CN113511984B - 一种β-叠氮基酸和β-氨基酸化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

一种β-叠氮基酸和β-氨基酸化合物的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种β‑叠氮基酸的制备方法，包括：以乙烯类化合物、CZ1Z2Z3Z4、叠氮三甲基硅烷为起始原料，经过反应，制备得到所述β‑叠氮基酸；其中，所述乙烯类化合物具有式I所示的结构通式，所述β‑叠氮基酸具有式II所示的结构通式；其中，R选自烃基、取代烃基、杂芳基、取代杂芳基中的一种；Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地选自氟、氯、溴、碘中的至少一种。本申请还提供了一种β‑氨基酸以及该制备方法的应用。本申请所提供的β‑叠氮基酸和β‑氨基酸的制备方法具有原料和催化剂廉价、反应条件温和、操作简单、反应高效等优点。

Description

一种β-叠氮基酸和β-氨基酸化合物的制备方法及其应用
技术领域
本申请涉及一种化合物的制备方法及其应用，具体涉及β-叠氮基酸和β-氨基酸化合物的制备方法及其应用，属于有机合成领域。
背景技术
β-叠氮基酸作为β-氨基酸的合成前体，这类化合物作为一个重要的合成前体，发展简单高效的合成具有重要的意义。β-氨基酸虽然在自然界中存在较少，但是其自身以及由它组成的化合物却显示了良好的药理和生物活性。β-氨基酸作为一个子结构单元广泛存在于一些天然产物和药物中，如抗艾药Maraviroc(1)、抗凝血剂Otamixaban(2)、抗II型糖尿病药物Sitagliptin(3)等。
Figure BDA0002446675310000011
而目前合成手性β-氨基酸的主要途径有：Arndt-Eistert链延伸反应、手性胺非对映选择性催化反应、不对称氢化反应、酶催化反应以及对消旋的β-氨基酸采用现代色谱技术分离得到手性β-氨基酸的方法。目前这些合成方法都还存在着一定的不足之处，比如起始原料昂贵，合成步骤长等，这也是导致手性β-氨基酸甚至是非手性β-氨基酸在市场上售价昂贵的原因之一。所以发展一种成本低廉的合成方法是非常必要的。
发明内容
根据本申请的第一方面，提供了一种β-叠氮基酸的制备方法，该制备方法具有原料和催化剂廉价、反应条件温和、操作简单、反应高效等优点。
所述β-叠氮基酸的制备方法，包括：以乙烯类化合物、CZ1Z2Z3Z4、叠氮三甲基硅烷和硝酸银为原料，经过反应，制备得到所述β-叠氮基酸；其中，所述乙烯类化合物具有式I所示的结构通式，所述β-叠氮基酸具有式II所示的结构通式；
Figure BDA0002446675310000021
其中，R选自烃基、取代烃基、杂芳基、取代杂芳基中的一种；Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地选自氟、氯、溴、碘中的至少一种。
可选地，所述乙烯类化合物选自以下化合物：
Figure BDA0002446675310000022
Figure BDA0002446675310000031
所述β-叠氮基酸选自以下化合物：
Figure BDA0002446675310000032
Figure BDA0002446675310000041
其中，R1～R25各自独立地选自氢、卤素、烃基、取代烃基；X，Y独立的选自碳、氮、氧、硫；m，n大于等于1并且小于等于20。
可选地，R1～R25各自独立地选自氢、卤素、C1至C20的烷基、C1至C20的取代烷基。
可选地，所述取代烃基、取代杂芳基中的取代基是非烃取代基；
所述非烃取代基选自氧、卤素、腈基、具有式(1)所示结构式的基团、具有式(2)所示结构式的基团、具有式(3)所示结构式的基团中的至少一种：
Figure BDA0002446675310000042
M11选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基；
Figure BDA0002446675310000043
M21选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基；
M31-O-* 式(3)
M31选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基。
可选地，M11选自氢、C1至C10的烷基、C1至C10的氟、氯和/或溴取代烷基；M21选自氢、C1至C10的烷基、C1至C10的氟、氯和/或溴取代烷基；M31选自氢、C1至C10的烷基、C1至C10的氟、氯和/或溴取代烷基。
可选地，所述乙烯类化合物选自以下化合物：
Figure BDA0002446675310000051
所述β-叠氮基酸选自以下化合物：
Figure BDA0002446675310000052
可选地，所述制备方法包括：由包括式I所示的乙烯类化合物、CZ1Z2Z3Z4、叠氮三甲基硅烷的反应体系，经过加成反应1制备得到式III所示的化合物；由包括式III所示的化合物和硝酸银的反应体系，经过氧化反应2制备得到式II所示的β-叠氮基酸；
