CN101096345A - 一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备紫杉醇边链手性前体化合物2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的方法。本发明通过下述方法实施：取反式肉桂酸(1)经单过氧化硫酸氢钾复盐氧化，得到消旋环氧酸(2)，消旋环氧酸(2)经R-α-芳乙胺或S-α-芳乙胺拆分得环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)，环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)酸化、碱化制得2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)；2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)在含水有机溶剂中与叠氮钠反应，反应物经酸化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)；2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)直接经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酸；或者2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)经酯化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酯(7a)或(7b)；其中，R为C1～C6直链脂肪烷基、C3～C9直链脂肪或环脂肪烷基，芳基。
Description
技术领域
本发明涉及制备抗癌药紫杉醇及其衍生物边链用原料的合成制备，具体地讲提供一种手性2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a(噁唑烷型紫杉醇及其衍生物边链前体)，以及手性2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b(苯基异丝氨酸型紫杉醇边链前体)的制备方法。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是美国科学家Wall和Wani博士于1971年首先从太平洋紫杉Taxus brevifolia树皮中提取出来的(Wani MC，Taylor HL，Wall ME.J Am Chem Soc，1971，93(9)：2 325-2 327)，它对于治疗转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症具有独特的抗癌活性(Holm FA，Walters RS，Thierault RL，et al.J Natl Cancer Inst，1991，83(24)：1797-1805；SwainS.M.，Honig S.F.，Tefft M.C.，et al.Invest.New Drugs，1995，13(3)：217-222)。但是，在天然来源红豆杉树皮中紫杉醇的含量极为有限(约0.01％)，而且紫杉醇自身结构复杂、具有多官能团和多手性中心，它的全合成虽已获成功(Holton RA，Somoza C，Kim HB，et al.J Am Chem Soc.1994，116(14)：1579-1602；Nicolaon KC，Yang Z，Liu JJ，et al.Nature，1994，367(17)：630-632)，但成本过高，尚无实际意义。资源稀缺是紫杉醇成为广谱抗癌药物的瓶颈之一(Kingston D.G.I.Chem.Commun.，2001，(10)，867-880)。当发现可以从欧洲红豆杉(Taxus baccata)的针叶中提取到含量较高、与紫杉醇大环结构类似的10-去乙酰基巴卡亭III(10-deacetylbaccatin III，简称10-DAB III)后，行之有效的半合成研究及从不同种属红豆杉针叶中提取DAB III的研究迅速展开。
紫杉醇及其衍生物的C13边链的化学合成方法主要分两类：一是手性合成，包括使用手性原料(Sung HK，Cheol MK，Joo-Hack Y.Tetrahedron Lett，1999，40(18)：3581-3582；Daniele C，Silvia A，Federico C，et al.Tetrahedron：Asymmetry，2004，15(6)：941-949)、手性助剂和催化剂(Deng L，Jacobsen EN.J Org Chem，1992，57(15)：4320-4323；Boyapati MC，Naidu SC，SateeshM，et al.J Org Chem，2003，68(5)，1736-1746；Jagat C.B.，Siddhartha G. J.，Joshodeep B，et al.，Tetrahedron Lett.，2004，45(18)，3689-3691)制备手性中间体；二是使用拆分剂拆分外消旋体(Krysty P，Franciszek K，Elzbieta K.Tetrahedron Lett，1997，38(5)：861-864；Peter GMW，Rui LG.，Jill MN.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11(10)，2 117-2 123)。目前，紫杉醇的侧链有3种主要类型：即苯基异丝氨酸型(“直线型”)、噁唑烷五环型和β-内酰胺四环型(1不同类型的紫杉醇边链)(阎家麟 精细与专用化学品2005，13，1)。
