔質ポリプロピレン、多孔質アクリル樹脂、表面
をホルミル基またはエポキシ基で修飾した多糖類ゲル、
表面をホルミル基またはエポキシ基で修飾したアクリル
樹脂、表面をホルミル基またはエポキシ基で修飾したシ
リコン系重合体ゲルからなる群から選ばれる。本発明の
製造方法は、出発原料として（１）式に示すラセミ体の
エンド−２−アシルオキシノルボルナンを用いるが、該
式中のＲは炭素数が１〜22個の直鎖または分岐アルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基なる群から選ばれる。特に好ましくは、直鎖
アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチルおよびｎ−ペンチルの各基を、分岐アルキル基
として、ｉ−プロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基およびネオペンチル基を、アルケニル基として、ビ
ニル基および２−メチルビニル基を、シクロアルキル基
として、シクロヘキシル基を、アリール基として、フェ
ニル基を、アラルキル基として、ベンジル基をそれぞれ
挙げることができる。
は、多孔質ポリプロピレン、多孔質アクリル樹脂、表面
をホルミル基またはエポキシ基で修飾した多糖類ゲル、
表面をホルミル基またはエポキシ基で修飾したアクリル
樹脂、表面をホルミル基またはエポキシ基で修飾したシ
リコン系重合体ゲルからなる群から選ばれる。本発明の
製造方法は、出発原料として（１）式に示すラセミ体の
エンド−２−アシルオキシノルボルナンを用いるが、該
式中のＲは炭素数が１〜22個の直鎖または分岐アルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基なる群から選ばれる。特に好ましくは、直鎖
アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチルおよびｎ−ペンチルの各基を、分岐アルキル基
として、ｉ−プロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基およびネオペンチル基を、アルケニル基として、ビ
ニル基および２−メチルビニル基を、シクロアルキル基
として、シクロヘキシル基を、アリール基として、フェ
ニル基を、アラルキル基として、ベンジル基をそれぞれ
挙げることができる。
【００１７】該（１）式に示すラセミ体のエンド−２−
アシルオキシノルボルナンは、ラセミ体のエンド−２−
ノルボルナノールを公知のアシル化方法を用い、例え
ば、ピリジン等の塩基の存在下、非プロトン性溶剤中で
塩化アシルによりアシル化することにより得ることがで
きる。本発明の製造方法は、（１）式に示すラセミ体の
エンド−２−アシルオキシノルボルナンを、リパーゼと
溶媒の混合下に攪拌し、加水分解反応させることにより
行われる。
アシルオキシノルボルナンは、ラセミ体のエンド−２−
ノルボルナノールを公知のアシル化方法を用い、例え
ば、ピリジン等の塩基の存在下、非プロトン性溶剤中で
塩化アシルによりアシル化することにより得ることがで
きる。本発明の製造方法は、（１）式に示すラセミ体の
エンド−２−アシルオキシノルボルナンを、リパーゼと
溶媒の混合下に攪拌し、加水分解反応させることにより
行われる。
【００１８】該加水分解反応時の温度は一般に０℃ない
し100℃が適するが、好ましくは10℃ないし50℃であ
る。０℃よりも反応温度が低いと反応が進行し難く、ま
た100℃を越えると、リパーゼの失活現象が現われ、反
応が進行しにくくなるので好ましくない。また、反応時
間は一般に１時間ないし1000時間が適するが、好ましく
は１時間ないし200時間である。反応時間は、反応温度
に左右されるが、時間が短すぎると反応が進行し難く、
また長すぎると反応効率の面からも好ましくない。
し100℃が適するが、好ましくは10℃ないし50℃であ
る。０℃よりも反応温度が低いと反応が進行し難く、ま
た100℃を越えると、リパーゼの失活現象が現われ、反
応が進行しにくくなるので好ましくない。また、反応時
間は一般に１時間ないし1000時間が適するが、好ましく
は１時間ないし200時間である。反応時間は、反応温度
に左右されるが、時間が短すぎると反応が進行し難く、
また長すぎると反応効率の面からも好ましくない。
【００１９】使用するリパーゼの量は、一般に基質の0.