Figure BDA0002446675310000061
可选地，乙烯类化合物、CZ1Z2Z3Z4、叠氮三甲基硅烷的摩尔比为1:1～3:1～3。
可选地，乙烯类化合物与CZ1Z2Z3Z4的摩尔比为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3或这些比值之间的任意值。
可选地，乙烯类化合物与叠氮三甲基硅烷的摩尔比为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3或这些比值之间的任意值。
优选地，乙烯类化合物、CZ1Z2Z3Z4、叠氮三甲基硅烷的摩尔比为1:1.5～2:1.5。
可选地，所述加成反应1的反应体系中还包括催化剂和引发剂；所述催化剂包括三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铁中的至少一种；所述引发剂包括过氧化月桂酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化异戊酰、过氧化己酰、过氧化庚酰、过氧化苯丁酰中的至少一种；所述催化剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1～10:100；所述引发剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1.5～4:1。
可选地，所述催化剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1:100、2:100、3:100、4:100、5:100、6:100、7:100、8:100、9:100、10:100或这些比值之间的任意值。
可选地，所述引发剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1或这些比值之间的任意值。
可选地，式III所示的化合物和β-叠氮基酸为手性化合物。
可选地，所述加成反应1的反应体系中还包括催化剂、引发剂和配体；所述催化剂为三氟甲磺酸亚铁所述引发剂为过氧化月桂酰；所述配体为具有以下结构式的化合物：
Figure BDA0002446675310000071
其中，Ar选自对叔丁基苯基、苯基、对三甲基硅基苯基、对三乙基甲基苯基中的至少一种；所述催化剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1～3:100；所述引发剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1.5～4:1。所述配体与所述乙烯类化合物的摩尔比为1.5～4.5:1。
优选地，所述配体与所述乙烯类化合物的摩尔比为1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或这些比值之间的任意值。
可选地，所述加成反应1的反应条件包括：反应温度为20～30℃；反应时间为10min～24h。
可选地，所述加成反应1的反应温度为20℃、25℃或30℃。
可选地，当式III所示的化合物为外消旋体时，反应时间为10min～1h；
可选地，当式III所示的化合物为外消旋体时，反应时间为10min、20min、30min、40min、50min或1h。
当式III所示的化合物为手性化合物时，反应时间为6h～24h。
可选地，当式III所示的化合物为手性化合物时，反应时间为6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h。
可选地，所述加成反应1的反应体系中还包括溶剂；所述溶剂选自乙醚、乙二醇二甲醚中的至少一种。
可选地，式III所示的化合物和硝酸银的摩尔比为1:4～6。
可选地，式III所示的化合物和硝酸银的摩尔比为1:4、1:5或1:6。
可选地，所述氧化反应2的反应体系中还包括溶剂；所述溶剂选自水、丙酮中的一种或多种的组合。
可选地，所述氧化反应2的反应条件包括：将包括式III所示的化合物和硝酸银的反应体系由室温程序升温至70℃反应3～5h。
根据本申请的第二方面，提供了一种β-氨基酸的制备方法，其特征在于，包括：由权利要求1～16任一项所述的制备方法制备得到的β-叠氮基酸经历还原反应制备得到所述β-氨基酸。
可选地，所述还原反应中所用还原剂包括氢气。
可选地，所述还原反应中的催化剂选自Pd/C；所述催化剂与所述β-叠氮基酸的摩尔比为5～15:100。
可选地，所述还原反应中的催化剂与所述β-叠氮基酸的摩尔比为5:100、6:100、7:100、8:100、9:100、10:100、11:100、12:100、13:100、14:100、或15:100。
可选地，所述还原反应的反应条件包括：反应温度20～30℃；反应时间为20～48h。
可选地，所述还原反应的反应温度为20℃、25℃或30℃。
可选地，所述还原反应的反应时间为20h、24h、28h、32h、36h、40h、44h或48h。
可选地，所述β-氨基酸选自以下化合物：
Figure BDA0002446675310000081
Figure BDA0002446675310000091
可选地，所述β-氨基酸选自以下化合物：