1不同类型的紫杉醇边链
依据文献报道的制备方法，需采用手性诱导不对称氧化，例如Sharpless AD反应等，虽然收率和立体选择性均较好，但是需要使用四氧化锇等剧毒、高价氧化剂，或价格昂贵的手性辅助试剂，不适合工业化批量生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法；具体而言，是提供一种手性2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a(噁唑烷型紫杉醇及其衍生物边链前体)，以及手性2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b(苯基异丝氨酸型紫杉醇边链前体)的制备方法。
本发明通过下述方法实施：
取反式肉桂酸(1)经单过氧化硫酸氢钾复盐氧化，得到消旋环氧酸(2)，消旋环氧酸(2)经R-α-芳乙胺或S-α-芳乙胺拆分得环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)，环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)酸化、碱化制得2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)；2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)在含水有机溶剂中与叠氮钠的反应，反应物经酸化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)；
2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)直接经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酸；
或2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)经酯化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酯(7a)或(7b)；
其中，R为C1～C6直链脂肪烷基、C3～C9直链脂肪或环脂肪烷基，芳基。
优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中拆分剂选自R或S-α-苯乙胺、R或S-α-对/邻/间氯苯乙胺、R或S-α-对/邻/间溴苯乙胺、R或S-α-对/邻/间甲氧基苯乙胺中的一种或者几种；拆分所用的溶剂选自低级醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种；或水和上述有机溶剂中的几种或几种的混合体系；拆分的温度为-40℃～拆分溶液体系的沸点。
最佳的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，拆分剂选自R或S-α-苯乙胺。拆分所用的溶剂为乙酸乙酯；拆分的温度为-5℃～35℃。
本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，以S-α-芳乙胺为拆分剂、在乙酸乙酯中进行拆分，优先析出2R，3S-环氧苯丙酸S-α-芳乙胺盐3c；滤出2R，3S-环氧苯丙酸S-α-芳乙胺盐3c后，滤液中富含另一异构体的胺盐3d；滤液经过浓缩后得到的粗品通过重结晶精制纯化或用R-α-芳乙胺再次拆分，制得另一异构体的胺盐3d；
或若以R-α-芳乙胺为拆分剂，则优先析出2S，3R-环氧苯丙酸R-α-芳乙胺盐3a；滤出2S，3R-环氧苯丙酸R-α-苯乙胺盐3a后，滤液中富含另一异构体的胺盐3b；滤液经过浓缩后得到的粗品通过重结晶精制纯化或用S-α-苯乙胺再次拆分，制得另一异构体的胺盐3b。
本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，环氧酸胺盐3d或3b的重结晶溶剂选自低级醇或含水低级醇。
优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，环氧酸胺盐3d或3b的重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或者几种。
