JPH10337197A - 光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフランの製造方法 - Google Patents
光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフランの製造方法Info
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- JPH10337197A JPH10337197A JP15132497A JP15132497A JPH10337197A JP H10337197 A JPH10337197 A JP H10337197A JP 15132497 A JP15132497 A JP 15132497A JP 15132497 A JP15132497 A JP 15132497A JP H10337197 A JPH10337197 A JP H10337197A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランを製造すること。 【解決手段】 本発明により、酵素法を用いて、（Ｒ、
Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステ
ルを加水分解、あるいは（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランを適当なアシル化剤の存在下にお
いてエステル化し、光学活性な３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランを製造する方法が提供される。
ランを製造すること。 【解決手段】 本発明により、酵素法を用いて、（Ｒ、
Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステ
ルを加水分解、あるいは（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランを適当なアシル化剤の存在下にお
いてエステル化し、光学活性な３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランを製造する方法が提供される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の合成原料
として有用である光学活性な３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランおよび３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランのエステルの製造方法に関する。より詳細には、本
発明は、酵素法を用いて、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのエステルを加水分解するか、
あるいは（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランを適当なアシル化剤の存在下においてエステル化
して、光学活性な３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンを製造する方法に関する。
として有用である光学活性な３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランおよび３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランのエステルの製造方法に関する。より詳細には、本
発明は、酵素法を用いて、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのエステルを加水分解するか、
あるいは（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランを適当なアシル化剤の存在下においてエステル化
して、光学活性な３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】所望の光学異性体を得るための適当な手
段または手法がない場合には、数多くの生物学的に活性
な化合物が、ラセミ体として、製薬用途にしばしば用い
られている。しかし、ラセミ体の使用は、しばしば目的
とする生物学的活性を著しく低減させ得、そして毒性な
どの望ましくない生理作用を伴い得るという問題点を有
していた。
段または手法がない場合には、数多くの生物学的に活性
な化合物が、ラセミ体として、製薬用途にしばしば用い
られている。しかし、ラセミ体の使用は、しばしば目的
とする生物学的活性を著しく低減させ得、そして毒性な
どの望ましくない生理作用を伴い得るという問題点を有
していた。
【０００３】この問題を解消するために、光学異性体の
分割のための種々の方法が検討されている。例えば、分
割される光学異性体の各種エステルを調製し、光学選択
的にこのエステルを加水分解する能力を有する酵素をこ
のエステルに作用させ、そして反応系に用いられる溶媒
に対する溶解度の差などを利用して光学異性体を互いに
分離する方法が提案されている。さらに、この方法にお
いて使用され得る、種々の光学選択性を有するエステル
分解酵素を生産する微生物が開発されている。
分割のための種々の方法が検討されている。例えば、分
割される光学異性体の各種エステルを調製し、光学選択
的にこのエステルを加水分解する能力を有する酵素をこ
のエステルに作用させ、そして反応系に用いられる溶媒
に対する溶解度の差などを利用して光学異性体を互いに
分離する方法が提案されている。さらに、この方法にお
いて使用され得る、種々の光学選択性を有するエステル
分解酵素を生産する微生物が開発されている。
【０００４】生物学的活性を呈する化合物の一つである
光学活性な３−ハイドロキシテトラハイドロフランは、
医薬の用途のために有用な生理活性物質の合成中間体で
あるので、その光学活性体を製造するための実際的かつ
工業的な製造方法が、望まれていた。
光学活性な３−ハイドロキシテトラハイドロフランは、
医薬の用途のために有用な生理活性物質の合成中間体で
あるので、その光学活性体を製造するための実際的かつ
工業的な製造方法が、望まれていた。
【０００５】例えば、３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（Journal of the
American Chemical Society、1993、115、801〜803）
をはじめとする生理活性物質の合成中間体、あるいはア
ミンの有用な分割剤として知られるアトロラクチン酸
（Indian Journal of Chemistry 33B、February 1994、
200〜202）の合成中間体などとして用いられる化合物で
ある。
フランは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（Journal of the
American Chemical Society、1993、115、801〜803）
をはじめとする生理活性物質の合成中間体、あるいはア
ミンの有用な分割剤として知られるアトロラクチン酸
（Indian Journal of Chemistry 33B、February 1994、
200〜202）の合成中間体などとして用いられる化合物で
ある。
【０００６】現在までに報告されている光学活性な３−
ハイドロキシテトラハイドロフランの合成法としては、
天然に存在するＬ−リンゴ酸を原料として（Ｓ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランを合成する方法（Th
e Journal of Organic Chemistry、1983、48、 2767〜2
769）、2,3-ジヒドロフランからハイドロボレイション
法を用いて合成する方法（Journal of the American Ch
emical Society、1986、108、2049〜2054）などが挙げ
られる。
ハイドロキシテトラハイドロフランの合成法としては、
天然に存在するＬ−リンゴ酸を原料として（Ｓ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランを合成する方法（Th
e Journal of Organic Chemistry、1983、48、 2767〜2
769）、2,3-ジヒドロフランからハイドロボレイション
法を用いて合成する方法（Journal of the American Ch
emical Society、1986、108、2049〜2054）などが挙げ
られる。
【０００７】しかし、これらの方法は、合成工程が繁雑
である、そして用いる原料が高価であるなどの理由か
ら、大量生産への適用が容易でないという問題を有して
いた。
である、そして用いる原料が高価であるなどの理由か
ら、大量生産への適用が容易でないという問題を有して
いた。
【０００８】それゆえ、光学活性３−ハイドロキシテト
ラハイドロフランを製造するための新たな方法の開発が
強く要望されていた。
ラハイドロフランを製造するための新たな方法の開発が
強く要望されていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述した従
来技術が有していた課題を解決するためのものであり、
その目的は、光学活性な３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランを、微生物または酵素を用いて安価なラセミ体
原料から生産する方法を提供することにある。
来技術が有していた課題を解決するためのものであり、
その目的は、光学活性な３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランを、微生物または酵素を用いて安価なラセミ体
原料から生産する方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、光学活
性３−ハイドロキシテトラハイドロフランの製造方法で
あって、該方法は、以下の一般式：
性３−ハイドロキシテトラハイドロフランの製造方法で
あって、該方法は、以下の一般式：
【００１１】
【化３】
【００１２】（ここで、Ｒは、炭素数１〜２０の、直
鎖、分枝、あるいは環状の置換または非置換の飽和また
は不飽和炭化水素基を表す）で表される（Ｒ、Ｓ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステルと、該
（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランの
エステルを光学選択的に加水分解し得る酵素とを反応さ
せる工程；および生成した光学活性３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランと光学活性３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランのエステルとを分離する工程、を包含す
る、方法が提供される。
鎖、分枝、あるいは環状の置換または非置換の飽和また
は不飽和炭化水素基を表す）で表される（Ｒ、Ｓ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステルと、該
（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランの
エステルを光学選択的に加水分解し得る酵素とを反応さ
せる工程；および生成した光学活性３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランと光学活性３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランのエステルとを分離する工程、を包含す
る、方法が提供される。
【００１３】好ましい実施態様においては、前記方法は
さらに、生成した３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンの所望されない異性体を立体反転させ、所望の異性体
を得る工程を包含する。
さらに、生成した３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンの所望されない異性体を立体反転させ、所望の異性体
を得る工程を包含する。
【００１４】好ましい実施態様においては、前記方法は
さらに、分離した光学活性３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランのエステルを加水分解して、光学活性３−ハ