1ないし500重量％が適するが、好ましくは１ないし100
重量％である。下限の0.1重量％未満では、反応が進行
し難く、また上限の500重量％を越えると、反応液の粘
度が上昇して攪拌操作が困難となる上、目的生成物の単
離操作が困難になるといった操作上の問題に加え、触媒
作用に比べ使用量が徒らに増大することとなり、経済的
に好ましくないといった問題を生ずる。リパーゼの種類
としては、ラセミ体のエンド−２−アシルオキシノルボ
ルナンに作用し加水分解反応を触媒する、カンジダ属を
起源とするリパーゼが適しており、より好ましくはカン
ジダ・アンタークティカを起源とするリパーゼである。
その具体例として、商品名ＳＰ４３５またはＳＰ５２５
の下に市販されている上記起源のリパーゼ（共にノボ・
ノルディスク社製）を挙げることができる。
1ないし500重量％が適するが、好ましくは１ないし100
重量％である。下限の0.1重量％未満では、反応が進行
し難く、また上限の500重量％を越えると、反応液の粘
度が上昇して攪拌操作が困難となる上、目的生成物の単
離操作が困難になるといった操作上の問題に加え、触媒
作用に比べ使用量が徒らに増大することとなり、経済的
に好ましくないといった問題を生ずる。リパーゼの種類
としては、ラセミ体のエンド−２−アシルオキシノルボ
ルナンに作用し加水分解反応を触媒する、カンジダ属を
起源とするリパーゼが適しており、より好ましくはカン
ジダ・アンタークティカを起源とするリパーゼである。
その具体例として、商品名ＳＰ４３５またはＳＰ５２５
の下に市販されている上記起源のリパーゼ（共にノボ・
ノルディスク社製）を挙げることができる。
【００２０】使用後のリパーゼは再利用することが望ま
しいが、そのためには固定化したリパーゼを用いること
が有効である。その際、市販の固定化リパーゼをそのま
ま用いるか、あるいは未固定のリパーゼについてはこれ
を例えば下記の方法により固定化して用いることができ
る。即ち、未固定のリパーゼをまずイオン交換水、蒸留
水または緩衝溶液に分散させ、次いで担体を加える。リ
パーゼは担体が吸着型の場合には、これに吸着、固定化
される。一方、担体が共有結合型の場合には、リパーゼ
は担体上の官能基と反応し、次いで必要により反応部を
例えば還元などの方法で安定化させることにより固定化
させることができる。
しいが、そのためには固定化したリパーゼを用いること
が有効である。その際、市販の固定化リパーゼをそのま
ま用いるか、あるいは未固定のリパーゼについてはこれ
を例えば下記の方法により固定化して用いることができ
る。即ち、未固定のリパーゼをまずイオン交換水、蒸留
水または緩衝溶液に分散させ、次いで担体を加える。リ
パーゼは担体が吸着型の場合には、これに吸着、固定化
される。一方、担体が共有結合型の場合には、リパーゼ
は担体上の官能基と反応し、次いで必要により反応部を
例えば還元などの方法で安定化させることにより固定化
させることができる。
【００２１】上記の担体として、高分子物質、例えばポ
リプロピレン、アクリル樹脂、多糖類ゲルまたはシリコ
ーン樹脂の粉体や粒体であって、吸着型のものは多孔質
構造を有しており、一方、共有結合型のものは表面が臭
化シアンなどで活性化されるか、ホルミル基、エポキシ
基、カルボキシル基またはアミノ基等で修飾されたもの
を一般的に示すことができる。
リプロピレン、アクリル樹脂、多糖類ゲルまたはシリコ
ーン樹脂の粉体や粒体であって、吸着型のものは多孔質
構造を有しており、一方、共有結合型のものは表面が臭
化シアンなどで活性化されるか、ホルミル基、エポキシ
基、カルボキシル基またはアミノ基等で修飾されたもの
を一般的に示すことができる。
【００２２】吸着型担体の中では、特に高分子物質がポ
リプロピレンまたはアクリル樹脂のものが好ましく、ま
た共有結合型担体の中では、特に表面をホルミル基また
はエポキシ基で修飾したそれぞれアクリル樹脂、多糖類
ゲルまたはシリコーン樹脂から得られるものが好まし
い。なお、ホルミル基で修飾した多糖類ゲルの具体例と
して、ホルミルセルロファイン（商品名、チッソ株式会
社製）を示すことができる。
リプロピレンまたはアクリル樹脂のものが好ましく、ま
た共有結合型担体の中では、特に表面をホルミル基また