Figure BDA0002446675310000092
可选地，所述β-氨基酸为手性β-氨基酸。
作为一种具体实施方式，本申请提供了一种β-叠氮基酸和β-氨基酸的化合物的制备方法，该方法以乙烯类化合物、CZ1Z2Z3Z4、叠氮三甲基硅烷为起始原料在催化剂的存在下经过两步和三步(如反应式I至VI所示)合成得到相应的β-叠氮基酸和β-氨基酸(如式1至6所示)，其中式1至式5可用于合成手性β-叠氮基酸和β-氨基酸，该方法具有原料和催化剂廉价、反应条件温和、操作简单、反应高效等优点。
Figure BDA0002446675310000101
反应式(I)
Figure BDA0002446675310000102
反应式(II)
Figure BDA0002446675310000103
反应式(III)
Figure BDA0002446675310000104
反应式(IV)
Figure BDA0002446675310000105
反应式(V)
Figure BDA0002446675310000106
反应式(VI)
Figure BDA0002446675310000111
Figure BDA0002446675310000121
其中R0独立地选自NH2和N3，R1～R25独立地选自氢、卤素、取代烷基、取代烷氧基、取代卤代烷基中的一种，X，Y独立的选自碳、氮、氧、硫，Z1～Z4独立的选自氟、氯、溴、碘,m，n大于等于1，小于等于20。所述“卤素”指氟、氯、溴、碘中的至少一种。
根据本申请的第三方面，提供了本申请第一方面或本申请第二方面所述的制备方法在制备抗艾药、抗凝血剂和抗II型糖尿病药物中的应用。
本申请中，C1～C10、C1～C20等均指基团中所包含的碳原子数。
本申请中，“烃基”是由烃类化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团；所述烃类化合物包括烷烃化合物、烯烃化合物、炔烃化合物和芳烃化合物。如甲苯失去苯环上甲基对位的氢原子所形成的对甲苯基，或者甲苯失去甲基上任意一个氢原子形成的苄基等。
本申请中，“烷基”是由烷烃化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团。
本申请中，所述“杂芳基”是芳香环中含有O、N、S杂原子的芳香族化合物(简称杂芳化合物)分子上失去芳香环上任意一个氢原子所形成的基团；如哌嗪环上失去任意一个氢原子所形成哌嗪基。
本申请中，所述“卤素”指氟、氯、溴、碘中的至少一种。
本申请中，所述“非烃取代基”指含有除H和C以外其他元素(如卤素、S、O、P、N等)的化合物失去任意一个氢原子所形成的基团。
本申请中，对所述“取代烃基”和“取代杂芳基”的碳原子限定，是指烃基、烷基、杂芳基本身所含的碳原子数，而非取代后的碳原子数。如C1～C10的取代烃基，指碳原子数为C1～C10的烃基上，至少一个氢原子被取代基取代。如金刚烷基上一个氢被—C≡N取代形成的含有碳原子数为11的基团。
本申请中，所述取代基为氧时，指基团中任意一个C原子上的两个H原子被O替代，形成C＝O键。
本申请中，结构式中的“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Ph”表示苯基，“Ac”表示乙酸失去—OH形成的基团CH3 C(＝O)—；“Bu”和“n-Bu”均表示正丁基；“t-Bu”和“But”均表示叔丁基。
本申请中，结构式表示的化合物，包含所有的异构体。即符合结构式表达的所有异构体均包含在本申请的保护范围内。
在本申请中，室温是指20℃～30℃。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的一种β-氨基酸的化合物的制备方法，以芳基乙烯类化合物、四溴化碳、叠氮三甲基硅烷为起始原料在催化剂的存在下经过三步合成得到相应的β-氨基酸。
2)本申请所提供的一种β-氨基酸的化合物的制备方法，具有原料和催化剂廉价、反应条件温和、操作简单、反应高效等优点。
3)本申请所提供的一种β-氨基酸的化合物的制备方法，与现有技术相比，大幅提高了一种β-氨基酸的化合物的收率。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买。
实施例中，核磁共振氢谱1H-NMR在布鲁克公司(Bruker)的400AVANCEⅢ型分光仪(Spectrometer)或者JEOL公司ECZ600S型分光仪(Spectrometer)上测定。
产物分离采用Teledyne Isco的RF+UV-VIS型全自动快速制备色谱系统。
电子轰击质谱MS(EI)采用AGILENT公司的6224TOF型质谱仪。
高效液相(HPLC)采用岛津公司生产的高效液相谱仪。
化合物的产率通过以下公式计算得到：
产率％＝(目标产物实际得到的质量÷目标产物理论上应得到的质量)×100％
er值＝[对映体1峰面积÷(对映体1峰面积+对映体2峰面积)]:[对映体2峰面积÷(对映体1峰面积+对映体2峰面积)]
实施例1-1
Figure BDA0002446675310000141