本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，将纯化后的2S，3R-环氧肉桂酸胺盐3a或/和3d和2R，3S-环氧肉桂酸胺盐3b或/和3c与适量的有机溶剂和水混合，然后酸化；水洗有机相，分出的有机相经干燥后，低温浓缩出全部溶剂，得到2S，3R-环氧肉桂酸和2R，3S-环氧肉桂酸；将其溶解在有机溶剂中，通过与碱反应得到化合物2S，3R-环氧苯丙酸无机盐4a和2R，3S-环氧苯丙酸无机盐4b。
优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种；所述的酸为无机酸或有机酸；将得到的2S，3R-环氧肉桂酸和2R，3S-环氧肉桂酸溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇中的一种或者几种；所述的碱为无机碱，选自碳酸钠/钾、碳酸氢钠/钾、氢氧化钠/钾、金属氧化物中的一种或者几种。
进一步优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯；所述的酸为盐酸；所述的碱为氢氧化钠/钾。
本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，所述的碱为氢氧化钾。
本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，制备手性2-羟基-3-叠氮基苯丙酸或其酯，以光学纯2，3-环氧苯丙酸无机盐4a或4b为原料在适当的溶剂中将其转变为2-羟基-3-叠氮基苯丙酸5a或5b，进而酯化制得2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯6a或6b，其中R为C1～C6直链脂肪烷基、C3～C9直链脂肪或环脂肪烷基；芳基。
优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸5a或5b还原制得2-羟基-3-氨基苯丙酸，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯6a或6b还原制得2-羟基-3-氨基苯丙酸酯7a或7b；其中，叠氮基的还原方法选自催化氢化、催化转移氢化、硼烷、金属法或酸中的一种或几种。
进一步优选的本发明所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法中，叠氮基的还原方法中的金属法中的，金属为锌、锡、铁粉一种或几种。
本发明还可以采用本发明制备方法获得的2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a进一步按照文献方法制备噁唑烷型紫杉醇及其衍生物边链9a；可以采用本发明制备方法获得的2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b进一步按照文献方法制得苯基异丝氨酸型紫杉醇边链8b、噁唑烷型紫杉醇及其衍生物边链9b。式图如Scheme 1。
Scheme 1紫杉醇及其衍生物的侧链与手性前体
其中，R定义为氢；C1～C6直链脂肪烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基等；C3～C9支链脂肪或环脂肪烷基，如异丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基等；芳基，如苯基、取代苯基等。
目前，文献报道的制备紫杉醇的边链方法中，多以肉桂酸酯为原料(Kolb H.C.，Sharpless K.B.Tetrahedron，1992，48，10 515-10 530；Rho H.-S.，Ko B.-S..Synth.Commun.，1999，29，2875-2878；Cho G.Y.，Park J.N.，Ko S.Y.Tetrahedron Lett.，2000，41，1789-1792)进行环氧、不对称Sharpless AA、AD等反应，反应，此类反应常需使用毒性大、价格高的四氧化锇或二水合锇酸钾以及手性催化剂，从成本和环保等方面考虑，都存在较大缺欠。文献报道的制备紫杉醇的边链方法中，多以肉桂酸酯为原料(Kolb H.C.，Sharpless K.B.Tetrahedron，1992，48，10515-10530；Rho H.-S.，Ko B.-S..Synth.Commun.，1999，29，2 875-2 878；Cho G.Y.，Park J.N.，Ko S.Y..Tetrahedron Lett.，2000，41，1789-1792)进行环氧、不对称Sharpless AA、AD等反应。
本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法过程中，以反式肉桂酸为原料，使用单过氧化硫酸氢钾复盐(KHSO5·KHSO4·K2SO4)氧化肉桂酸的双键(Paul FC，Frederick EW.Buffered potassium peroxymonosulfate-acetone epoxidation ofα，β-unsatutated acids.J Org Chem，1986，51，1925-1926)，得到高收率的消旋环氧酸2。然后，直接向溶有消旋环氧酸2的提取液中加入手性α-芳乙胺进行拆分。R-α-芳乙胺和S-α-芳乙胺为拆分剂的合成路线分别如下(Scheme 2，Scheme 3)：