はエポキシ基で修飾したそれぞれアクリル樹脂、多糖類
ゲルまたはシリコーン樹脂から得られるものが好まし
い。なお、ホルミル基で修飾した多糖類ゲルの具体例と
して、ホルミルセルロファイン（商品名、チッソ株式会
社製）を示すことができる。
【００２３】加水分解反応終了後、固定化リパーゼは濾
過あるいは傾斜法等により反応系内から回収され、その
まま次回の反応に用いることができる。使用溶媒として
は、イオン交換水、蒸留水または緩衝液が適している。
またこれらの溶媒と混合性が良好な有機溶媒、例えばア
セトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アルコール類等を共溶媒として用いることも
できる。溶媒の量は、基質であるラセミ体のエンド−２
−アシルオキシノルボルナン（１）の0.1ないし100重量
倍であるが、反応効率を考慮した場合、好ましくは１な
いし10重量倍である。
過あるいは傾斜法等により反応系内から回収され、その
まま次回の反応に用いることができる。使用溶媒として
は、イオン交換水、蒸留水または緩衝液が適している。
またこれらの溶媒と混合性が良好な有機溶媒、例えばア
セトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アルコール類等を共溶媒として用いることも
できる。溶媒の量は、基質であるラセミ体のエンド−２
−アシルオキシノルボルナン（１）の0.1ないし100重量
倍であるが、反応効率を考慮した場合、好ましくは１な
いし10重量倍である。
【００２４】また、反応の進行に伴い、有機酸が遊離し
てくるので、このことを考慮して系内をリパーゼの至適
ｐＨに保つ必要がある。その手段としては、リパーゼの
至適ｐＨに調整した緩衝液を使用する方法や水酸化ナト
リウム水溶液を適宜滴下して系内のｐＨをリパーゼの至
適ｐＨに保つ方法等がある。加水分解反応終了後、生成
する（Ｒ）−エンド−２−ノルボルネオールと（Ｓ）−
エンド−２−アシルオキシノルボルナンの混合物は有機
溶媒による抽出の後、抽出液の濃縮、さらに蒸留または
カラムクロマトグラフィー等の処理を経て、それぞれ
（Ｒ）−エンド−２−ノルボルネオールと（Ｓ）−エン
ド−２−アシルオキシノルボルナンとに単離される。該
（Ｓ）−エンド−２−アシルオキシノルボルナンは、さ
らに酸性条件下あるいは塩基性条件下の加水分解処理に
付され、光学活性な（Ｓ）−エンド−２−ノルボルネオ
ールとなる。
てくるので、このことを考慮して系内をリパーゼの至適
ｐＨに保つ必要がある。その手段としては、リパーゼの
至適ｐＨに調整した緩衝液を使用する方法や水酸化ナト
リウム水溶液を適宜滴下して系内のｐＨをリパーゼの至
適ｐＨに保つ方法等がある。加水分解反応終了後、生成
する（Ｒ）−エンド−２−ノルボルネオールと（Ｓ）−
エンド−２−アシルオキシノルボルナンの混合物は有機
溶媒による抽出の後、抽出液の濃縮、さらに蒸留または
カラムクロマトグラフィー等の処理を経て、それぞれ
（Ｒ）−エンド−２−ノルボルネオールと（Ｓ）−エン
ド−２−アシルオキシノルボルナンとに単離される。該
（Ｓ）−エンド−２−アシルオキシノルボルナンは、さ
らに酸性条件下あるいは塩基性条件下の加水分解処理に
付され、光学活性な（Ｓ）−エンド−２−ノルボルネオ
ールとなる。
【００２５】本発明により得られる光学活性なエンド−
２−ノルボルネオールは、医薬品等の合成中間体として
有用である。例えば、上記により得られるＲ−（＋）−
エンド−２−ノルボルネオール（２）は下記参照の工程
を経て喘息、気管支炎及び皮膚炎等の治療薬として有用
なピリミドン誘導体（９）へ導くことができる。
２−ノルボルネオールは、医薬品等の合成中間体として
有用である。例えば、上記により得られるＲ−（＋）−
エンド−２−ノルボルネオール（２）は下記参照の工程
を経て喘息、気管支炎及び皮膚炎等の治療薬として有用
なピリミドン誘導体（９）へ導くことができる。
【００２６】
【化９】
【００２７】すなわち、該Ｒ−（＋）−エンド−２−ノ
ルボルネオール（２）はテトラヒドロフラン中、アゾジ
カルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの存在下