在一个干燥的Schlenk试管中，Fe(OTf)2(1mol％)，L1(HAIXI-tBu)(1.5mol％)溶于0.5mL二氯甲烷中，在氮气氛下进行预配位30分钟，随后抽干溶剂，置换氮气，然后相继加入乙醚(5mL),芳基乙烯(0.5mmol，1.0equiv)，过氧化月桂酰(LPO)(1.0mmol，2.0equiv)，TMSN3(0.75mmol,1.5equiv)，and CBr4(0.75mmol，1.5equiv)在室温下反应到点板监测到反应完成，反应液旋干后过柱得到目标产物。所得产物样品记为2，共162mg，产率为82％，er值为94:6。
产物样品2的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.47-7.35(m，5H)，4.87(dd,J＝6.9，3.7Hz，1H)，3.54(dd，J＝15.4，7.0Hz,1H)，3.48(dd，J＝15.4，3.6Hz，1H).
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ138.77,129.31，128.95，127.12,65.88，64.17，35.69。
实施例1-2
Figure BDA0002446675310000151
在一个干燥的Schlenk试管中，Fe(OTf)2(5mol％)，加入DME(30mL)，芳基乙烯(10mmol，1.0equiv)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)(20mmol，2.0equiv)，TMSN3(20mmol，2.0equiv),and CBr4(15mmol，1.5equiv)在室温下反应到点板监测到反应完成，反应液旋干后过柱得到目标产物。所得产物样品记为3，共2765mg，产率为70％。
产物样品3的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.47–7.35(m，5H),4.87(dd，J＝6.9，3.7Hz,1H),3.54(dd，J＝15.4，7.0Hz，1H)，3.48(dd，J＝15.4,3.6Hz，1H)。
13C NMR(150MHz，Chloroform-d)δ138.77,129.31，128.95，127.12，65.88，64.17,35.69。
实施例1-3
Figure BDA0002446675310000152
在一个干燥的Schlenk试管中，Fe(OTf)2(1mol％)，L1(HAIXI-tBu)(1.5mol％)溶于0.5mL二氯甲烷中,在氮气氛下进行预配位30分钟，随后抽干溶剂，置换氮气，然后相继加入乙醚(5mL),芳基乙烯(0.5mmol,1.0equiv),过氧化月桂酰(LPO)(1.0mmol,2.0equiv),TMSN3(0.75mmol,1.5equiv),and CBr4(0.75mmol,1.5equiv)在室温下反应到点板监测到反应完成，反应液旋干后过柱得到目标产物。所得产物样品记为9，共174mg，产率为78％,er值为94:6。
产物样品9的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01–7.78(m,4H),7.69–7.42(m,3H),5.05(dd,J＝6.4,4.1Hz,1H),3.74–3.46(m,2H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ135.86,133.32,133.18,129.41,128.12,127.82,126.79,126.74,126.52,124.20,66.07,64.04,35.53。
实施例1-4
Figure BDA0002446675310000161
在一个干燥的Schlenk试管中，Fe(OTf)2(1mol％)，L1(HAIXI-tBu)(1.5mol％)溶于0.5mL二氯甲烷中,在氮气氛下进行预配位30分钟，随后抽干溶剂，置换氮气，然后相继加入乙醚(5mL),芳基乙烯(0.5mmol,1.0equiv),过氧化月桂酰(LPO)(1.0mmol,2.0equiv),TMSN3(0.75mmol,1.5equiv),and CBr4(0.75mmol,1.5equiv)在室温下反应到点板监测到反应完成，反应液旋干后过柱得到目标产物。所得产物样品记为11，共180mg，产率为78％,er值为93:7。
产物样品11的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.47(m,2H),7.29–7.22(m,1H),4.85(dd,J＝6.6,3.9Hz,1H),3.51(dd,J＝15.5,6.7Hz,1H),3.42(dd,J＝15.5,3.9Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ138.91,133.44,133.09,131.21,129.06,126.30,64.75,64.01,34.64。
实施例1-5
Figure BDA0002446675310000162