イドロキシテトラハイドロフランを生成する工程を包含
する。
さらに、分離した光学活性３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランのエステルを加水分解して、光学活性３−ハ
イドロキシテトラハイドロフランを生成する工程を包含
する。
【００１５】好ましい実施態様においては、前記酵素
は、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンのエステルの（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランのエステルを加水分解して、（Ｓ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランおよび（Ｒ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランのエステルを生成する。
は、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンのエステルの（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランのエステルを加水分解して、（Ｓ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランおよび（Ｒ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランのエステルを生成する。
【００１６】好ましい実施態様においては、前記酵素
は、精製酵素、微生物菌体、微生物菌体培養液、および
微生物菌体の処理物からなる群から選択される。
は、精製酵素、微生物菌体、微生物菌体培養液、および
微生物菌体の処理物からなる群から選択される。
【００１７】好ましい実施態様においては、前記酵素
は、クレブシエラ（Klebsiella）属、セラチア（Serrat
ia）属、キャンディダ（Candida）属、アクロモバクタ
ー（Achromobacter）属、アルカリゲネス（Alcaligene
s）属、アスペルギルス（Aspergillus）属、シュードモ
ナス（Pseudomonas）属、またはバチルス（Bacillus）
属の微生物あるいはブタ膵臓に由来する。
は、クレブシエラ（Klebsiella）属、セラチア（Serrat
ia）属、キャンディダ（Candida）属、アクロモバクタ
ー（Achromobacter）属、アルカリゲネス（Alcaligene
s）属、アスペルギルス（Aspergillus）属、シュードモ
ナス（Pseudomonas）属、またはバチルス（Bacillus）
属の微生物あるいはブタ膵臓に由来する。
【００１８】好ましい実施態様においては、前記微生物
は、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoc
a）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescen
s）、キャンディダ・シリンドラッセ（Candida cylindr
acea）、キャンディダ・ルゴーサ（Candida rugosa）、
アスペルギルス・オリゼ（Aspergillus oryzae）、アス
ペルギルス・メレウス（Aspergillus melleus）、バチ
ルス・アミロリクエファシエンス（Bacillus amyloliqu
efaciens）からなる群から選択される微生物である。
は、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoc
a）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescen
s）、キャンディダ・シリンドラッセ（Candida cylindr
acea）、キャンディダ・ルゴーサ（Candida rugosa）、
アスペルギルス・オリゼ（Aspergillus oryzae）、アス
ペルギルス・メレウス（Aspergillus melleus）、バチ
ルス・アミロリクエファシエンス（Bacillus amyloliqu
efaciens）からなる群から選択される微生物である。
【００１９】さらに好ましい実施態様においては、前記
微生物は、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxy
toca）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcesc
ens）、キャンディダ・シリンドラッセ（Candida cylin
dracea）、キャンディダ・ルゴーサ（Candida rugosa）
からなる群から選択される微生物である。
微生物は、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxy
toca）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcesc
ens）、キャンディダ・シリンドラッセ（Candida cylin
dracea）、キャンディダ・ルゴーサ（Candida rugosa）
からなる群から選択される微生物である。
【００２０】好ましい実施態様においては、前記一般式
のＲは、炭素数１〜９の炭化水素基である。
のＲは、炭素数１〜９の炭化水素基である。
【００２１】好ましい実施態様においては、前記一般式
のＲは、２〜４のアルキル基である。
のＲは、２〜４のアルキル基である。
【００２２】本発明によれば、光学活性３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランの製造方法であって、該方法
は、以下の一般式：
シテトラハイドロフランの製造方法であって、該方法
は、以下の一般式：
【００２３】
【化４】
【００２４】で表される（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランと、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランを光学選択的にエステル化し得
る酵素を、アシル化剤の存在下、適当な溶媒の存在下ま
たは非存在下で反応させる工程；生成した光学活性３−
ハイドロキシテトラハイドロフランと光学活性３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランのエステルとを分離する
工程；および生成した３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランの所望されない異性体を立体反転させ、所望の異
性体を収率よく得る工程を包含する、方法が提供され
る。
テトラハイドロフランと、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランを光学選択的にエステル化し得
る酵素を、アシル化剤の存在下、適当な溶媒の存在下ま
たは非存在下で反応させる工程；生成した光学活性３−
ハイドロキシテトラハイドロフランと光学活性３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランのエステルとを分離する
工程；および生成した３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランの所望されない異性体を立体反転させ、所望の異
性体を収率よく得る工程を包含する、方法が提供され
る。
【００２５】好ましい実施態様においては、前記方法は
さらに、分離した光学活性３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランのエステルを加水分解して、光学活性３−ハ
イドロキシテトラハイドロフランを生成する工程を包含
する。
さらに、分離した光学活性３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランのエステルを加水分解して、光学活性３−ハ
イドロキシテトラハイドロフランを生成する工程を包含
する。
【００２６】好ましい実施態様においては、前記方法は
さらに、光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンのエステルまたは光学活性３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランを酵素による加水分解またはエステル化の
基質として用いて、より光学純度の高い３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランを生成する工程を包含する。
さらに、光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンのエステルまたは光学活性３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランを酵素による加水分解またはエステル化の
基質として用いて、より光学純度の高い３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランを生成する工程を包含する。
【００２７】好ましい実施態様においては、前記酵素
は、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンの（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランを
エステル化して、（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランのエステルのおよび（Ｒ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのを生成する。
は、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンの（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランを
エステル化して、（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランのエステルのおよび（Ｒ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのを生成する。
【００２８】好ましい実施態様においては、前記酵素
は、精製酵素、微生物菌体、微生物菌体培養液、および
微生物菌体の処理物からなる群から選択される。
は、精製酵素、微生物菌体、微生物菌体培養液、および
微生物菌体の処理物からなる群から選択される。
【００２９】好ましい実施態様においては、前記酵素
は、セラチア（Serratia）属に属する微生物に由来す
る。
は、セラチア（Serratia）属に属する微生物に由来す
る。
【００３０】好ましい実施態様においては、前記酵素
は、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescen
s）である。
は、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescen
s）である。
【００３１】好ましい実施態様においては、前記アシル
化剤が、酸無水物またはエステルである。
化剤が、酸無水物またはエステルである。
【００３２】好ましい実施態様においては、前記酸無水
物は、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、
無水酪酸、無水プロピオン酸、無水酪酸または無水吉草
酸である。
物は、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、
無水酪酸、無水プロピオン酸、無水酪酸または無水吉草
酸である。
【００３３】好ましい実施態様においては、前記溶媒
は、トルエン、イソ-プロピルエーテル、アセトニトリ
ル、テトラハイドロフラン、イソ-オクタン、イソ-ブチ
ルメチルケトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、
酢酸エチル、シクロヘキサン、n-ヘキサンまたはヘプタ
ンである。
は、トルエン、イソ-プロピルエーテル、アセトニトリ
ル、テトラハイドロフラン、イソ-オクタン、イソ-ブチ
ルメチルケトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、
酢酸エチル、シクロヘキサン、n-ヘキサンまたはヘプタ
ンである。