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドと還流
下に反応させることにより、３−［（２Ｓ）−エキソ−
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］−４
−メトキシベンズアルデヒド（６）を得た後、続く３工
程（EPO 428 313 A 参照）を経てピリミドン誘導体
（９）へと誘導される。
ルボルネオール（２）はテトラヒドロフラン中、アゾジ
カルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの存在下
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドと還流
下に反応させることにより、３−［（２Ｓ）−エキソ−
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］−４
−メトキシベンズアルデヒド（６）を得た後、続く３工
程（EPO 428 313 A 参照）を経てピリミドン誘導体
（９）へと誘導される。
【００２８】さらに、上記のＲ−（＋）−エンド−２−
ノルボルネオール（２）は、下記参照の工程を経て血液
凝固阻止剤として有用なトロンボキサンＡ２受容体アン
タゴニスト（１４）へ導くこともできる。
ノルボルネオール（２）は、下記参照の工程を経て血液
凝固阻止剤として有用なトロンボキサンＡ２受容体アン
タゴニスト（１４）へ導くこともできる。
【００２９】
【化１０】
【００３０】すなわち、該Ｒ−（＋）−エンド−２−ノ
ルボルネオール（２）は、アセトン中冷却下に、予め硫
酸と三酸化クロムから調製したジョーンズ試薬と反応さ
せることによりＲ−（＋）−２−ノルボルナノン（１
０）を得た後、続く数段階の工程（Narisada等の方法、
J. Med. Chem.,31, 1847 (1988))を経て目的のトロンボ
キサンＡ２受容体アンタゴニスト（１４）へと誘導され
る。
ルボルネオール（２）は、アセトン中冷却下に、予め硫
酸と三酸化クロムから調製したジョーンズ試薬と反応さ
せることによりＲ−（＋）−２−ノルボルナノン（１
０）を得た後、続く数段階の工程（Narisada等の方法、
J. Med. Chem.,31, 1847 (1988))を経て目的のトロンボ
キサンＡ２受容体アンタゴニスト（１４）へと誘導され
る。
【００３１】
【発明の効果】本発明の利点を述べると次の通りであ
る。 (1) 光学活性エンド−２−ノルボルネオールを高い光学
純度（76〜93％ee）で得ることができる。 (2) リパーゼを固定化した場合、その回収と再利用がで
きる。 (3) 本発明の製造方法は加水分解反応に基づいているた
め、水分の混入を気にすることなく、解放系で実施でき
る。 (4) 温和な反応温度下（室温付近）で実施できる。
る。 (1) 光学活性エンド−２−ノルボルネオールを高い光学
純度（76〜93％ee）で得ることができる。 (2) リパーゼを固定化した場合、その回収と再利用がで
きる。 (3) 本発明の製造方法は加水分解反応に基づいているた
め、水分の混入を気にすることなく、解放系で実施でき
る。 (4) 温和な反応温度下（室温付近）で実施できる。
【００３２】
【実施例】以下、本発明を実施例及び比較例によりさら
に詳しく説明する。尚、本発明はこれらの実施例により
制限されるものではない。なお、実施例中における光学
活性なエンド−２−ノルボルネオールの光学純度は、キ
ャピラリーガスクロマトグラフィー（商品名 β−ＤＥ
Ｘ（登録商標）１２０；スペルコ社製）により分析して
算出した。
に詳しく説明する。尚、本発明はこれらの実施例により
制限されるものではない。なお、実施例中における光学
活性なエンド−２−ノルボルネオールの光学純度は、キ
ャピラリーガスクロマトグラフィー（商品名 β−ＤＥ
Ｘ（登録商標）１２０；スペルコ社製）により分析して
算出した。
【００３３】実施例１ ラセミ体のエンド−２−プロピオン酸ノルボルニル1.7
ｇ（10mmol）、リパーゼ（ＳＰ４３５、起源／Candida
antarctica、ノボ・ノルディスク社製）0.25ｇおよび0.
7Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ7.0）30mlとを混合し、35℃で160
時間攪拌した。この時点で上記ラセミ体化合物の転換率
は37％であった。反応液からリパーゼを濾去した。濾液
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−エンド−２−
ノルボルネオール（0.39ｇ、3.5mmol、35％）を得た。
このものを前述のガスクロマトグラフィーに付して光学
純度を測定したところ、93％eeであった。
ｇ（10mmol）、リパーゼ（ＳＰ４３５、起源／Candida
antarctica、ノボ・ノルディスク社製）0.25ｇおよび0.
7Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ7.0）30mlとを混合し、35℃で160
時間攪拌した。この時点で上記ラセミ体化合物の転換率
は37％であった。反応液からリパーゼを濾去した。濾液
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−エンド−２−
ノルボルネオール（0.39ｇ、3.5mmol、35％）を得た。
このものを前述のガスクロマトグラフィーに付して光学
純度を測定したところ、93％eeであった。
【００３４】実施例２ リパーゼをＳＰ４３５に代えてＳＰ５２５（起源／Cand
ida antarctica、ノボ・ノルディスク社製）とし、かつ
攪拌時間を110時間とする以外は実施例１と同様にして
混合物を調整し、攪拌した。この時点で転換率は47％で
あった。次いでリパーゼの濾去からシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付すまでの工程を実施例１と同様に
行い、（Ｒ）−エンド−２−ノルボルネオール（0.50
ｇ、4.3mmol、43％）を得た。このものを前述のガスク
ロマトグラフィーに付して光学純度を測定したところ、
88％eeであった。
ida antarctica、ノボ・ノルディスク社製）とし、かつ
攪拌時間を110時間とする以外は実施例１と同様にして
混合物を調整し、攪拌した。この時点で転換率は47％で
あった。次いでリパーゼの濾去からシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付すまでの工程を実施例１と同様に
行い、（Ｒ）−エンド−２−ノルボルネオール（0.50
ｇ、4.3mmol、43％）を得た。このものを前述のガスク
ロマトグラフィーに付して光学純度を測定したところ、
88％eeであった。
【００３５】実施例３ ラセミ体のエンド−２−フェニル酢酸ノルボルニル2.3
ｇ（10mmol）、リパーゼ（商品名タイプVII、起源／Can
dida cylindracea、シグマ社製）0.25ｇおよび0.7Ｍ燐
酸緩衝液（ｐＨ7.0）30mlとを混合し、35℃で264時間攪
拌した。この時点で上記ラセミ体化合物の転換率は16％
であった。反応液からリパーゼを濾去した。濾液を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−エンド−２−ノルボ
ルネオール（0.13ｇ、1.2mmol、12％）を得た。このも
のを前述のガスクロマトグラフィーに付して光学純度を
測定したところ、82％eeであった。
ｇ（10mmol）、リパーゼ（商品名タイプVII、起源／Can
dida cylindracea、シグマ社製）0.25ｇおよび0.7Ｍ燐
酸緩衝液（ｐＨ7.0）30mlとを混合し、35℃で264時間攪
拌した。この時点で上記ラセミ体化合物の転換率は16％
であった。反応液からリパーゼを濾去した。濾液を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−エンド−２−ノルボ
ルネオール（0.13ｇ、1.2mmol、12％）を得た。このも
のを前述のガスクロマトグラフィーに付して光学純度を
測定したところ、82％eeであった。
【００３６】実施例４ 基質をラセミ体のエンド−２−フェニル酢酸ノルボルニ
ル2.3ｇ（10mmol）に代えてラセミ体のエンド−２−プ
ロピオン酸ノルボルニル1.7ｇ（10mmol）とし、攪拌時
間を29時間とする以外は実施例３と同様にして混合物を
調整して攪拌した。この時点で転換率は67％であった。
次いでリパーゼの濾去からシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付すまでの工程を実施例３と同様に行い、
（Ｓ）−エンド−２−プロピオン酸ノルボルニル（0.51
ｇ、3.0mmol、30％）を得た。これをエタノール10mlに
溶解し、１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下溶媒
を留去して（Ｓ）−エンド−２−ノルボルネオール（0.