在一个干燥的Schlenk试管中，Fe(OTf)2(1mol％)，L1(HAIXI-tBu)(1.5mol％)溶于0.5mL二氯甲烷中,在氮气氛下进行预配位30分钟，随后抽干溶剂，置换氮气，然后相继加入乙醚(5mL),芳基乙烯(0.5mmol,1.0equiv),过氧化月桂酰(LPO)(1.0mmol,2.0equiv),TMSN3(0.75mmol,1.5equiv),and CBr4(0.75mmol,1.5equiv)在室温下反应到点板监测到反应完成，反应液旋干后过柱得到目标产物。所得产物样品记为13，共92mg，产率为41％,er值为90:10。
产物样品13的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.33(m,3H),7.25–7.21(m,1H),4.96(dd,J＝9.5,5.3Hz,1H),4.54(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),2.76–2.55(m,2H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ139.33,135.18,130.54,129.23,127.25,125.23,66.84,53.99,-33.50。
实施实例1-6
Figure BDA0002446675310000171
在一个干燥的Schlenk试管中，Fe(OTf)2(1mol％)，L1(HAIXI-tBu)(1.5mol％)溶于0.5mL二氯甲烷中,在氮气氛下进行预配位30分钟，随后抽干溶剂，置换氮气，然后相继加入乙醚(5mL),芳基乙烯(0.5mmol,1.0equiv),过氧化月桂酰(LPO)(1.0mmol,2.0equiv),TMSN3(0.75mmol,1.5equiv),and CBr4(0.75mmol,1.5equiv)在室温下反应到点板监测到反应完成，反应液旋干后过柱得到目标产物。所得产物样品记为15，共114mg，产率为77％,er值为92:8。
产物样品15的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.32(m,3H),7.30–7.22(m,1H),4.93(dd,J＝7.1,4.0Hz,1H),3.18(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),3.07(dd,J＝15.2,3.9Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ140.70,135.13,130.52,129.09,127.09,125.07,96.37,62.88,60.06。
实施例1-7
Figure BDA0002446675310000181
在一个干燥的Schlenk试管中，Fe(OTf)2(3mol％)，L1(HAIXI-tBu)(4.5mol％)溶于0.5mL二氯甲烷中,在氮气氛下进行预配位30分钟，随后抽干溶剂，置换氮气，然后相继加入乙醚(5mL),芳基乙烯(0.5mmol,1.0equiv),过氧化月桂酰(LPO)(0.75mmol,1.5equiv),TMSN3(0.5mmol,1equiv),and CBr4(0.5mmol,1equiv)在20℃下反应24h，点板监测到反应完成，反应液旋干后过柱得到目标产物。所得产物样品记为21，共142mg，产率为72％,er值为94:6。
产物样品21的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.47-7.35(m,5H),4.87(dd,J＝6.9,3.7Hz,1H),3.54(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),3.48(dd,J＝15.4,3.6Hz,1H)。
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ138.77,129.31,128.95,127.12,65.88,64.17,35.69。
实施例1-8
Figure BDA0002446675310000182
在一个干燥的Schlenk试管中，Fe(OTf)2(2mol％)，L1(HAIXI-tBu)(3mol％)溶于0.5mL二氯甲烷中,在氮气氛下进行预配位30分钟，随后抽干溶剂，置换氮气，然后相继加入乙醚(5mL),芳基乙烯(0.5mmol,1.0equiv),过氧化月桂酰(LPO)(2mmol,4equiv),TMSN3(1.5mmol,3equiv),and CBr4(1.5mmol,3equiv)在30℃下反应6h，点板监测到反应完成，反应液旋干后过柱得到目标产物。所得产物样品记为22，共154mg，产率为78％,er值为94:6。
产物样品22的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.47-7.35(m,5H),4.87(dd,J＝6.9,3.7Hz,1H),3.54(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),3.48(dd,J＝15.4,3.6Hz,1H).