Scheme 2 R-α-芳乙胺为拆分剂拆分消旋环氧酸
Scheme 3 S-α-芳乙胺为拆分剂拆分消旋环氧酸
本发明使用的拆分剂可以选择R-α-芳乙胺和S-α-芳乙胺(2拆分剂)：
2拆分剂
其中，R1为氢；邻、间或对位甲基、氯、溴或甲氧基。R2为氢；邻、间或对位甲基、氯、溴或甲氧基。拆分剂优选R或S-α-苯乙胺、R或S-α-对/邻/间氯苯乙胺、R或S-α-对/邻/间溴苯乙胺、R或S-α-对/邻/间甲氧基苯乙胺，更优选R或S-α-苯乙胺。拆分所用的溶剂可以是低级醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或上述溶剂的任意混合物；或水和上述有机溶剂的混合体系。优选乙酸乙酯。拆分的温度为-40℃～拆分溶液体系的沸点，更优选-5℃～35℃。若以R-α-苯乙胺为拆分剂、在乙酸乙酯中进行拆分，则优先析出化合物3a；若以S-α-苯乙胺为拆分剂，则优先析出化合物3c。滤出3a或3c后，滤液中富含另一异构体的胺盐。滤液经过浓缩后得到的粗品通过重结晶的方法精制纯化或用S-α-苯乙胺/R-α-苯乙胺再次拆分，得到另一异构体的胺盐。环氧酸胺盐3的重结晶溶剂优选低级醇或含水低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。
因为消旋体环氧酸2极不稳定，室温条件下容易分解，制备后须转化为环氧酸盐，以便保存和精制；环氧酸胺盐3经稀盐酸酸化得到的光学纯2S，3R-环氧肉桂酸和2R，3S-环氧肉桂酸同样也不稳定，不能直接进行后续的反应。本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法过程中，提供了一种由环氧酸胺盐3转化为环氧酸无机盐的方法，本发明的特点是将纯化后的2S，3R-环氧肉桂酸胺盐和2R，3S-环氧肉桂酸胺盐适量与有机溶剂(如：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，优选乙酸乙酯)和水混合，然后酸化。所用的酸为无机酸或有机酸，优选盐酸。水洗有机相，干燥后，低温浓缩出全部溶剂，得到的2S，3R-环氧肉桂酸和2R，3S-环氧肉桂酸为浅黄色油状物。将油状2S，3R-环氧肉桂酸和2R，3S-环氧肉桂酸溶解在有机溶剂(如：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇等，优选乙醇)中，通过与碱反应得到化合物2S，3R-环氧肉桂酸无机盐和2R，3S-环氧肉桂酸无机盐4，所用无机碱包括：碳酸钠/钾、碳酸氢钠/钾、氢氧化钠/钾、金属氧化物等。优选氢氧化钠/钾，更优选氢氧化钾。所用的碱可以以固体或溶液的形式与相应的酸反应制备相应的2S，3R-环氧肉桂酸无机盐和2R，3S-环氧肉桂酸无机盐4a和4b(Scheme 4)。
Scheme4手性环氧酸胺盐与无机盐的转化
本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法过程中，以2，3-环氧基苯丙酸的无机盐4为原料，在含水有机溶剂与叠氮化钠反应将其转变为2-羟基-3-叠氮基苯丙酸5，进而酯化制得2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯6，其中R为C1～C6直链脂肪烷基、C3～C9直链脂肪或环脂肪烷基；芳基(Scheme 5)。
Scheme 5 2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯的制备
本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法过程中，以2S，3S-环氧基苯丙酸的无机盐4a为原料制备的2S-羟基-3S-叠氮基苯丙酸5a经酯化、还原、苯甲酰化制得2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a。本发明一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法过程中，是以2R，3S-环氧基苯丙酸的无机盐4b为原料制备的2R-羟基-3S-叠氮基苯丙酸5b经酯化、还原、苯甲酰化制得2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b。
本发明中，还可以进一步以获得的2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a来制备2S-羟基-3S-苯甲酰胺基苯丙酸酯8a，具体方法是可以2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a可以以游离碱或盐的形式分离纯化后或将还原反应液与苯甲酰氯“一锅”反应制备2S-羟基-3S-苯甲酰胺基苯丙酸酯8a。
本发明中，还可以进一步以获得的2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b来制备2R-羟基-3S-苯甲酰胺基苯丙酸酯8b，具体方法是2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b可以以游离碱或盐的形式分离纯化后或将还原反应液与苯甲酰氯“一锅”反应制备2R-羟基-3S-苯甲酰胺基苯丙酸酯8b(Scheme6)。