17ｇ、2.6mmol、26％）を得た。このものを前述のガス
クロマトグラフィーに付して光学純度を測定したとこ
ろ、76％eeであった。
ル2.3ｇ（10mmol）に代えてラセミ体のエンド−２−プ
ロピオン酸ノルボルニル1.7ｇ（10mmol）とし、攪拌時
間を29時間とする以外は実施例３と同様にして混合物を
調整して攪拌した。この時点で転換率は67％であった。
次いでリパーゼの濾去からシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付すまでの工程を実施例３と同様に行い、
（Ｓ）−エンド−２−プロピオン酸ノルボルニル（0.51
ｇ、3.0mmol、30％）を得た。これをエタノール10mlに
溶解し、１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下溶媒
を留去して（Ｓ）−エンド−２−ノルボルネオール（0.
17ｇ、2.6mmol、26％）を得た。このものを前述のガス
クロマトグラフィーに付して光学純度を測定したとこ
ろ、76％eeであった。
【００３７】比較例１〜８ 表１に示す各種の酵素0.25ｇをそれぞれラセミ体のエン
ド−２−プロピオン酸ノルボルニル1.7ｇ（10mmol）お
よび0.7Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ7.0）30mlと混合し、所定時
間、35℃で攪拌した。その結果（転換率、光学純度）を
表１に示す。
ド−２−プロピオン酸ノルボルニル1.7ｇ（10mmol）お
よび0.7Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ7.0）30mlと混合し、所定時
間、35℃で攪拌した。その結果（転換率、光学純度）を
表１に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】注： １）起源／Porcin pancreas、ノボ・ノルディスク社製 ２）起源／Porcin pancreas、ノボ・ノルディスク社製 ３）起源／Aspergillus niger、ノボ・ノルディスク社
製 ４）起源／Humicola sp.、ノボ・ノルディスク社製 ５）起源／Porcin pancreas、ノボ・ノルディスク社製 ６）起源／Bovine pancreas、シグマ社製 ７）起源／Porcin liver、シグマ社製 ８）起源／Porcin pancreas、天野製薬社製
製 ４）起源／Humicola sp.、ノボ・ノルディスク社製 ５）起源／Porcin pancreas、ノボ・ノルディスク社製 ６）起源／Bovine pancreas、シグマ社製 ７）起源／Porcin liver、シグマ社製 ８）起源／Porcin pancreas、天野製薬社製
【００４０】表１からも明らかなように、各比較例は本
発明に含まれない酵素を用いる場合を示しているが、何
れの結果も、反応性（転換率）と立体選択性（光学純
度）が共に著しく劣るか、反応性がある程度良好であっ
ても（比較例４及び比較例７参照）、立体選択性に劣る
ことが知られる。これに対し、カンジダ属起源の酵素を
用いる本発明の前記実施例１〜４では、転換率が16〜76
％、光学純度が76〜93％eeであり、反応性と立体選択性
がともに良好であることが知られる。
発明に含まれない酵素を用いる場合を示しているが、何
れの結果も、反応性（転換率）と立体選択性（光学純
度）が共に著しく劣るか、反応性がある程度良好であっ
ても（比較例４及び比較例７参照）、立体選択性に劣る
ことが知られる。これに対し、カンジダ属起源の酵素を
用いる本発明の前記実施例１〜４では、転換率が16〜76
％、光学純度が76〜93％eeであり、反応性と立体選択性
がともに良好であることが知られる。
【００４１】実施例５ 実施例２で用いたものと同じリパーゼ（ＳＰ５２５）0.
25ｇを、0.1ＭのＮａＣｌを含む0.2Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ
7.0）40ml中に溶解させた。この溶液と水洗した担体
（商品名ホルミルセルロファイン、チッソ社製）20ｇと
を混合し、室温で30分間攪拌した。これにシアノ水素化
ホウ素ナトリウム0.14ｇを加え、室温で12時間攪拌し
た。上澄を濾去し、濾残を0.2Ｍトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ7.2）300mlで洗浄した後、エタノールアミン0.24
ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.1ｇを含む0.2
Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ7.2）40mlを加え、室温で
３時間攪拌した。上澄を濾去し、濾残を0.1Ｍ燐酸緩衝
液（ｐＨ8.0）150ml、次いで0.07Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ7.