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ138.77,129.31,128.95,127.12,65.88,64.17,35.69。
实施例1-9
Figure BDA0002446675310000191
在一个干燥的Schlenk试管中，Fe(OTf)2(10mol％)，加入DME(30mL),芳基乙烯(10mmol,1.0equiv),过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)(40mmol,4.0equiv),TMSN3(30mmol,3.0equiv),and CBr4(30mmol,3equiv)在25℃下反应10分钟，点板监测到反应完成，反应液旋干后过柱得到目标产物。所得产物样品记为31，共2647mg，产率为67％。
产物样品31的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.47–7.35(m,5H),4.87(dd,J＝6.9,3.7Hz,1H),3.54(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),3.48(dd,J＝15.4,3.6Hz,1H).
13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ138.77,129.31,128.95,127.12,65.88,64.17,35.69。
实施例2-1
Figure BDA0002446675310000201
在一反应管中加入AgNO3(2.0mmol,4.0equiv),2(0.5mmol，1.0equiv)，溶于丙酮1mL和水1mL的混合溶剂中，从室温升至70度反应3至5小时，加入稀盐酸和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干过柱得到目标产物。所得产物样品记为4，共76.4mg，产率为80％，er值为93:7。
产物样品4的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.49–7.31(m，5H)，4.97(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，2.87(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),2.76(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H)。
13C NMR(100MHz，Chloroform-d)δ175.46，138.03，129.09，128.87，126.84，61.90，40.96。
实施例2-2
Figure BDA0002446675310000202
在一反应管中加入AgNO3(2.0mmol，4.0equiv)，3(0.5mmol，1.0equiv)，溶于丙酮1mL和水1mL的混合溶剂中，从室温升至70度反应3至5小时，加入稀盐酸和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干过柱得到目标产物。所得产物样品记为5，共76.4mg，产率为80％。
产物样品5的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.49–7.31(m，5H)，4.97(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，2.87(dd，J＝16.4，9.3Hz，1H),2.76(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ175.46,138.03,129.09,128.87,126.84,61.90,40.96。
实施例2-3
Figure BDA0002446675310000211
在一反应管中加入AgNO3(2.0mmol,4.0equiv),9(0.5mmol,1.0equiv),溶于丙酮1mL和水1mL的混合溶剂中，从室温升至70度反应3至5小时，加入稀盐酸和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干过柱得到目标产物。所得产物样品记为16，共95mg，产率为79％,er值为94:6。
产物样品16的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99–7.77(m,4H),7.57–7.48(m,2H),7.45(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),5.15(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),2.96(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H),2.84(dd,J＝16.4,5.3Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ175.14,135.35,133.35,133.14,129.20,128.12,127.79,126.68,126.65,126.26,124.06，62.13，40.92。
实施例2-4
Figure BDA0002446675310000212
在一反应管中加入AgNO3(2.0mmol，4.0equiv),11(0.5mmol,1.0equiv),溶于丙酮1mL和水1mL的混合溶剂中，从室温升至70度反应3至5小时，加入稀盐酸和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干过柱得到目标产物。所得产物样品记为17，共85mg，产率为66％,er值为93:7。
产物样品17的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.41(m,2H),7.19(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),4.93(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),2.82(dd,J＝16.5,9.0Hz,1H),2.71(dd,J＝16.5,5.3Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ175.00,138.46,133.28,132.99,131.08,128.86,126.07,60.84,41.14。
实施例2-5
Figure BDA0002446675310000221
在一反应管中加入AgNO3(3.0mmol,6.0equiv)，2(0.5mmol，1.0equiv)，溶于丙酮1mL和水1mL的混合溶剂中，从室温升至70度反应3至5小时，加入稀盐酸和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干过柱得到目标产物。所得产物样品记为41，共72.6mg，产率为76％，er值为93:7。
产物样品41的核磁检测数据如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.49–7.31(m，5H)，4.97(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，2.87(dd，J＝16.4，9.3Hz，1H)，2.76(dd，J＝16.4，5.2Hz，1H).