本发明中，可以对按照上述方法获得的8a、8b进行精制，具体方法是通过在有机溶剂或含水有机溶剂(如：C1～C4醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，优选乙酸乙酯)中重结晶的方法精制化合物8a、8b的粗品，得到光学纯度大于99.6％的2S-羟基-3S-N-苯甲酰基苯丙酸酯8a和2S-羟基-3S-N-苯甲酰基苯丙酸酯8b，极大简化了纯化步骤。
Scheme 6 2S-羟基-3S-N-苯甲酰基苯丙酸酯的制备
具体实施方式
下述实施例是为了进一步说明本发明专利，并不构成对本发明的任何限制。
实施例1
2，3-环氧肉桂酸(2)
将22.0g(148mmol)反式肉桂酸，100mL丙酮加入反应瓶中，搅拌下加入55.0g(650mmol)NaHCO3，冷却至15℃，缓慢加入100mL EDTA水溶液(4×4-4M)。再将84g(1.825equiv.)氧化剂单过氧化硫酸氢钾复盐溶于300mL EDTA水溶液中，于24～27℃滴加。待反应完全，于10℃加入浓盐酸20mL、乙酸乙酯200mL，快速搅拌0.5h。分出有机相，水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用水(100mL×3)、饱和NaCl(100mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，40℃以下旋蒸至约100mL，直接用于下一步反应(Paul FC，Frederick EW.Buffered potassiumperoxymonosulfate-acetone epoxidation of α，β-unsatutated acids.J Org Chem，1986，51(10)，1925-1926)。
实施例2
2S，3R-环氧肉桂酸-R-α-苯乙胺盐(3a)
将8.1g(66.6mmol)R-α-苯乙胺加入上步得到的100mL浓缩液中，在搅拌下回流反应3h，4h内匀速冷至室温，析出白色不溶物，继续搅拌10min后，于-20℃静置过夜。次日过滤，得类白色固体粉末。在无水乙醇中重结晶，得到白色针状晶体14.8g，两步产率61％，mp：151.0～152.4℃(分解)，[α]D＝+125.1°(c 1.0，EtOH)。1H NMR(DMSO，600MHz)，δ：8.7(br.，D2Oexchangeable，1H，COOH)，7.26-7.49(m，10H，2Ar)，4.32(dd，1H，J＝6.72，13.5Hz)，3.76(s，1H，C
H-COOH)，3.16(d，1H，J＝1.74Hz，C
H-Ar)，1.49(d，3H，CH3).13C NMR(DMSO，150MHz)，δ：170.93，141.23，138.14，128.99，128.80，128.45，128.40，127.13，126.26，60.40，56.26，50.31，21.90.IR(KBr，cm-1)，ν：2541.18，1577.5，1417.67，754.33，700.14.元素分析(％，C17H19O3N计算值)：C 71.75(71.56)，H6.47(6.71)，N4.95(4.91)。
实施例3
2S，3R-环氧肉桂酸钾(4a)
将5.0g(17.5mmol)化合物3和50mL水加入250mL三口瓶中，搅拌下冰浴冷却至10℃，加入100mL乙酸乙酯和0.7mL浓盐酸，快速搅拌0.5h。反应完毕后，水相用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，用水(50mL×3)、饱和NaCl(50mL×2)低温洗涤。取有机相，用无水MgSO4干燥4h，滤出干燥剂，滤液在40℃以下蒸除溶剂，得到黄色油状物。加20mL无水乙醇溶解该油状物，冰浴冷却下缓慢加入KOH/乙醇溶液(20mL，0.06g/mL)，产生白色不溶颗粒，搅拌0.5h后过滤、洗涤，得到白色固体3.21g，产率91％。1H NMR(D2O，600MHz)，δ：7.29-7.37(m，5H，Ar)，3.91(d，1H，J＝1.98Hz，C
H-Ar)，3.50(d，1H，J＝2.1，CH-COOK).13C NMR(D2O，150MHz)，δ：175.44，135.72，129.04，128.84，126.13，58.94，57.56.IR(KBr，cm-1)，ν：1603.03，1424.37，743.56，691.22.元素分析(％，C9H7O3K计算值)：C 53.32(53.45)，H3.46(3.49)。
实施例4
2S-羟基-3S-叠氮基苯丙酸(5a)