【００３４】本発明によれば、光学活性３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのトシル酸エステルを、立体反
転させる工程を包含する、光学活性３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランまたはその酢酸エステルを製造する
方法が提供される。
シテトラハイドロフランのトシル酸エステルを、立体反
転させる工程を包含する、光学活性３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランまたはその酢酸エステルを製造する
方法が提供される。
【００３５】好ましい実施態様においては、前記立体反
転させる工程は、含水アセトン中で加水分解反応を行う
ことによる。
転させる工程は、含水アセトン中で加水分解反応を行う
ことによる。
【００３６】好ましい実施態様においては、前記立体反
転させる工程は、アセトン溶媒中で、酢酸テトラアンモ
ニウムの存在下、反応を行うことによる。
転させる工程は、アセトン溶媒中で、酢酸テトラアンモ
ニウムの存在下、反応を行うことによる。
【００３７】好ましい実施態様においては、前記立体反
転させる工程は、ベンゼン溶媒中で、１８−クラウン−
６の存在下、カルボン酸の塩との反応を行うことによ
る。
転させる工程は、ベンゼン溶媒中で、１８−クラウン−
６の存在下、カルボン酸の塩との反応を行うことによ
る。
【００３８】好ましい実施態様においては、前記カルボ
ン酸の塩は、酢酸セシウムまたは酢酸カリウムである。
ン酸の塩は、酢酸セシウムまたは酢酸カリウムである。
【００３９】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳しく説明する。
【００４０】本明細書中において、「（Ｒ、Ｓ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフラン」とは、（Ｓ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランおよび（Ｒ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのラセミ混合物を
意味する。ラセミ混合物は、必ずしも（Ｒ）体と（Ｓ）
体の混合比が１：１でなくてもよい。
ハイドロキシテトラハイドロフラン」とは、（Ｓ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランおよび（Ｒ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのラセミ混合物を
意味する。ラセミ混合物は、必ずしも（Ｒ）体と（Ｓ）
体の混合比が１：１でなくてもよい。
【００４１】本発明の一つの方法は、（Ｒ、Ｓ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランのエステルに、微生
物由来の加水分解活性を有する酵素を作用させて、
（Ｓ）または（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランのエステルのうちのいずれか一方を光学選択的に
加水分解することにより、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのエステルを光学活性な３−ハ
イドロキシテトラハイドロフランと光学活性な３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランのエステルとの混合物に
変換し、これらの化合物の化学的特性または物理的特性
の差異を利用してそれぞれを分取することに基づく。
ハイドロキシテトラハイドロフランのエステルに、微生
物由来の加水分解活性を有する酵素を作用させて、
（Ｓ）または（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランのエステルのうちのいずれか一方を光学選択的に
加水分解することにより、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのエステルを光学活性な３−ハ
イドロキシテトラハイドロフランと光学活性な３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランのエステルとの混合物に
変換し、これらの化合物の化学的特性または物理的特性
の差異を利用してそれぞれを分取することに基づく。
【００４２】本発明に用いられる酵素反応基質は、式：
【００４３】
【化５】
【００４４】により示される３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランのエステルである。ここでＲは、直鎖、分
枝、あるいは環状の置換または非置換の飽和または不飽
和炭化水素であり、その炭素数は、１〜２０、好ましく
は１〜９、より好ましくは２〜５である。
イドロフランのエステルである。ここでＲは、直鎖、分
枝、あるいは環状の置換または非置換の飽和または不飽
和炭化水素であり、その炭素数は、１〜２０、好ましく
は１〜９、より好ましくは２〜５である。
【００４５】本願発明法の酵素反応基質となる（Ｒ、
Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステ
ルとしては、用いる酵素の基質特異性、酵素反応溶液へ
の溶解性、酵素反応後の分離の容易性などから適宜選択
される。本発明の方法のためには、３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの脂肪酸エステルを用いることが好
ましいが、これに限定されるものではない。
Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステ
ルとしては、用いる酵素の基質特異性、酵素反応溶液へ
の溶解性、酵素反応後の分離の容易性などから適宜選択
される。本発明の方法のためには、３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの脂肪酸エステルを用いることが好
ましいが、これに限定されるものではない。
【００４６】３−ハイドロキシテトラハイドロフランの
脂肪酸エステルとしては、３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランと、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉
草酸、ヘキサン酸、オクタン酸、オクチル酸、デカン酸
のエステルなどが用いられ得、これらは、公知のエステ
ル化法により容易に合成することができる。例えば、
（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
に、プロピオン酸クロリド、酪酸クロリド、吉草酸クロ
リド、あるいは酸無水物をピリジンあるいはトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジメチルアミンなどの塩基
の存在下で反応させることにより得られる。
脂肪酸エステルとしては、３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランと、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉
草酸、ヘキサン酸、オクタン酸、オクチル酸、デカン酸
のエステルなどが用いられ得、これらは、公知のエステ
ル化法により容易に合成することができる。例えば、
（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
に、プロピオン酸クロリド、酪酸クロリド、吉草酸クロ
リド、あるいは酸無水物をピリジンあるいはトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジメチルアミンなどの塩基
の存在下で反応させることにより得られる。
【００４７】本発明の方法において用いられる微生物由
来の酵素は、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランのエステルの一方の光学異性体を光学選択的
に加水分解する酵素であれば、いずれの酵素でも用いる
ことができる。好ましくは、クレブシエラ（Klebsiell
a）属、セラチア（Serratia）属、キャンディダ（Candi
da）属、アクロモバクター（Achromobacter）属、アル
カリゲネス（Alcaligenes）属、シュードモナス（Pseud
omonas）属、またはバチルス（Bacillus）属の微生物由
来のエステル分解酵素であり、さらに好ましくは、クレ
ブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、セラチ
ア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、キャン
ディダ・シリンドラッセ（Candida cylindracea）、キ
ャンディダ・ルゴーサ（Candida rugosa）、アスペルギ
ルス・オリゼ（Aspergillus oryzae）、アスペルギルス
・メレウス（Aspergillus melleus）バチルス・アミロ
リクエファシエンス（Bacillus amyloliquefaciens）由
来のエステル分解酵素であり、なおさらに好ましくは、
クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、セ
ラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、キ
ャンディダ・シリンドラッセ（Candida cylindrace
a）、キャンディダ・ルゴーサ（Candida rugosa）由来
のエステル分解酵素である。好ましくは、（Ｓ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランのエステルを光学選
択的に加水分解する酵素である。さらに、前記の酵素の
活性を含有する精製酵素、微生物菌体、微生物菌体培養
液、および微生物菌体の処理物なども使用され得る。酵
素としては、例えば、ＳＮＳＭ-８７（クレブシエラ・
オキシトカ由来、ナガセ生化学工業社製）、ＳＭ酵素
（セラチア・マルセッセンス由来、ナガセ生化学工業社
製）、リパーゼ-ＯＦ（キャンディダ・シリンドラッセ
由来、名糖産業社製）、リパーゼＡＬ（アクロモバクタ
ー由来、名糖産業社製）、リパーゼ-ＰＬ-６７９（アル
カリゲネス由来、名糖産業社製）、リパーゼＡＹ「アマ
ノ」（キャンディダ・ルゴーサ由来、天野製薬社製）、
Ｄ−１５０（アスペルギルス・オリゼ由来、ナガセ生化
学工業社製）、リパーゼタイプII（ブタ膵臓由来、シグ
マ社製）、リパーゼＰ原末（シュードモナス・ｓｐ由
来、ナガセ生化学工業社製）、ＸＰ−４８８（アスペル
ギルス・メレウス由来、ナガセ生化学工業社製）、結晶
細菌アルカリプロテアーゼ（バチルス・アミロリクエフ
ァシエンス由来、ナガセ生化学工業社製）、スミチーム
ＭＰ（アスペルギルス・オリゼ由来、新日本化学社
製）、リパーゼＱＬ（アルカリゲネス・ｓｐ．、名糖産
業社製）、ビオプラーゼＡＬ−４５（バチルス・ズブチ
リス由来、ナガセ生化学工業社製）などが好適に使用さ
れ得る。微生物菌体は、当業者に周知の方法で培養し得
る。３−ハイドロキシテトラハイドロフランを基質と
し、酵素が誘導され得る。この培養で得られた微生物菌
体、その培養液、あるいは菌体を破砕等の処理をするこ
とにより得られた処理物またはその処理物から当業者に
公知の方法で祖精製した酵素もまた用いられ得る。
来の酵素は、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランのエステルの一方の光学異性体を光学選択的
に加水分解する酵素であれば、いずれの酵素でも用いる
ことができる。好ましくは、クレブシエラ（Klebsiell
a）属、セラチア（Serratia）属、キャンディダ（Candi
da）属、アクロモバクター（Achromobacter）属、アル
カリゲネス（Alcaligenes）属、シュードモナス（Pseud
omonas）属、またはバチルス（Bacillus）属の微生物由
来のエステル分解酵素であり、さらに好ましくは、クレ
ブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、セラチ
ア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、キャン
