CN114605272B - 一种(r)-氟西汀及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑氟西汀及其衍生物的制备方法，首先以芳基γ‑酮酸为原料，通过不对称氢化的方法得到手性γ‑芳基内酯；随后以手性γ‑芳基内酯作为原料，通过氨解和霍夫曼重排得到关键的前体，再经过还原和亲核取代获得(R)‑氟西汀及其衍生物；所述(R)‑氟西汀及其衍生物的结构通式如下所示：其中，R＝H、烷基或其他官能团。本发明将镍催化体系用于γ‑芳基酮酸的不对称氢化，在无需任何添加剂下，以高产率和优异的对映选择性提供了一系列γ‑芳基内酯，为手性药物(R)‑氟西汀及其衍生物的合成提供了一条新的途径。

Description

一种(R)-氟西汀及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成以及贵金属催化技术领域，具体涉及一种(R)-氟西汀及其衍生物的制备方法。
背景技术
芳基取代的手性内酯化合物是有机合成中非常重要的组成部分，可用于构建天然产物、生物活性分子和手性药物。例如，(R)-氟西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，用于治疗重度抑郁症。因此，开发实用且有效的光学活性内酯制备方法已引起学术界和工业实验室的浓厚兴趣。
在过去的几十年，贵金属催化的不对称氢化取得了巨大的成绩，在催化活性和立体选择性表现出优异的性能。然而，贵金属价格昂贵，地球储量不断减小，毒性相对较大。因此，发展廉价的，绿色的及高效的催化体系具有重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术所存在的问题，提供了一种(R)-氟西汀及其衍生物的制备方法，将镍催化体系用于γ-芳基酮酸的不对称氢化，在无需任何添加剂下，以高产率和优异的对映选择性提供了一系列γ-芳基内酯，为手性药物(R)-氟西汀及其衍生物的合成提供了一条新的途径。
本发明(R)-氟西汀及其衍生物的制备方法，首先以芳基γ-酮酸为原料，通过不对称氢化的方法得到手性γ-芳基内酯；随后以手性γ-芳基内酯作为原料，通过氨解和霍夫曼重排得到关键的前体，再经过还原和亲核取代获得(R)-氟西汀及其衍生物。
所述(R)-氟西汀及其衍生物的结构通式如下所示：
其中，R＝H、烷基或其他官能团。
本发明(R)-氟西汀及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：芳基γ-酮酸的不对称氢化
将镍源、手性膦配体以及γ-芳基酮酸加入混合溶剂中，在还原剂的存在下反应得到手性γ-芳基内酯；
步骤2：以手性γ-芳基内酯作为原料，通过氨解和霍夫曼重排得到关键的前体，再经过还原和亲核取代获得(R)-氟西汀及其衍生物。
步骤1中，所述γ-芳基酮酸是指具有如下通式结构的化合物：
其中，R＝H、烷基或其他官能团。
步骤1中，所述镍源包括三氟甲磺酸镍、六水四氟硼酸镍或六水高氯酸镍，优选六水高氯酸镍。
步骤1中，所述手性膦配体优选(S,S)-QuinoxP*配体。该配体为市购获得，购买自江苏欣诺科催化剂有限公司。
步骤1中，所述混合溶剂为三氟乙醇和叔丁醇构成的混合溶剂(体积比1:0-1:10，优选为1:2)，或为六氟异丙醇和叔丁醇构成的混合溶剂(体积比1:0-1:10，优选为1:2)；优选六氟异丙醇和叔丁醇构成的混合溶剂(体积比1:0-1:10，优选为1:2)。
步骤1中，所述还原剂为氢气。反应时体系中氢气压力控制在1-100atm。
步骤1中，γ-芳基酮酸、镍源与手性膦配体的摩尔比为100：1：1-2000：1：1。
步骤1中，反应温度在30-80℃，反应时间12-48小时。
步骤1制得的手性γ-芳基内酯的结构如下所示：
其中，R＝H、烷基或其他官能团。
步骤2的反应过程具体包括如下步骤：
2a、将1mmol手性γ-芳基内酯和5mL甲醇加入反应器中，然后加入2.5mL氢氧化铵，在室温下搅拌反应12小时；反应结束后，将反应液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到氨解产物；
2b、将氨解产物和二乙酸碘代苯(1：1)及3mL乙腈加入反应器中，40℃下反应12小时，反应结束后，反应液真空浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂得重排产物；
2c、在THF中，加入重排产物和氢化铝锂(1：5)，65℃下反应12小时，结束后淬灭反应经硅藻土过滤旋干溶剂得到还原产物；
2d、将还原产物、1-氯-4-(三氟甲基)苯和氢化钠(1：1：1.2)加入DMSO中，90℃下反应12小时，经硅胶快速色谱法纯化得到目标产物。