0）100mlで洗浄し、固定化リパーゼを得た。
25ｇを、0.1ＭのＮａＣｌを含む0.2Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ
7.0）40ml中に溶解させた。この溶液と水洗した担体
（商品名ホルミルセルロファイン、チッソ社製）20ｇと
を混合し、室温で30分間攪拌した。これにシアノ水素化
ホウ素ナトリウム0.14ｇを加え、室温で12時間攪拌し
た。上澄を濾去し、濾残を0.2Ｍトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ7.2）300mlで洗浄した後、エタノールアミン0.24
ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.1ｇを含む0.2
Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ7.2）40mlを加え、室温で
３時間攪拌した。上澄を濾去し、濾残を0.1Ｍ燐酸緩衝
液（ｐＨ8.0）150ml、次いで0.07Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ7.
0）100mlで洗浄し、固定化リパーゼを得た。
【００４２】得られた固定化リパーゼ20ｇ、ラセミ体の
エンド−２−プロピオン酸ノルボルニル1.7ｇ（10mmo
l）および0.7Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ7.0）30mlの混合物を3
5℃で50時間攪拌した。この時点で転換率は47％であっ
た。反応液から固定化リパーゼを濾去、回収した。濾液
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−エンド−２−
ノルボルネオール（0.50ｇ、4.5mmol、45％）を得た。
このものを前述のガスクロマトグラフィーに付して光学
純度を測定したところ、88％eeであった。
エンド−２−プロピオン酸ノルボルニル1.7ｇ（10mmo
l）および0.7Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ7.0）30mlの混合物を3
5℃で50時間攪拌した。この時点で転換率は47％であっ
た。反応液から固定化リパーゼを濾去、回収した。濾液
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−エンド−２−
ノルボルネオール（0.50ｇ、4.5mmol、45％）を得た。
このものを前述のガスクロマトグラフィーに付して光学
純度を測定したところ、88％eeであった。
【００４３】実施例６ 実施例５で回収した固定化リパーゼを用い、実施例５と
同様にしてラセミ体のエンド−２−プロピオン酸ノルボ
ルニルの加水分解反応を行い（第２回目）、以下この操
作を11回目まで繰り返し行った。その結果を表２に示
す。
同様にしてラセミ体のエンド−２−プロピオン酸ノルボ
ルニルの加水分解反応を行い（第２回目）、以下この操
作を11回目まで繰り返し行った。その結果を表２に示
す。
【００４４】
【表２】
【００４５】表２から明らかなように、実施例５で回収
した固定化リパーゼを使用すると、繰り返し使用しても
立体選択性が良好であり、活性が低下しにくいことがわ
かった。すなわち、本発明の方法によれば、高価なリパ
ーゼを繰り返し使用できるので、光学活性なエンド−２
−ノルボルネオールを安価に、効率よく、かつ大量に生
産することができる。
した固定化リパーゼを使用すると、繰り返し使用しても
立体選択性が良好であり、活性が低下しにくいことがわ
かった。すなわち、本発明の方法によれば、高価なリパ
ーゼを繰り返し使用できるので、光学活性なエンド−２
−ノルボルネオールを安価に、効率よく、かつ大量に生
産することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/76 Ｚ 9546−4Ｈ Ｃ１２Ｎ 11/08 Ａ 11/10 //(Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (6)
- 【請求項１】 式（１）： 【化１】 （但し、上式において、Ｒは炭素数が１〜22個の直鎖ま
たは分岐アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基、アラルキル基もしくはアリール基を示す。）で表さ
れるラセミ体のエンド−２−アシルオキシノルボルナン
をカンジダ属を起源とするリパーゼを用いて不斉加水分
解し、次式（２）： 【化２】 で表される（Ｒ）−エンド−２−ノルボルネオールおよ
び次式（３）： 【化３】 （但し、上式において、Ｒは上記と同じである。）で表
される（Ｓ）−エンド−２−アシルオキシノルボルナン
の混合物とした後、これらを単離することを特徴とする
光学活性エンド−２−ノルボルネオール類の製造方法。 - 【請求項２】前記（３）式で表される（Ｓ）−エンド−
２−アシルオキシノルボルナンをさらに酸性条件下また
は塩基性条件下で加水分解し、次式（４）： 【化４】 で表される（Ｓ）−エンド−２−ノルボルネオールとす
ることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】リパーゼがカンジダ・アンタークティカを
起源とするものであることを特徴とする請求項１に記載
の製造方法。 - 【請求項４】リパーゼが担体に固定化されたものである
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項５】固定化されたリパーゼがカンジダ・アンタ
ークティカを起源とするものであることを特徴とする請
求項４に記載の製造方法。 - 【請求項６】リパーゼを固定化するための担体が、多孔
質ポリプロピレン、多孔質アクリル樹脂、表面をホルミ
ル基またはエポキシ基で修飾した多糖類ゲル、表面をホ
ルミル基またはエポキシ基で修飾したアクリル樹脂、お
よび表面をホルミル基またはエポキシ基で修飾したシリ
コン系重合体ゲルからなる群から選ばれるものであるこ
とを特徴とする請求項４または５に記載の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21832494A JP3610600B2 (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 光学活性エンド−２−ノルボルネオール類の製造方法 |
| US08/517,792 US5604120A (en) | 1994-08-22 | 1995-08-22 | Method for producing optically active endo-2-norborneols |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21832494A JP3610600B2 (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 光学活性エンド−２−ノルボルネオール類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0856693A true JPH0856693A (ja) | 1996-03-05 |