ディダ・シリンドラッセ（Candida cylindracea）、キ
ャンディダ・ルゴーサ（Candida rugosa）、アスペルギ
ルス・オリゼ（Aspergillus oryzae）、アスペルギルス
・メレウス（Aspergillus melleus）バチルス・アミロ
リクエファシエンス（Bacillus amyloliquefaciens）由
来のエステル分解酵素であり、なおさらに好ましくは、
クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、セ
ラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、キ
ャンディダ・シリンドラッセ（Candida cylindrace
a）、キャンディダ・ルゴーサ（Candida rugosa）由来
のエステル分解酵素である。好ましくは、（Ｓ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランのエステルを光学選
択的に加水分解する酵素である。さらに、前記の酵素の
活性を含有する精製酵素、微生物菌体、微生物菌体培養
液、および微生物菌体の処理物なども使用され得る。酵
素としては、例えば、ＳＮＳＭ-８７（クレブシエラ・
オキシトカ由来、ナガセ生化学工業社製）、ＳＭ酵素
（セラチア・マルセッセンス由来、ナガセ生化学工業社
製）、リパーゼ-ＯＦ（キャンディダ・シリンドラッセ
由来、名糖産業社製）、リパーゼＡＬ（アクロモバクタ
ー由来、名糖産業社製）、リパーゼ-ＰＬ-６７９（アル
カリゲネス由来、名糖産業社製）、リパーゼＡＹ「アマ
ノ」（キャンディダ・ルゴーサ由来、天野製薬社製）、
Ｄ−１５０（アスペルギルス・オリゼ由来、ナガセ生化
学工業社製）、リパーゼタイプII（ブタ膵臓由来、シグ
マ社製）、リパーゼＰ原末（シュードモナス・ｓｐ由
来、ナガセ生化学工業社製）、ＸＰ−４８８（アスペル
ギルス・メレウス由来、ナガセ生化学工業社製）、結晶
細菌アルカリプロテアーゼ（バチルス・アミロリクエフ
ァシエンス由来、ナガセ生化学工業社製）、スミチーム
ＭＰ（アスペルギルス・オリゼ由来、新日本化学社
製）、リパーゼＱＬ（アルカリゲネス・ｓｐ．、名糖産
業社製）、ビオプラーゼＡＬ−４５（バチルス・ズブチ
リス由来、ナガセ生化学工業社製）などが好適に使用さ
れ得る。微生物菌体は、当業者に周知の方法で培養し得
る。３−ハイドロキシテトラハイドロフランを基質と
し、酵素が誘導され得る。この培養で得られた微生物菌
体、その培養液、あるいは菌体を破砕等の処理をするこ
とにより得られた処理物またはその処理物から当業者に
公知の方法で祖精製した酵素もまた用いられ得る。
【００４８】本発明の反応は（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランのエステルを含有する水また
は緩衝液または含水有機溶媒中に、前記酵素を添加し、
撹拌することにより行う。
キシテトラハイドロフランのエステルを含有する水また
は緩衝液または含水有機溶媒中に、前記酵素を添加し、
撹拌することにより行う。
【００４９】酵素反応は、ｐＨを調節して行い得る。酵
素反応のための至適なｐＨを保持するために、例えばリ
ン酸緩衝液が使用される。好ましい反応液のｐＨは５〜
９である。
素反応のための至適なｐＨを保持するために、例えばリ
ン酸緩衝液が使用される。好ましい反応液のｐＨは５〜
９である。
【００５０】用いる酵素の量に特に限定はないが、基質
である３−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステ
ルに対し、０.１〜１０ｇ/基質モル程度が好ましい範囲
である。
である３−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステ
ルに対し、０.１〜１０ｇ/基質モル程度が好ましい範囲
である。
【００５１】反応温度は１０℃〜６０℃、好ましくは２
０℃〜５０℃である。反応時間は、酵素使用量、反応温
度、反応ｐＨ等の条件で変動するが、通常１〜２４時間
程度である。
０℃〜５０℃である。反応時間は、酵素使用量、反応温
度、反応ｐＨ等の条件で変動するが、通常１〜２４時間
程度である。
【００５２】反応終了後、生成した３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランと未反応の３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランのエステルを溶媒抽出法、カラムクロマ
ト法、蒸留法などの通常用いられる分離操作で分取す
る。溶媒抽出法では、溶媒として例えば、トルエン、ｎ
−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタ
ン、イソプロピルエーテル、あるいはｔ−ブチルメチル
エーテルを用いる場合、未反応の光学活性３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランのエステルを反応液から９５
％以上の回収率で回収することができる。
トラハイドロフランと未反応の３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランのエステルを溶媒抽出法、カラムクロマ
ト法、蒸留法などの通常用いられる分離操作で分取す
る。溶媒抽出法では、溶媒として例えば、トルエン、ｎ
−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタ
ン、イソプロピルエーテル、あるいはｔ−ブチルメチル
エーテルを用いる場合、未反応の光学活性３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランのエステルを反応液から９５
％以上の回収率で回収することができる。
【００５３】分取した３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランのエステルを酸、塩基等を用いる化学的加水分解
法、過剰のメタノール中でのエステル交換反応、または
任意の加水分解酵素を用いる酵素法により、容易に光学
活性な３−ハイドロキシテトラハイドロフランを得るこ
とができる。
フランのエステルを酸、塩基等を用いる化学的加水分解
法、過剰のメタノール中でのエステル交換反応、または
任意の加水分解酵素を用いる酵素法により、容易に光学
活性な３−ハイドロキシテトラハイドロフランを得るこ
とができる。
【００５４】加水分解反応によって生成した３−ハイド
ロキシテトラハイドロフランのもう一方の光学異性体
は、反応液から蒸留で分離することにより、９０％以上
の回収率で回収することができる。
ロキシテトラハイドロフランのもう一方の光学異性体
は、反応液から蒸留で分離することにより、９０％以上
の回収率で回収することができる。
【００５５】本発明のもう一つの方法は、（Ｒ、Ｓ）−
３−ハイドロキシテトラハイドロフランに、アシル化剤
の存在下、微生物由来のエステル化活性を有する酵素を
作用させて、（Ｓ）または（Ｒ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランのいずれか一方を光学選択的にエス
テル化することにより、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランを光学活性な３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランと光学活性な３−ハイドロキシテト
ラハイドロフランのエステルとの混合物に変換し、これ
らの化合物の化学的特性または物理的特性の差異を利用
してそれぞれを分取することに基づく。
３−ハイドロキシテトラハイドロフランに、アシル化剤
の存在下、微生物由来のエステル化活性を有する酵素を
作用させて、（Ｓ）または（Ｒ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランのいずれか一方を光学選択的にエス
テル化することにより、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランを光学活性な３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランと光学活性な３−ハイドロキシテト
ラハイドロフランのエステルとの混合物に変換し、これ
らの化合物の化学的特性または物理的特性の差異を利用
してそれぞれを分取することに基づく。
【００５６】本発明に用いられる酵素反応基質は、式：
【００５７】
【化６】
【００５８】により示される３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランである。
イドロフランである。
【００５９】用いられる酵素は、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランの一方の光学異性体をア
シル化剤の存在下においてエステル化する能力を有する
ものであればいずれの酵素も使用され得る。好ましくは
（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランを光学
選択的にエステル化する酵素である。さらに前記の酵素
活性を含有する精製酵素、微生物菌体、微生物菌体培養
液、および菌体処理物等であってもよい。酵素は例え
ば、セラチア（Serratia）属由来のエステル分解酵素で
あり、より詳細にはセラチア・マルセッセンス（Serrat
ia marcescens）由来のエステル分解酵素である。より
特定すると、ＳＭ酵素（セラチア・マルセッセンス由
来、ナガセ生化学工業社製）が好適に使用され得る。微
生物菌体は、当業者に周知の方法で培養し得る。
ドロキシテトラハイドロフランの一方の光学異性体をア
シル化剤の存在下においてエステル化する能力を有する
ものであればいずれの酵素も使用され得る。好ましくは
（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランを光学
選択的にエステル化する酵素である。さらに前記の酵素
活性を含有する精製酵素、微生物菌体、微生物菌体培養
液、および菌体処理物等であってもよい。酵素は例え
ば、セラチア（Serratia）属由来のエステル分解酵素で
あり、より詳細にはセラチア・マルセッセンス（Serrat
ia marcescens）由来のエステル分解酵素である。より
特定すると、ＳＭ酵素（セラチア・マルセッセンス由
来、ナガセ生化学工業社製）が好適に使用され得る。微
生物菌体は、当業者に周知の方法で培養し得る。
【００６０】本発明の反応はアシル化剤、および（Ｒ、
Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランを含有す
る溶媒に、前記酵素を添加し、撹拌することにより行
う。
Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランを含有す
る溶媒に、前記酵素を添加し、撹拌することにより行
う。
【００６１】上記アシル化剤としては、かかる酵素の存
在下、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランをエステル化し、光学活性３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランのエステルに変換する能力を有するもの
であればいずれも使用され得る。
在下、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランをエステル化し、光学活性３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランのエステルに変換する能力を有するもの
であればいずれも使用され得る。
【００６２】好ましくは、アシル化剤は、酢酸ビニル、
プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、無水酪酸、無水プロ
ピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸である。
プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、無水酪酸、無水プロ
ピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸である。
【００６３】また、上記反応溶媒としては、かかる酵
素、アシル化剤の存在下、（R、S）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランをエステル化し、光学活性３−ハ