13C NMR(100MHz，Chloroform-d)δ175.46，138.03,129.09，128.87,126.84,61.90,40.96。
实施例3-1
Figure BDA0002446675310000222
在一反应管中加入4(0.60mmol)、MeOH(12mL)、10％Pd/C(10mol％)，在氢气氛室温下反应24小时，反应完后用甲醇通过硅藻土过滤得到溶液，旋干即得到目标产物。所得产物样品记为6，共78.1mg，产率为79％，er值为98:2。
产物样品6的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.37–7.25(m,5H),4.51–4.46(m,1H),2.79–2.62(m,2H).
13C NMR(150MHz,D2O)δ177.32,136.17，129.24，126.88，52.71，40.62。
实施例3-2
Figure BDA0002446675310000231
在一反应管中加入5(0.60mmol)、MeOH(12mL)、10％Pd/C(10mol％)，在氢气氛室温下反应24小时，反应完后用甲醇通过硅藻土过滤得到溶液，旋干即得到目标产物。所得产物样品记为7，共78.1mg，产率为79％。
产物样品7的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.37–7.25(m,5H),4.51–4.46(m,1H),2.79–2.62(m,2H)。
13C NMR(150MHz,D2O)δ177.32,136.17,129.24，126.88，52.71，40.62。
实施例3-3
Figure BDA0002446675310000232
在一反应管中加入4(0.60mmol)、MeOH(12mL)、5％Pd/C(5mol％)，在氢气氛20℃下反应48小时，反应完后用甲醇通过硅藻土过滤得到溶液，旋干即得到目标产物。所得产物样品记为61，共73.1mg，产率为74％，er值为98:2。
产物样品61的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz，D2O)δ7.37–7.25(m，5H)，4.51–4.46(m，1H),2.79–2.62(m,2H).
13C NMR(150MHz,D2O)δ177.32,136.17,129.24,126.88,52.71,40.62。
实施例3-4
Figure BDA0002446675310000241
在一反应管中加入4(0.60mmol)、MeOH(12mL)、15％Pd/C(15mol％)，在氢气氛30℃下反应20小时，反应完后用甲醇通过硅藻土过滤得到溶液，旋干即得到目标产物。所得产物样品记为62，共74mg，产率为75％，er值为98:2。
产物样品62的核磁检测数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ7.37–7.25(m,5H),4.51–4.46(m,1H),2.79–2.62(m,2H).
13C NMR(150MHz,D2O)δ177.32,136.17,129.24,126.88,52.71,40.62。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (13)

1.一种β-叠氮基酸的制备方法，其特征在于，包括：
由包括乙烯类化合物、CZ1Z2Z3Z4、叠氮三甲基硅烷的反应体系，经过加成反应1制备得到式III所示的化合物；
Figure FDA0003805330030000011
由包括式III所示的化合物和硝酸银的反应体系，经过氧化反应2制备得到β-叠氮基酸；
所述乙烯类化合物选自以下化合物：
Figure FDA0003805330030000012
Figure FDA0003805330030000021
所述β-叠氮基酸选自以下化合物：
Figure FDA0003805330030000022
Figure FDA0003805330030000031
其中，R1～R25各自独立地选自氢、卤素、C1～C20烷基、C1～C20取代烷基；
X，Y独立的选自碳、氮、氧、硫；
m,n大于等于1并且小于等于20；
Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地选自氟、氯、溴、碘中的至少一种；
所述C1～C20取代烷基中的取代基是非烃取代基；
所述非烃取代基选自卤素、腈基、具有式(1)所示结构式的基团、具有式(2)所示结构式的基团、具有式(3)所示结构式的基团中的至少一种：
Figure FDA0003805330030000032
M11选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基；
Figure FDA0003805330030000033
M21选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基；
M31-O-*式(3)
M31选自氢、C1至C10的烃基、C1至C10的卤代烃基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，M11选自氢、C1至C10的烷基、C1至C10的氟、氯和/或溴取代烷基；
M21选自氢、C1至C10的烷基、C1至C10的氟、氯和/或溴取代烷基；
M31选自氢、C1至C10的烷基、C1至C10的氟、氯和/或溴取代烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征值在于，所述乙烯类化合物选自以下化合物：
Figure FDA0003805330030000041
所述β-叠氮基酸选自以下化合物：
Figure FDA0003805330030000042
Figure FDA0003805330030000051
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，乙烯类化合物、CZ1Z2Z3Z4、叠氮三甲基硅烷的摩尔比为1:1～3:1～3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应1的反应体系中还包括催化剂和引发剂；