| JP3610600B2 JP3610600B2 (ja) | 2005-01-12 |
Family
ID=16718070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21832494A Expired - Lifetime JP3610600B2 (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 光学活性エンド−２−ノルボルネオール類の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5604120A (ja) |
| JP (1) | JP3610600B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2004508830A (ja) * | 2000-09-18 | 2004-03-25 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 有機ケイ素化合物の重縮合 |
| US6943195B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-09-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd | Cycloalkenone derivative |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0893422A1 (en) * | 1997-07-18 | 1999-01-27 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Optically active alcohol and process for the production thereof |
| DE10336270B3 (de) * | 2003-08-07 | 2005-04-14 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von sekundären Alkoholen durch lipasenkatalysierte Solvolyse der korrespondierenden Acetessigester |
| US8759994B2 (en) | 2009-09-18 | 2014-06-24 | Vestas Wind Systems A/S | Method of controlling a wind turbine generator and apparatus for controlling electric power generated by a wind turbine generator |
| WO2013100783A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Intel Corporation | Method and system for control signalling in a data path module |
| US10331583B2 (en) | 2013-09-26 | 2019-06-25 | Intel Corporation | Executing distributed memory operations using processing elements connected by distributed channels |
| US10515049B1 (en) | 2017-07-01 | 2019-12-24 | Intel Corporation | Memory circuits and methods for distributed memory hazard detection and error recovery |
| US11086816B2 (en) | 2017-09-28 | 2021-08-10 | Intel Corporation | Processors, methods, and systems for debugging a configurable spatial accelerator |
| US11307873B2 (en) | 2018-04-03 | 2022-04-19 | Intel Corporation | Apparatus, methods, and systems for unstructured data flow in a configurable spatial accelerator with predicate propagation and merging |
| US10891240B2 (en) | 2018-06-30 | 2021-01-12 | Intel Corporation | Apparatus, methods, and systems for low latency communication in a configurable spatial accelerator |
| US11200186B2 (en) | 2018-06-30 | 2021-12-14 | Intel Corporation | Apparatuses, methods, and systems for operations in a configurable spatial accelerator |
| US10678724B1 (en) | 2018-12-29 | 2020-06-09 | Intel Corporation | Apparatuses, methods, and systems for in-network storage in a configurable spatial accelerator |
| US10817291B2 (en) | 2019-03-30 | 2020-10-27 | Intel Corporation | Apparatuses, methods, and systems for swizzle operations in a configurable spatial accelerator |
| US10915471B2 (en) | 2019-03-30 | 2021-02-09 | Intel Corporation | Apparatuses, methods, and systems for memory interface circuit allocation in a configurable spatial accelerator |
| US11037050B2 (en) | 2019-06-29 | 2021-06-15 | Intel Corporation | Apparatuses, methods, and systems for memory interface circuit arbitration in a configurable spatial accelerator |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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