イドロキシテトラハイドロフランのエステルに変換する
ものであればいずれも使用され得る。
素、アシル化剤の存在下、（R、S）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランをエステル化し、光学活性３−ハ
イドロキシテトラハイドロフランのエステルに変換する
ものであればいずれも使用され得る。
【００６４】好ましくは溶媒は、トルエン、イソ-プロ
ピルエーテル、アセトニトリル、テトラハイドロフラ
ン、イソ-オクタン、イソ-ブチルメチルケトン、メチル
エチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、シクロヘキ
サン、n-ヘキサン、ヘプタンである。
ピルエーテル、アセトニトリル、テトラハイドロフラ
ン、イソ-オクタン、イソ-ブチルメチルケトン、メチル
エチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、シクロヘキ
サン、n-ヘキサン、ヘプタンである。
【００６５】用いる酵素の量に特に限定はないが、基質
である３−ハイドロキシテトラハイドロフランに対し、
０.１〜１０ｇ/基質モル程度が好ましい範囲である。
である３−ハイドロキシテトラハイドロフランに対し、
０.１〜１０ｇ/基質モル程度が好ましい範囲である。
【００６６】反応温度は−２０℃〜４０℃である。
【００６７】反応時間は、酵素使用量、反応温度、で変
動するが、通常１〜４８時間程度である。
動するが、通常１〜４８時間程度である。
【００６８】反応終了後、生成した３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランのエステルと未反応の３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランを溶媒抽出法、カラムクロマ
ト法、蒸留法などの通常用いられる分離操作で分取す
る。まず、ろ過により酵素を除き、この溶液を水により
抽出することにより９５％以上の回収率で３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランを回収することができる。
トラハイドロフランのエステルと未反応の３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランを溶媒抽出法、カラムクロマ
ト法、蒸留法などの通常用いられる分離操作で分取す
る。まず、ろ過により酵素を除き、この溶液を水により
抽出することにより９５％以上の回収率で３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランを回収することができる。
【００６９】一方、エステル化反応によって生成した３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステルのもう
一方の光学異性体は、上記の水抽出の際、反応溶液中に
９５％以上の回収率で残存する。残存したエステルは、
酸、塩基等を用いる化学的加水分解法、例えば過剰メタ
ノール中でのエステル交換反応、または任意の加水分解
酵素を用いる酵素法により、容易に光学活性な３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランを得ることができる。
−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステルのもう
一方の光学異性体は、上記の水抽出の際、反応溶液中に
９５％以上の回収率で残存する。残存したエステルは、
酸、塩基等を用いる化学的加水分解法、例えば過剰メタ
ノール中でのエステル交換反応、または任意の加水分解
酵素を用いる酵素法により、容易に光学活性な３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランを得ることができる。
【００７０】また、上記により、生成された（Ｓ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランおよび（Ｒ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのうち、所望され
ない光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
は、トシル酸エステルとし、そしてこれを効率よく立体
反転させることにより、所望とする光学活性３−ハイド
ロキシテトラハイドロフラン、または光学活性３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランの酢酸エステルを得るこ
とができる。 ３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
のトシル酸エステルは、公知のエステル化法により容易
に合成することができる。例えば、（Ｓ）または（Ｒ）
−３−ハイドロキシテトラハイドロフランに、トシル酸
クロリドをピリジンあるいはトリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジメチルアミンなどの塩基の存在下で反応
させることにより得られる。
−ハイドロキシテトラハイドロフランおよび（Ｒ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのうち、所望され
ない光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
は、トシル酸エステルとし、そしてこれを効率よく立体
反転させることにより、所望とする光学活性３−ハイド
ロキシテトラハイドロフラン、または光学活性３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランの酢酸エステルを得るこ
とができる。 ３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
のトシル酸エステルは、公知のエステル化法により容易
に合成することができる。例えば、（Ｓ）または（Ｒ）
−３−ハイドロキシテトラハイドロフランに、トシル酸
クロリドをピリジンあるいはトリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジメチルアミンなどの塩基の存在下で反応
させることにより得られる。
【００７１】また、用いる反応条件は目的に応じて適宜
選択される。
選択される。
【００７２】例えば、得られた光学活性３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのトシル酸エステルを、含水ア
セトン中で加水分解反応を行うことにより、収率８０％
以上で、立体反転した３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランを得ることができる。
シテトラハイドロフランのトシル酸エステルを、含水ア
セトン中で加水分解反応を行うことにより、収率８０％
以上で、立体反転した３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランを得ることができる。
【００７３】また、光学活性３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランのトシル酸エステルを、アセトン溶媒中で
酢酸テトラアンモニウムの存在下、反応を行うことによ
り、収率８５％以上で、立体反転した３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランの酢酸エステルを得ることができ
る。
イドロフランのトシル酸エステルを、アセトン溶媒中で
酢酸テトラアンモニウムの存在下、反応を行うことによ
り、収率８５％以上で、立体反転した３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランの酢酸エステルを得ることができ
る。
【００７４】また、光学活性３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランのトシル酸エステルをベンゼン溶媒中で１
８−クラウン−６の存在下、酢酸セシウム、酢酸カリウ
ムなどと反応を行うことにより、収率９０％以上で、立
体反転した３−ハイドロキシテトラハイドロフランの酢
酸エステルを得ることができる。
イドロフランのトシル酸エステルをベンゼン溶媒中で１
８−クラウン−６の存在下、酢酸セシウム、酢酸カリウ
ムなどと反応を行うことにより、収率９０％以上で、立
体反転した３−ハイドロキシテトラハイドロフランの酢
酸エステルを得ることができる。
【００７５】さらに、光学活性３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランをさらに高い光学純度にする方法とし
て、得られた（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランのエステルを合成し、前記同様の酵素を用いて再
び加水分解する、または、得られた（Ｓ）−３−ハイド
ロキシテトラハイドロフランを前記同様の酵素を用いて
再びエステル化する方法がある。これにより、８０％以
上の収率で、８０％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの脂肪酸エステルを９７％e.e.の
（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランに、ま
たは８０％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランを９７％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの脂肪酸エステルにすることができ
る。
ハイドロフランをさらに高い光学純度にする方法とし
て、得られた（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランのエステルを合成し、前記同様の酵素を用いて再
び加水分解する、または、得られた（Ｓ）−３−ハイド
ロキシテトラハイドロフランを前記同様の酵素を用いて
再びエステル化する方法がある。これにより、８０％以
上の収率で、８０％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの脂肪酸エステルを９７％e.e.の
（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランに、ま
たは８０％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイ
ドロフランを９７％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの脂肪酸エステルにすることができ
る。
【００７６】本発明では３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランのエステルを光学選択的に加水分解する酵素、
または３−ハイドロキシテトラハイドロフランを光学選
択的にエステル化する酵素を用いて３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの光学異性体と、３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランのエステルの光学異性体との混合
物を生成し、それぞれを上記の方法を用いて分離して
（Ｓ）および（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランを生成し、目的に応じて不必要な光学異性体を立
体反転させることが好ましい。
ロフランのエステルを光学選択的に加水分解する酵素、
または３−ハイドロキシテトラハイドロフランを光学選
択的にエステル化する酵素を用いて３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの光学異性体と、３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランのエステルの光学異性体との混合
物を生成し、それぞれを上記の方法を用いて分離して
（Ｓ）および（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランを生成し、目的に応じて不必要な光学異性体を立
体反転させることが好ましい。
【００７７】
【実施例】本発明の方法の好適な実施態様を以下の実施