所述催化剂包括三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铁中的至少一种；
所述引发剂包括过氧化月桂酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化异戊酰、过氧化己酰、过氧化庚酰、过氧化苯丁酰中的至少一种；
所述催化剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1～10:100；
所述引发剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1.5～4:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式III所示的化合物和β-叠氮基酸为手性化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其特征在于，所述加成反应1的反应体系中还包括催化剂、引发剂和配体；
所述催化剂为三氟甲磺酸亚铁
所述引发剂为过氧化月桂酰；
所述配体为具有以下结构式的化合物：
Figure FDA0003805330030000052
其中，Ar选自对叔丁基苯基、苯基、对三甲基硅基苯基、对三乙基甲基苯基中的至少一种；
所述催化剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1～3:100；
所述引发剂与所述乙烯类化合物的摩尔比为1.5～4:1；
所述配体与所述乙烯类化合物的摩尔比为1.5～4.5:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应1的反应条件包括：
反应温度为20～30℃；
反应时间为10min～24h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，当式III所示的化合物为外消旋体时，反应时间为10min～1h；
当式III所示的化合物为手性化合物时，反应时间为6h～24h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应1的反应体系中还包括溶剂；
所述溶剂选自乙醚、乙二醇二甲醚中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式III所示的化合物和硝酸银的摩尔比为1:4～6。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应2的反应体系中还包括溶剂；
所述溶剂选自水、丙酮中的一种或多种的组合。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应2的反应条件包括：
将包括式III所示的化合物和硝酸银的反应体系由室温程序升温至70℃反应3～5h。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101096345A (zh) * 2006-06-30 2008-01-02 天津天士力集团有限公司 一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法
CN110294688A (zh) * 2018-03-22 2019-10-01 湘潭大学 一种γ-位氯取代的叠氮化合物的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101222679B1 (ko) * 2009-10-21 2013-01-16 한미사이언스 주식회사 시타글립틴의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101096345A (zh) * 2006-06-30 2008-01-02 天津天士力集团有限公司 一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法
CN110294688A (zh) * 2018-03-22 2019-10-01 湘潭大学 一种γ-位氯取代的叠氮化合物的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enantioselective β-Amino Acid Synthesis Based on Catalyzed Asymmetric Acyl Halide ± Aldehyde Cyclocondensation Reactions;Scott G. Nelson等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20000404;第39卷(第7期);全文，尤其是第1324页左列倒数第2-3段、table 1以及反应式5 *
Iron(II)-Catalyzed Azidotrifluoromethylation of Olefins and N-Heterocycles for Expedient Vicinal Trifluoromethyl Amine Synthesis;Cheng-Liang Zhu等;《ACS Catal》;20180420;全文 *
Scott G. Nelson等.Enantioselective β-Amino Acid Synthesis Based on Catalyzed Asymmetric Acyl Halide ± Aldehyde Cyclocondensation Reactions.《Angew. Chem. Int. Ed.》.2000,第39卷(第7期),第1324页左列倒数第2-3段、table 1以及反应式5. *
β-氨基酸不对称合成研究的新进展;马治华等;《有机化学》;20021125;第22卷(第11期);全文 *
β-氨基酸合成研究进展;曾伟川等;《合成化学》;20130529;第21卷(第5期);第634页正文第一段 *

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