本发明将镍催化体系用于γ-芳基酮酸的不对称氢化，在无需任何添加剂下，以高产率和优异的对映选择性提供了一系列γ-芳基内酯，为手性药物(R)-氟西汀及其类似物的合成提供了一条新的途径。
附图说明
图1是(R)-γ-苯基-丁内酯的1HNMR谱图。
图2是(R)-γ-苯基-丁内酯的13CNMR谱图。
图3是(R)-6-苯基-1,3-恶嗪烷-2-酮的1HNMR谱图。
图4是(R)-6-苯基-1,3-恶嗪烷-2-酮的13CNMR谱图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明技术方案作进一步分析说明。
实施例1：
将3.7mgNi(ClO4)2·6H2O和3.4mg(S,S)-QuinoxP*添加到50mL高压釜中，然后将30mL tBuOH/HFIP(v/v＝2/1)添加到高压釜中并在室温下搅拌20分钟；将0.89g4-氧代-4-苯基丁酸添加到上述溶液中，用氢气更换高压釜五次，然后将氢气压力调节至60atm，反应在50℃下进行24小时；小心释放氢气压力后，蒸发反应溶液，然后通过硅胶快速色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝4:1)为洗脱液，得到无色油状γ-苯基丁内酯产物，产率为93％，ee值为94％。测试条件：HPLC(AS-H，异丙醇/正己烷＝25/75，流速＝1.0mL/min，紫外波长214nm)，保留时间tR＝10.4min(major),12.3min(minor)。
实施例2：
将实施例1得到的1mmolγ-苯基丁内酯和5mL甲醇加入到20mL小瓶中，然后2.5mL氢氧化铵添加到小瓶中并在室温下搅拌12小时；将反应液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到白色固体(R)-4-羟基-4-苯基丁酰胺。
实施例3：
将实施例2得到的0.2mmol(R)-4-羟基-4-苯基丁酰胺和3mL乙腈添加到5mL小瓶中，然后将0.2mmol二乙酸碘代苯添加到小瓶中并在40℃下搅拌12小时；反应结束后，溶液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1/2)作为洗脱剂得到白色固体(R)-6-苯基-1,3-恶嗪烷-2-酮，产率为93％，ee值为94％。
实施例4：
将实施例3得到的0.1mmol(R)-6-苯基-1,3-恶嗪烷-2-酮溶解于THF中，加入5当量的LiAlH4回流得到(R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙-1-醇；将其溶解于DMSO溶剂中，加入NaH搅拌30分钟，再加入1-氯-4-(三氟甲基)苯在90℃反应12小时，得到(R)-氟西汀产物。
实施例5：
将1.8mgNi(ClO4)2·6H2O和1.7mg(S,S)-QuinoxP*添加到50mL高压釜中，然后将30mL tBuOH/HFIP(v/v＝2/1)添加到高压釜中并在室温下搅拌20分钟；将1.96g4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸添加到上述溶液中，用氢气更换高压釜五次，然后将氢气压力调节至70atm，反应在50℃下进行24小时；小心释放氢气压力后，蒸发反应溶液，然后通过硅胶快速色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱液，得到无色油状γ-(4-氟苯基)-丁内酯产物，产率为95％，ee值为93％。
实施例6：
将实施例5得到的1mmolγ-(4-氟苯基)丁内酯和5mL甲醇加入到20mL小瓶中，然后2.5mL氢氧化铵添加到小瓶中并在室温下搅拌12小时；将反应液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到产物(R)-4-羟基-4-(4-氟苯基)丁酰胺。
实施例7：
将实施例6得到的0.2mmol(R)-4-羟基-4-苯基丁酰胺和3mL乙腈添加到5mL小瓶中，然后将0.2mmol二乙酸碘代苯添加到小瓶中并在40℃下搅拌12小时；反应结束后，溶液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂得到产物(R)-6-(4-氟苯基)-1,3-恶嗪烷-2-酮。
实施例8：
将实施例7得到的0.1mmol(R)-6-(4-氟苯基)-1,3-恶嗪烷-2-酮溶解于THF中，加入5当量的LiAlH4回流得到(R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙-1-醇；将其溶解于DMSO溶剂中，加入NaH搅拌30分钟，再加入1-氯-4-(三氟甲基)苯在90℃反应12小时，得到(R)-氟西汀衍生产物。