在氮气保护下，依次将1.10g(5.4mmol)化合物4、40mL甲醇和5.0mL水加入100mL三口瓶中室温搅拌，再加入5.4mL甲酸甲酯、1.41g(21.6mmol)叠氮钠，升温至45-50℃，搅拌反应48h。反应完毕后，冷却至10℃，加6.7mL安替富民(10％NaClO)，搅拌10min，再加3.8mL浓盐酸酸化反应液至pH 3～4。静置分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)提取，有机相用水(50mL×2)、饱和氯化钠(50mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥4h，滤出干燥剂，在40℃以下蒸除溶剂，得到白色固体粉末。在乙酸乙酯中重结晶得到白色针状晶体0.93g，产率82％，e.e.＝97％，mp：142.3～143.1℃，[α]D＝+125.8°(c1，CH3OH)。1H NMR(CDCl3，600MHz)，δ：7.41(s，5H，Ar)，4.98(d，1H，J＝3.84Hz，C
H-N3)，4.60(d，1H，J＝3.84Hz，C
H-OH)，3.05(br.，1H，COOH).13CNMR(CDCl3，150MHz)，δ：173.06，133.70，129.20，129.04，128.83，127.97，73.41，66.87.IR(KBr，cm-1)，ν：3428.06，3027.89，2107.52，1739.64，1245.43，1116.85，697.65.元素分析(％，C9H9O3N3计算值)：C 52.21(52.17)，H 4.50(4.38)，N 20.15(20.28)(Denis JN，Correa A，GreeneAE.An improved synthesis of the Taxol side chain and of RP 56976[J].J Org Chem，1990，55(6)，1959-1964)。
实施例5
2S-羟基-3S-叠氮基苯丙酸甲酯(6a)
将2.0g(9.65mmol)叠氮酸5溶于18mL氯化氢/甲醇(约4M)溶液中，室温搅拌过夜。次日，减压浓缩蒸除溶剂，得油状物2.09g，产率98％。直接用于下一步反应。
实施例6
2S-羟基-3S-N-苯甲酰基-苯丙酸甲酯(8a)
2.05g(9.3mmol)叠氮酸甲酯6溶于70mL含水的四氢呋喃(15％含水量)，通氮气保护。室温搅拌10min后，加入1.25g(16.7mmol)Zn粉(含量90％)，于15℃加入2.0g(36.0mmol)氯化铵(分三次加入，每次间隔20min)，搅拌2h，即生成化合物7。过滤除去ZnCl2后，滤液倒入100mL三口瓶，冰浴冷却至10℃，加入1.7mL(1.3equ.)三乙胺，搅拌10min后，缓慢滴加1.25mL(10.2mmol)苯甲酰氯，搅拌2.5h。分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)提取，有机相用水、饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液蒸除溶剂后得粗产物，在乙酸乙酯中重结晶得到白色针状结晶1.12g，两步产率41％，e.e.＝99.5％，mp：154～156℃(分解)，[α]D＝-131°(c0.1，CHCl3)。1H NMR(CDCl3，600MHz)，δ：7.28-7.84(m，10H，2Ar)，7.17(d，1H，J＝8.46Hz，NH)，5.65(dd，1H，J＝3.42&8.64Hz，C
H-Ar)，4.73(dd，1H，J＝3.6&6.45Hz，C
H-OH)，3.75(s，3H，CH3)，3.06(d，2H，J＝6.66Hz，OH).13C NMR(CDCl3，150MHz)，δ：172.24，166.62，136.50，134.12，131.75，128.64，128.63，128.40，127.47，127.09，73.01，55.56，52.74.IR(KBr，cm-1)，ν：3335.0，2951.91，1745.06，1641.19，1525.28，1321.63，701.54.元素分析(％，C17H17O4N计算值)：C68.34(68.21)，H5.99(5.72)，N4.81(4.68)。
Claims (10)
1、一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法：
取反式肉桂酸(1)经单过氧化硫酸氢钾复盐氧化，得到消旋环氧酸(2)，消旋环氧酸(2)经R-α-芳乙胺或S-α-芳乙胺拆分得环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)，环氧酸胺盐(3a，3b，3c或3d)酸化、碱化制得2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)；2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)或2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)在含水有机溶剂中与叠氮钠的反应，反应物经酸化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)；
2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)直接经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酸；