例において具体的に詳述するが、下記実施例は例示目的
のものであり、本発明を限定するように解釈されるべき
ではない。
例において具体的に詳述するが、下記実施例は例示目的
のものであり、本発明を限定するように解釈されるべき
ではない。
【００７８】なお、以下の実施例において、反応液中の
３−ハイドロキシテトラハイドロフランと３−ハイドロ
キシテトラハイドロフラン脂肪酸エステルの定量および
３−ハイドロキシテトラハイドロフラン脂肪酸エステル
の光学純度の測定は、以下の分析条件によりガスクロマ
トグラフィー（ＳＩＭＡＤＺＵ ＧＣ−１７Ａ：島津製
作所製）により行なった。また、３−ハイドロキシテト
ラハイドロフランの光学純度は、ピリジンの存在下、酪
酸クロリドと反応させ、酪酸誘導体にしてから、以下の
条件で測定を行った。
３−ハイドロキシテトラハイドロフランと３−ハイドロ
キシテトラハイドロフラン脂肪酸エステルの定量および
３−ハイドロキシテトラハイドロフラン脂肪酸エステル
の光学純度の測定は、以下の分析条件によりガスクロマ
トグラフィー（ＳＩＭＡＤＺＵ ＧＣ−１７Ａ：島津製
作所製）により行なった。また、３−ハイドロキシテト
ラハイドロフランの光学純度は、ピリジンの存在下、酪
酸クロリドと反応させ、酪酸誘導体にしてから、以下の
条件で測定を行った。
【００７９】 ==ガスクロマトグラフィー分析条件== カラム ：キラルデックスＧ−ＴＡ、３０ｍ（アステック社製 ） カラム温度 ：１１２℃（定温） インジェクター温度 ：２５０℃ 検出器温度 ：２５０℃ キャリアーガス ：ヘリウム（１.５ｍｌ／分） 検出器 ：ＦＩＤ （実施例１）蒸留水１０００ｍｌに、（Ｒ、Ｓ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランの酪酸エステル１５
８ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、反応液に１０ｇのＳＮＳＭ
-８７（クレブシエラ・オキトカ由来、ナガセ生化学工
業社製）を加え、５Ｎ-ＮａＯＨで反応液のｐＨを７.５
に調製しながら、３０℃で２４時間撹拌した。反応終了
後、反応液から３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
の酪酸エステルを、５００ｍｌのトルエンを用いて３回
抽出し、ガスクロマトグラフィーで分析した。得られた
（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランの酪酸
エステルの光学純度は９９％e.e.であり、収率は３７％
であった。この抽出液をロータリーエバポレーターで濃
縮し、５００ｍｌのメタノールと１０ｇの炭酸ナトリウ
ムを加え、６５℃にて６時間撹拌を行うことにより、エ
ステル交換を行なった。この反応液をロータリーエバポ
レーターで濃縮し、ろ過により炭酸ナトリウムを取り除
いた。これにより、光学純度９９％e.e.の（Ｒ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランが３０ｇ（収率３４
％）得られた。
ハイドロキシテトラハイドロフランの酪酸エステル１５
８ｇ（１ｍｏｌ）を添加し、反応液に１０ｇのＳＮＳＭ
-８７（クレブシエラ・オキトカ由来、ナガセ生化学工
業社製）を加え、５Ｎ-ＮａＯＨで反応液のｐＨを７.５
に調製しながら、３０℃で２４時間撹拌した。反応終了
後、反応液から３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
の酪酸エステルを、５００ｍｌのトルエンを用いて３回
抽出し、ガスクロマトグラフィーで分析した。得られた
（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランの酪酸
エステルの光学純度は９９％e.e.であり、収率は３７％
であった。この抽出液をロータリーエバポレーターで濃
縮し、５００ｍｌのメタノールと１０ｇの炭酸ナトリウ
ムを加え、６５℃にて６時間撹拌を行うことにより、エ
ステル交換を行なった。この反応液をロータリーエバポ
レーターで濃縮し、ろ過により炭酸ナトリウムを取り除
いた。これにより、光学純度９９％e.e.の（Ｒ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランが３０ｇ（収率３４
％）得られた。
【００８０】（実施例２）各種（Ｒ、Ｓ）−３−ハイド
ロキシテトラハイドロフランの脂肪酸エステル１ｍｏｌ
を、表１に示す各種エステル分解酵素により、実施例１
に準じた方法により反応させ、光学活性な（Ｒ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランまたは（Ｓ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランを得た。その結果を
表１に示す。ここで、表中の光学純度の値に−表記があ
るものは（Ｓ）体を示す。
ロキシテトラハイドロフランの脂肪酸エステル１ｍｏｌ
を、表１に示す各種エステル分解酵素により、実施例１
に準じた方法により反応させ、光学活性な（Ｒ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランまたは（Ｓ）−３−
ハイドロキシテトラハイドロフランを得た。その結果を
表１に示す。ここで、表中の光学純度の値に−表記があ
るものは（Ｓ）体を示す。
【００８１】
【表１】
【００８２】（実施例３）実施例１と同様に、酵素反応
させ得られた光学純度９９％e.e.の（Ｒ）−３−ハイド
ロキシテトラハイドロフラン３０ｇ（０.３４ｍｏｌ）
を、５５ｇのピリジンに溶解させ、トシル酸クロリド８
４ｇを加え、３０℃で４時間撹拌した。反応溶液にエチ
ルエーテル１００ｇを加え、１００ｍｌの５Ｎ-塩酸で
３回、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍｌで３回それぞ
れ洗浄した後、ロータリーエバボレーターで濃縮するこ
とにより、（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランのトシル酸エステルが５８ｇ（０.２４ｍｏｌ）得
られた。これを２０％のアセトンを含む６５０ｍｌの蒸
留水に加え、７５℃にて２４時間、加水分解による立体
反転をさせることにより、光学純度９０％e.e.の（Ｓ）
−３−ハイドロキシテトラハイドロフランが、１７ｇ
（０.１９ｍｏｌ）得られた。
させ得られた光学純度９９％e.e.の（Ｒ）−３−ハイド
ロキシテトラハイドロフラン３０ｇ（０.３４ｍｏｌ）
を、５５ｇのピリジンに溶解させ、トシル酸クロリド８
４ｇを加え、３０℃で４時間撹拌した。反応溶液にエチ
ルエーテル１００ｇを加え、１００ｍｌの５Ｎ-塩酸で
３回、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍｌで３回それぞ
れ洗浄した後、ロータリーエバボレーターで濃縮するこ
とにより、（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランのトシル酸エステルが５８ｇ（０.２４ｍｏｌ）得
られた。これを２０％のアセトンを含む６５０ｍｌの蒸
留水に加え、７５℃にて２４時間、加水分解による立体
反転をさせることにより、光学純度９０％e.e.の（Ｓ）
−３−ハイドロキシテトラハイドロフランが、１７ｇ
（０.１９ｍｏｌ）得られた。
【００８３】（実施例４）実施例１と同様に酵素反応さ
せ、実施例３と同様にトシル化させて得られた（Ｒ）−
３−ハイドロキシテトラハイドロフランのトシル酸エス
テル５８ｇ（０.２４ｍｏｌ）を３５０ｍｌのアセトン
に溶解させ、酢酸テトラアンモニウム１８９ｇを加え、
環流させながら１０時間反応を行うことにより、光学純
度９７％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランの酢酸エステルが得られた。これを実施例１と
同様にエステル交換反応させ、光学純度９７％e.e.の
（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランが１８
ｇ（０.２０ｍｏｌ）得られた。
せ、実施例３と同様にトシル化させて得られた（Ｒ）−
３−ハイドロキシテトラハイドロフランのトシル酸エス
テル５８ｇ（０.２４ｍｏｌ）を３５０ｍｌのアセトン
に溶解させ、酢酸テトラアンモニウム１８９ｇを加え、
環流させながら１０時間反応を行うことにより、光学純
度９７％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランの酢酸エステルが得られた。これを実施例１と
同様にエステル交換反応させ、光学純度９７％e.e.の
（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランが１８
ｇ（０.２０ｍｏｌ）得られた。
【００８４】（実施例５）実施例１と同様に酵素反応さ
せ、実施例３と同様にトシル化させて得られた（Ｒ）−
３−ハイドロキシテトラハイドロフランのトシル酸エス
テル５８ｇ（０.２４ｍｏｌ）を６５０ｍｌのベンゼン
に溶解させ、酢酸セシウム１４０ｇおよび１８-クラウ
ン-６を３０ｇ加え、環流させながら１０時間反応を行
うことにより、光学純度９６％e.e.の（Ｓ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランの酢酸エステルが得られ
た。これを実施例１と同様にエステル交換反応させ、光
学純度９６％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランが１９ｇ（０.２２ｍｏｌ）得られた。
せ、実施例３と同様にトシル化させて得られた（Ｒ）−
３−ハイドロキシテトラハイドロフランのトシル酸エス
テル５８ｇ（０.２４ｍｏｌ）を６５０ｍｌのベンゼン
に溶解させ、酢酸セシウム１４０ｇおよび１８-クラウ
ン-６を３０ｇ加え、環流させながら１０時間反応を行
うことにより、光学純度９６％e.e.の（Ｓ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランの酢酸エステルが得られ
た。これを実施例１と同様にエステル交換反応させ、光
学純度９６％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランが１９ｇ（０.２２ｍｏｌ）得られた。
【００８５】（実施例６）実施例１と同様に酵素反応さ
せ、実施例３と同様にトシル化させて得られた（Ｒ）−
３−ハイドロキシテトラハイドロフランのトシル酸エス
テル５８ｇ（０.３０ｍｏｌ）を６５０ｍｌのベンゼン
に溶解させ、酢酸セシウム１４０ｇおよび１８-クラウ
ン-６を３０ｇ加え、環流させながら４０時間反応を行
うことにより、光学純度９４％e.e.の（Ｓ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランの酢酸エステルが得られ
た。これを実施例１と同様にエステル交換反応させ、光
学純度９４％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランが１９ｇ（０.２２ｍｏｌ）得られた。
せ、実施例３と同様にトシル化させて得られた（Ｒ）−
３−ハイドロキシテトラハイドロフランのトシル酸エス
テル５８ｇ（０.３０ｍｏｌ）を６５０ｍｌのベンゼン
に溶解させ、酢酸セシウム１４０ｇおよび１８-クラウ
ン-６を３０ｇ加え、環流させながら４０時間反応を行
うことにより、光学純度９４％e.e.の（Ｓ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランの酢酸エステルが得られ
た。これを実施例１と同様にエステル交換反応させ、光
学純度９４％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハ
イドロフランが１９ｇ（０.２２ｍｏｌ）得られた。
【００８６】（実施例７）トルエン１０００ｍｌに、８
８ｇ（１ｍｏｌ）の（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテト
ラハイドロフラン、１０ｇのＳＭ酵素（セラチア・マル
ッセッセンス由来、ナガセ生化学工業社製）、１１４ｇ
の酪酸ビニル、および５ｇの蒸留水を添加し、４℃で２
４時間撹拌した。反応終了後、ろ過により酵素を取り除
いた後、反応液から３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランを、５００ｍｌの蒸留水を用いて３回抽出し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。これにより、光学純