实施例9：
将3.7mgNi(ClO4)2·6H2O和3.4mg(S,S)-QuinoxP*添加到50mL高压釜中，然后将30mL tBuOH/HFIP(v/v＝2/1)添加到高压釜中并在室温下搅拌20分钟；将0.192g4-氧代-4-(3-甲基苯基)丁酸添加到上述溶液中，用氢气更换高压釜五次，然后将氢气压力调节至30atm，反应在50℃下进行24小时；小心释放氢气压力后，蒸发反应溶液，然后通过硅胶快速色谱法纯化，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝4:1)为洗脱液，得到无色油状γ-(3-甲基苯基)丁内酯产物，产率为93％,ee值为96％。
实施例10：
将实施例9得到的1mmolγ-(3-甲基苯基)丁内酯和5mL甲醇加入到20mL小瓶中，然后2.5mL氢氧化铵添加到小瓶中并在室温下搅拌12小时；将反应液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到产物(R)-4-羟基-4-(3-甲基苯基)丁酰胺。
实施例11：
将实施例10得到的0.2mmol(R)-4-羟基-4-(3-甲基苯基)丁酰胺和3mL乙腈添加到5mL小瓶中，然后将0.2mmol二乙酸碘代苯添加到小瓶中并在40℃下搅拌12小时；反应结束后，溶液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到产物(R)-6-(3-甲基苯基)-1,3-恶嗪烷-2-酮。
实施例12：
将实施例11得到的0.1mmol(R)-6-苯基-1,3-恶嗪烷-2-酮溶解于THF中，加入5当量的LiAlH4回流得到(R)-3-(甲氨基)-1-(3-甲基苯基)丙-1-醇；将其溶解于DMSO溶剂中，加入NaH搅拌30分钟，再加入1-氯-4-(三氟甲基)苯在90℃反应12小时，得到(R)-氟西汀衍生产物。
本发明的核心在于，先通过第一步不对称氢化得到手性γ-内酯作为原料经氨解和霍夫曼重排得到关键的前体(R)-6-芳基-1,3-恶嗪烷-2-酮，结合第二步酰胺酯的还原和芳香亲核取代反应。发现了(R)-氟西汀及其衍生物制备的新途径。

Claims (3)

1.一种(R)-氟西汀及其衍生物的制备方法，其特征在于：
首先以芳基γ-酮酸为原料，通过不对称氢化的方法得到手性γ-芳基内酯；随后以手性γ-芳基内酯作为原料，通过氨解和霍夫曼重排得到关键的前体，再经过还原和亲核取代获得(R)-氟西汀及其衍生物；
所述(R)-氟西汀及其衍生物的结构通式如下所示：
其中，R＝H或烷基；
包括如下步骤：
步骤1：芳基γ-酮酸的不对称氢化
将镍源、手性膦配体以及γ-芳基酮酸加入混合溶剂中，在还原剂的存在下反应得到手性γ-芳基内酯；
步骤2：以手性γ-芳基内酯作为原料，通过氨解和霍夫曼重排得到关键的前体，再经过还原和亲核取代获得(R)-氟西汀及其衍生物；
步骤1中，所述γ-芳基酮酸是指具有如下通式结构的化合物：
其中，R＝H或烷基；
步骤1中，所述镍源为六水高氯酸镍；所述手性膦配体为(S,S)-QuinoxP*配体；
步骤1中，所述混合溶剂为三氟乙醇和叔丁醇构成的混合溶剂，或为六氟异丙醇和叔丁醇构成的混合溶剂；
步骤1中，反应温度在30-80℃，反应时间12-48小时；
步骤1中，所述还原剂为氢气；反应时体系中氢气压力控制在1-100atm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，γ-芳基酮酸、镍源与手性膦配体的摩尔比为100：1：1-2000：1：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2的反应过程具体包括如下步骤：
2a、将手性γ-芳基内酯和甲醇加入反应器中，然后加入氢氧化铵，在室温下搅拌反应；反应结束后，将反应液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到氨解产物；
2b、将氨解产物和二乙酸碘代苯及乙腈加入反应器中，40℃下反应，反应结束后，反应液真空浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得重排产物；
2c、在THF中，加入重排产物和氢化铝锂，65℃下反应，结束后淬灭反应经硅藻土过滤旋干溶剂得到还原产物；
2d、将还原产物、1-氯-4-(三氟甲基)苯和氢化钠加入DMSO中，90℃下反应，经硅胶快速色谱法纯化得到目标产物。
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