或2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a)或(5b)经酯化得到2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a)或(6b)经还原制得化合物2-羟基-3-氨基苯丙酯(7a)或(7b)；
其中，R为C1～C6直链脂肪烷基、C3～C9直链脂肪或环脂肪烷基，芳基。
2、如权利要求1所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，拆分剂选自选择R-α-芳乙胺或S-α-芳乙胺中的一种或两种：
其中，R1为氢，邻、间或对位甲基、氯、溴或甲氧基；R2为氢，邻、间或对位甲基、氯、溴或甲氧基。
3、如权利要求2所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，拆分剂选自R或S-α-苯乙胺、R或S-α-对/邻/间氯苯乙胺、R或S-α-对/邻/间溴苯乙胺、R或S-α-对/邻/间甲氧基苯乙胺中的一种或者几种；拆分所用的溶剂选自低级醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种；或水和上述有机溶剂中的几种或几种的混合体系；拆分的温度为-40℃～拆分溶液体系的沸点。
4、如权利要求3所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，以S-α-芳乙胺为拆分剂、在乙酸乙酯中进行拆分，优先析出2R，3S-环氧苯丙酸S-α-芳乙胺盐(3c)；滤出2R，3S-环氧苯丙酸S-α-芳乙胺盐(3c)后，滤液中富含另一异构体的胺盐(3d)；滤液经过浓缩后得到的粗品通过重结晶精制纯化或用R-α-芳乙胺再次拆分，制得另一异构体的胺盐(3d)；
或若以R-α-芳乙胺为拆分剂，则优先析出2S，3R-环氧苯丙酸R-α-芳乙胺盐(3a)；滤出2S，3R-环氧苯丙酸R-α-苯乙胺盐(3a)后，滤液中富含另一异构体的胺盐(3b)；滤液经过浓缩后得到的粗品通过重结晶精制纯化或用S-α-苯乙胺再次拆分，制得另一异构体的胺盐(3b)。
5、如权利要求4所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，环氧酸胺盐(3d或3b)的重结晶溶剂选自低级醇或含水低级醇。
6、如权利要求5所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，环氧酸胺盐(3d或3b)的重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或者几种。
7、如权利要求1所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，将纯化后的2S，3R-环氧肉桂酸胺盐(3a或/和3d)和2R，3S-环氧肉桂酸胺盐(3b或/和3c)与适量的有机溶剂和水混合，然后酸化；水洗有机相，分出的有机相经干燥后，低温浓缩出全部溶剂，得到2S，3R-环氧肉桂酸和2R，3S-环氧肉桂酸；将其溶解在有机溶剂中，通过与碱反应得到化合物2S，3R-环氧苯丙酸无机盐(4a)和2R，3S-环氧苯丙酸无机盐(4b)。
8、如权利要求7所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种；所述的酸为无机酸或有机酸；将得到的2S，3R-环氧肉桂酸和2R，3S-环氧肉桂酸溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇中的一种或者几种；所述的碱为无机碱，选自碳酸钠/钾、碳酸氢钠/钾、氢氧化钠/钾、金属氧化物中的一种或者几种。
9、如权利要求1所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，以光学纯2，3-环氧苯丙酸无机盐(4a或4b)为原料在适当的溶剂中将其转变为2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a或5b)，进而酯化制得2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a或6b)，其中R为C1～C6直链脂肪烷基、C3～C9直链脂肪或环脂肪烷基；芳基。
10、如权利要求9所述手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法，其特征在于，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸(5a或5b)还原制得2-羟基-3-氨基苯丙酸，2-羟基-3-叠氮基苯丙酸酯(6a或6b)还原制得2-羟基-3-氨基苯丙酸酯(7a或7b)；其中，叠氮基的还原方法选自催化氢化、催化转移氢化、硼烷法、金属法或酸法中的一种或几种。
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