度９９％e.e.の（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランが３３ｇ（収率３８％）得られた。
８ｇ（１ｍｏｌ）の（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテト
ラハイドロフラン、１０ｇのＳＭ酵素（セラチア・マル
ッセッセンス由来、ナガセ生化学工業社製）、１１４ｇ
の酪酸ビニル、および５ｇの蒸留水を添加し、４℃で２
４時間撹拌した。反応終了後、ろ過により酵素を取り除
いた後、反応液から３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランを、５００ｍｌの蒸留水を用いて３回抽出し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。これにより、光学純
度９９％e.e.の（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランが３３ｇ（収率３８％）得られた。
【００８７】（実施例８）（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランの１ｍｏｌを、各種のアシル化
剤、反応溶媒、反応温度において実施例７に準じた方法
により、ＳＭ酵素（セラチア・マルッセッセンス由来、
ナガセ生化学工業社製）を用いて反応させ、光学活性な
（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランを得
た。アシル化剤を酪酸ビニル、反応温度は４℃にて各種
の溶媒中で行った結果を表２に、反応溶媒をトルエン、
反応温度は４℃にて各種のアシル化剤で行った結果を表
３に、アシル化を酪酸ビニル、反応溶媒はトルエンにて
各温度で行った結果を表４に示す。
シテトラハイドロフランの１ｍｏｌを、各種のアシル化
剤、反応溶媒、反応温度において実施例７に準じた方法
により、ＳＭ酵素（セラチア・マルッセッセンス由来、
ナガセ生化学工業社製）を用いて反応させ、光学活性な
（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランを得
た。アシル化剤を酪酸ビニル、反応温度は４℃にて各種
の溶媒中で行った結果を表２に、反応溶媒をトルエン、
反応温度は４℃にて各種のアシル化剤で行った結果を表
３に、アシル化を酪酸ビニル、反応溶媒はトルエンにて
各温度で行った結果を表４に示す。
【００８８】
【表２】
【００８９】
【表３】
【００９０】
【表４】
【００９１】（実施例９）トルエン１０００ｍｌに、８
８ｇ（１ｍｏｌ）の（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテト
ラハイドロフラン、５ｇのＳＭ酵素（セラチア・マルッ
セッセンス由来、ナガセ生化学工業社製）、１１４ｇの
酪酸ビニル、および５ｇの蒸留水を添加し、４℃で撹拌
を行い、ガスクロマトグラフィーにて反応を確認しなが
ら転換率が約５０％のところで反応を終了した。反応液
から３−ハイドロキシテトラハイドロフランを、５００
ｍｌの蒸留水を用いて３回抽出し、ガスクロマトグラフ
ィーで分析した。得られた（Ｒ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの光学純度は８４％e.e.であり、収
率は４７％であった。この抽出液をロータリーエバボレ
ーターで５０ｍｌまで濃縮し、トルエン１００ｍｌを加
え再び濃縮することにより、３８ｇ（０.４３ｍｏｌ）
の（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランが得
られた。７０ｇのピリジンに、ここで得られた（Ｒ）−
３−ハイドロキシテトラハイドロフランおよびトシル酸
クロリド１０６ｇを加え、３０℃で４時間撹拌した。反
応溶液を１００ｍｌの５Ｎ-塩酸で３回、飽和炭酸水素
ナトリウム１００mlで３回それぞれ洗浄した後、ロータ
リーエバボレーターで乾固することにより、（Ｒ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのトシル酸エステ
ルが７３ｇ（０.３０ｍｏｌ）得られた。これを２０％
のアセトンを含む８００ｍｌの蒸留水に加え、７５℃に
て２４時間、加水分解による立体反転をさせることによ
り、光学純度７８％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランが、２１ｇ（収率２４％）得られ
た。
８ｇ（１ｍｏｌ）の（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテト
ラハイドロフラン、５ｇのＳＭ酵素（セラチア・マルッ
セッセンス由来、ナガセ生化学工業社製）、１１４ｇの
酪酸ビニル、および５ｇの蒸留水を添加し、４℃で撹拌
を行い、ガスクロマトグラフィーにて反応を確認しなが
ら転換率が約５０％のところで反応を終了した。反応液
から３−ハイドロキシテトラハイドロフランを、５００
ｍｌの蒸留水を用いて３回抽出し、ガスクロマトグラフ
ィーで分析した。得られた（Ｒ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの光学純度は８４％e.e.であり、収
率は４７％であった。この抽出液をロータリーエバボレ
ーターで５０ｍｌまで濃縮し、トルエン１００ｍｌを加
え再び濃縮することにより、３８ｇ（０.４３ｍｏｌ）
の（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランが得
られた。７０ｇのピリジンに、ここで得られた（Ｒ）−
３−ハイドロキシテトラハイドロフランおよびトシル酸
クロリド１０６ｇを加え、３０℃で４時間撹拌した。反
応溶液を１００ｍｌの５Ｎ-塩酸で３回、飽和炭酸水素
ナトリウム１００mlで３回それぞれ洗浄した後、ロータ
リーエバボレーターで乾固することにより、（Ｒ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのトシル酸エステ
ルが７３ｇ（０.３０ｍｏｌ）得られた。これを２０％
のアセトンを含む８００ｍｌの蒸留水に加え、７５℃に
て２４時間、加水分解による立体反転をさせることによ
り、光学純度７８％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランが、２１ｇ（収率２４％）得られ
た。
【００９２】また、酵素反応後、水抽出を行った後のト
ルエン溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、実施
例１と同様にエステル交換を行うことにより、光学純度
８０％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランが４２ｇ（収率４８％）得られた。これを反転に
より得られたものと合わせることにより、光学純度７９
％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンが６３ｇ（収率７２％）得られた。
ルエン溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、実施
例１と同様にエステル交換を行うことにより、光学純度
８０％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランが４２ｇ（収率４８％）得られた。これを反転に
より得られたものと合わせることにより、光学純度７９
％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンが６３ｇ（収率７２％）得られた。
【００９３】さらに、この（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフラン６３ｇを０.５％の蒸留水を含むト
ルエン１０００ｍｌに溶解させ、反応液に５ｇのＳＭ酵
素（セラチア・マルッセッセンス、ナガセ生化学工業社
製）と酪酸ビニル１５８ｇを加え、４℃で２４時間撹拌
した。反応終了後、実施例３と同様な操作を行うことに
より、光学純度は９７％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランが５１ｇ（収率５８％）得られ
た。
トラハイドロフラン６３ｇを０.５％の蒸留水を含むト
ルエン１０００ｍｌに溶解させ、反応液に５ｇのＳＭ酵
素（セラチア・マルッセッセンス、ナガセ生化学工業社
製）と酪酸ビニル１５８ｇを加え、４℃で２４時間撹拌
した。反応終了後、実施例３と同様な操作を行うことに
より、光学純度は９７％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランが５１ｇ（収率５８％）得られ
た。
【００９４】（実施例１０）実施例９と同様に、酵素反
応させ、トシル化させて得られた（Ｒ）−３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランのトシル酸エステル７３ｇ
（０.３０ｍｏｌ）を４００ｍｌのアセトンに溶解さ
せ、酢酸テトラアンモニウム２３６ｇを加え、還流させ
ながら１０時間反応を行うことにより、光学純度８２％
e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
の酢酸エステルが得られた。これを実施例１と同様にエ
ステル交換反応させ、光学純度８２％e.e.の（Ｓ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランが２１ｇ（０.２
４ｍｏｌ）得られた。
応させ、トシル化させて得られた（Ｒ）−３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランのトシル酸エステル７３ｇ
（０.３０ｍｏｌ）を４００ｍｌのアセトンに溶解さ
せ、酢酸テトラアンモニウム２３６ｇを加え、還流させ
ながら１０時間反応を行うことにより、光学純度８２％
e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
の酢酸エステルが得られた。これを実施例１と同様にエ
ステル交換反応させ、光学純度８２％e.e.の（Ｓ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランが２１ｇ（０.２
４ｍｏｌ）得られた。
【００９５】（実施例１１）実施例９と同様に、酵素反
応させ、トシル化させて得られた（Ｒ）−３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランのトシル酸エステル７３ｇ
（０.３０ｍｏｌ）を８００ｍｌのベンゼンに溶解さ
せ、酢酸セシウム１７５ｇおよび１８-クラウン-６を３
５ｇ加え、環流させながら１０時間反応を行うことによ
り、光学純度８２％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの酢酸エステルが得られた。これを
実施例１と同様にエステル交換反応させ、光学純度８２
％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンが２３ｇ（０.２６ｍｏｌ）得られた。
応させ、トシル化させて得られた（Ｒ）−３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランのトシル酸エステル７３ｇ
（０.３０ｍｏｌ）を８００ｍｌのベンゼンに溶解さ
せ、酢酸セシウム１７５ｇおよび１８-クラウン-６を３
５ｇ加え、環流させながら１０時間反応を行うことによ
り、光学純度８２％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの酢酸エステルが得られた。これを
実施例１と同様にエステル交換反応させ、光学純度８２
％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンが２３ｇ（０.２６ｍｏｌ）得られた。
【００９６】（実施例１２）実施例９と同様に、酵素反
応させ、トシル化させて得られた（Ｒ）−３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランのトシル酸エステル７３ｇ
（０.３０ｍｏｌ）を８００ｍｌのベンゼンに溶解さ
せ、酢酸セシウム１７５ｇおよび１８-クラウン-６を３
５ｇ加え、環流させながら４０時間反応を行うことによ
り、光学純度８０％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの酢酸エステルが得られた。これを
実施例１と同様にエステル交換反応させ、光学純度８０
％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンが２３ｇ（０.２６ｍｏｌ）得られた。
応させ、トシル化させて得られた（Ｒ）−３−ハイドロ
キシテトラハイドロフランのトシル酸エステル７３ｇ
（０.３０ｍｏｌ）を８００ｍｌのベンゼンに溶解さ
せ、酢酸セシウム１７５ｇおよび１８-クラウン-６を３
５ｇ加え、環流させながら４０時間反応を行うことによ
り、光学純度８０％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランの酢酸エステルが得られた。これを
実施例１と同様にエステル交換反応させ、光学純度８０
％e.e.の（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフラ
ンが２３ｇ（０.２６ｍｏｌ）得られた。
【００９７】
【発明の効果】本発明により、酵素法を用いて、（Ｒ、
Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステ
ルを加水分解、あるいは（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランを適当なアシル化剤の存在下にお
いてエステル化し、光学活性な３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランを製造することが可能となった。
Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステ
ルを加水分解、あるいは（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランを適当なアシル化剤の存在下にお
いてエステル化し、光学活性な３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランを製造することが可能となった。
Claims (16)
- 【請求項１】光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランの製造方法であって、該方法は、以下の一般式： 【化１】 （ここで、Ｒは、炭素数１〜２０の、直鎖、分枝、ある
いは環状の置換または非置換の飽和または不飽和炭化水
素基を表す）で表される（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシ
テトラハイドロフランのエステルと、該（Ｒ、Ｓ）−３
−ハイドロキシテトラハイドロフランのエステルを光学
選択的に加水分解し得る酵素とを反応させる工程；およ
び生成した光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランと光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフラン
のエステルとを分離する工程を包含する、方法。 - 【請求項２】さらに、生成した３−ハイドロキシテトラ
ハイドロフランの所望されない異性体を立体反転させ、
所望の異性体を得る工程を包含する、請求項１に記載の
方法。 - 【請求項３】さらに、分離した光学活性３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのエステルを加水分解して、光
学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフランを生成す
る工程を包含する、請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】前記酵素が、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのエステルの（Ｓ）−３−ハイ
ドロキシテトラハイドロフランのエステルを加水分解し
て、（Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランお
よび（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランの
エステルを生成する、請求項１〜３のいずれかに記載の
方法 - 【請求項５】前記酵素がクレブシエラ（Klebsiella）
属、セラチア（Serratia）属、キャンディダ（Candid
a）属、アクロモバクター（Achromobacter）属、アルカ
リゲネス（Alcaligenes）属、アスペルギルス（Aspergi
llus）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、または
バチルス（Bacillus）属の微生物あるいはブタ膵臓に由
来する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】前記微生物が、クレブシエラ・オキシトカ
（Klebsiella oxytoca）、セラチア・マルセッセンス
（Serratia marcescens）、キャンディダ・シリンドラ
ッセ（Candida cylindracea）、キャンディダ・ルゴー
サ（Candida rugosa）、アスペルギルス・オリゼ（Aspe
rgillus oryzae）、アスペルギルス・メレウス（Asperg
illus melleus）、バチルス・アミロリクエファシエン
ス（Bacillus amyloliquefaciens）からなる群から選択
される微生物である、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロ
フランの製造方法であって、該方法は、以下の一般式： 【化２】 で表される（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランと、３−ハイドロキシテトラハイドロフランを
光学選択的にエステル化し得る酵素を、アシル化剤の存
在下、適当な溶媒の存在下または非存在下で反応させる
工程；生成した光学活性３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランと光学活性（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキシテト
ラハイドロフランのエステルとを分離する工程；および
生成した３−ハイドロキシテトラハイドロフランの所望
されない異性体を立体反転させ、所望の異性体を収率よ
く得る工程を包含する、方法。 - 【請求項８】さらに、分離した光学活性３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランのエステルを加水分解して、光
学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフランを生成す
る工程を包含する、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】前記酵素が、（Ｒ、Ｓ）−３−ハイドロキ
シテトラハイドロフランの（Ｓ）−３−ハイドロキシテ
トラハイドロフランをエステル化して、（Ｓ）−３−ハ
イドロキシテトラハイドロフランのエステルおよび
（Ｒ）−３−ハイドロキシテトラハイドロフランを生成
する、請求項７または８に記載の方法 - 【請求項１０】前記酵素が、セラチア属に属する微生物
に由来する、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】前記微生物が、セラチア・マルセッセン
ス（Serratia marcescens）である、請求項１０に記載
の方法。 - 【請求項１２】光学活性３−ハイドロキシテトラハイド
ロフランのトシル酸エステルを、立体反転させる工程を
包含する、光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフ
ランまたはその酢酸エステルを製造する方法。 - 【請求項１３】前記立体反転させる工程が、含水アセト
ン中で加水分解反応を行うことによる、請求項１２に記
載の方法。 - 【請求項１４】前記立体反転させる工程が、アセトン溶
媒中で、酢酸テトラアンモニウムの存在下、反応を行う
ことによる、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１５】前記立体反転させる工程が、ベンゼン溶
媒中で、１８−クラウン−６の存在下、カルボン酸の塩
との反応を行うことによる、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１６】前記カルボン酸の塩が、酢酸セシウムま
たは酢酸カリウムである、請求項１５に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15132497A JPH10337197A (ja) | 1997-06-09 | 1997-06-09 | 光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフランの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15132497A JPH10337197A (ja) | 1997-06-09 | 1997-06-09 | 光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフランの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10337197A true JPH10337197A (ja) | 1998-12-22 |
Family
ID=15516133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15132497A Withdrawn JPH10337197A (ja) | 1997-06-09 | 1997-06-09 | 光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフランの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10337197A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000060897A (ko) * | 1999-03-20 | 2000-10-16 | 남창우 | 효소적 방법에 의한 광학활성 3-하이드록시테트라하이드로퓨란 및 이의 에스테르의 제조방법 |
| WO2002057411A3 (en) * | 2000-12-01 | 2004-02-12 | Diversa Corp | Hydrolase enzymes and their use in kinetic resolution |
| CN107904269A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-04-13 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种工程菌种转化制备(s)‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃的方法 |
-
1997
- 1997-06-09 JP JP15132497A patent/JPH10337197A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000060897A (ko) * | 1999-03-20 | 2000-10-16 | 남창우 | 효소적 방법에 의한 광학활성 3-하이드록시테트라하이드로퓨란 및 이의 에스테르의 제조방법 |
| WO2002057411A3 (en) * | 2000-12-01 | 2004-02-12 | Diversa Corp | Hydrolase enzymes and their use in kinetic resolution |
| CN107904269A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-04-13 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种工程菌种转化制备(s)‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃的方法 |
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