JP3320416B2 - 金属アルコキシド - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 関連出願の説明 本願は、1991年９月23日出願の米国特許出願第07/76
3,805号の一部継続出願である1992年４月３日出願の米
国特許出願第07/862,778号の一部継続出願である。
3,805号の一部継続出願である1992年４月３日出願の米
国特許出願第07/862,778号の一部継続出願である。
発明の概要 本発明は、パクリタクセル、ドセタクセル及び生物活
性を有するその他のタキサン誘導体のようなバッカチン
III及び10−デアセチルバッカチンIIIの誘導体の製造に
有用な新規な金属アルコキシドに関する。
性を有するその他のタキサン誘導体のようなバッカチン
III及び10−デアセチルバッカチンIIIの誘導体の製造に
有用な新規な金属アルコキシドに関する。
テルペンに属するタキサン群（パクリタクセルもその
一員であるが）は、生物学及び化学の両分野において相
当な興味を引きつけてきた。パクリタクセル（登録商標
名：タキソール）は、広範囲にわたる抗白血病及び腫瘍
抑止活性を有する有望な癌化学療法剤である。パクリタ
クセルは下記の構造 を有する。この有望な活性のために、パクリタクセルは
フランス及び米国の両国において現在臨床試験を受けて
いる。
一員であるが）は、生物学及び化学の両分野において相
当な興味を引きつけてきた。パクリタクセル（登録商標
名：タキソール）は、広範囲にわたる抗白血病及び腫瘍
抑止活性を有する有望な癌化学療法剤である。パクリタ
クセルは下記の構造 を有する。この有望な活性のために、パクリタクセルは
フランス及び米国の両国において現在臨床試験を受けて
いる。
これらの臨床試験のためのパクリタクセルの供給は、
現在タキサス・ブレビホリア（taxus brevifollia West
ern Yew、いちい科）の樹皮により提供されている。し
かし、パクリタクセルは、成育が遅いこれらの常緑樹の
樹皮中に少量でしか見出されず、従ってこの限られたパ
クリタクセルの供給が需要を満たさないであろうという
ことが大きな関心事となっている。従って、化学者は、
近年、そのエネルギーをパクリタクセルの製造のための
実行可能な合成法を見出そうとすることに費やしてい
る。しかし、結果は全く満足できるものではなかった。
現在タキサス・ブレビホリア（taxus brevifollia West
ern Yew、いちい科）の樹皮により提供されている。し
かし、パクリタクセルは、成育が遅いこれらの常緑樹の
樹皮中に少量でしか見出されず、従ってこの限られたパ
クリタクセルの供給が需要を満たさないであろうという
ことが大きな関心事となっている。従って、化学者は、
近年、そのエネルギーをパクリタクセルの製造のための
実行可能な合成法を見出そうとすることに費やしてい
る。しかし、結果は全く満足できるものではなかった。
提案された一つの合成法は商業的に入手できる化学薬
品から四環式タキサン核を合成することにに向けられて
いる。パクリタクセルと同類のタクスシンの合成がホル
トン氏他によりJACS 110,6558（1988）に報告された。
この方法においてなされた進歩にかかわらず、パクリタ
クセルの最終的な全合成はそれでも多分に多工程であ
り、長たらしく、経費のかかる方法である。
品から四環式タキサン核を合成することにに向けられて
いる。パクリタクセルと同類のタクスシンの合成がホル
トン氏他によりJACS 110,6558（1988）に報告された。
この方法においてなされた進歩にかかわらず、パクリタ
クセルの最終的な全合成はそれでも多分に多工程であ
り、長たらしく、経費のかかる方法である。
また、パクリタクセルを製造するための別の方法がグ
リーン氏他によりJACS 110,5917（1988）に報告され
た。これは、次式（II） の構造を有するパクリタクセルの類似体である10−デア
セチルバッカチンIIIの使用を包含する。10−デアセチ
ルバッカチンIIIは、タキサス・バカッタ（Taxus bacca
ta、いちい科）の針葉から得ることができるのでパクリ
タクセルよりも容易に入手することができる。グリーン
氏他の方法によれば、10−デアセチルバッカチンIII
は、Ｃ−10アセチル基を結合させ、かつ、Ｃ−13アルコ
ールをβ−アミドカルボン酸酸単位によりエステル化す
ることによってＣ−13β−アミドエステル側鎖を結合さ
せることによりパクリタクセルに変換される。この方法
は比較的少ない工程を必要とするが、β−アミドカルボ
ン酸単位の合成が低収率で進行する多工程の方法であ
り、またカップリング反応は長たらしく、かつ、低収率
で進行する。しかし、このカップリング反応は、パクリ
タクセル又はパクリタクセルの生物活性誘導体のあらゆ
る意図された合成において要求される重要な工程であ
る。何故ならば、Ｃ−13におけるβ−アミドエステル側
鎖の存在が抗腫瘍活性に対して要求されることがワニ氏
他によりJACS 93,2325（1971）において示されているか
らである。
リーン氏他によりJACS 110,5917（1988）に報告され
た。これは、次式（II） の構造を有するパクリタクセルの類似体である10−デア
セチルバッカチンIIIの使用を包含する。10−デアセチ
ルバッカチンIIIは、タキサス・バカッタ（Taxus bacca
ta、いちい科）の針葉から得ることができるのでパクリ
タクセルよりも容易に入手することができる。グリーン
氏他の方法によれば、10−デアセチルバッカチンIII
は、Ｃ−10アセチル基を結合させ、かつ、Ｃ−13アルコ
ールをβ−アミドカルボン酸酸単位によりエステル化す
ることによってＣ−13β−アミドエステル側鎖を結合さ
せることによりパクリタクセルに変換される。この方法
は比較的少ない工程を必要とするが、β−アミドカルボ
ン酸単位の合成が低収率で進行する多工程の方法であ
り、またカップリング反応は長たらしく、かつ、低収率
で進行する。しかし、このカップリング反応は、パクリ
タクセル又はパクリタクセルの生物活性誘導体のあらゆ
る意図された合成において要求される重要な工程であ
る。何故ならば、Ｃ−13におけるβ−アミドエステル側
鎖の存在が抗腫瘍活性に対して要求されることがワニ氏
他によりJACS 93,2325（1971）において示されているか
らである。
最近、コリン氏他の米国特許第4,814,470号に、次式
（III） （ここで、R'は水素又はアセチルを表わし、Ｒ″及び
Ｒ″’の一方はヒドロキシを表わし且つ他方はｔ−ブト
キシカルボニルアミノを表わす表わす） のパクリタクセル誘導体並びにそれらの立体異性体及び
その混合物がパクリタクセル（Ｉ）よりも相当に大きい
活性を有することが報告された。
（III） （ここで、R'は水素又はアセチルを表わし、Ｒ″及び
Ｒ″’の一方はヒドロキシを表わし且つ他方はｔ−ブト
キシカルボニルアミノを表わす表わす） のパクリタクセル誘導体並びにそれらの立体異性体及び
その混合物がパクリタクセル（Ｉ）よりも相当に大きい
活性を有することが報告された。
コリン氏他の米国特許第4,814,470号によれば、一般
式（III）の物質は、一般式（IV） （ここで、R'はアセチル又は2,2,2−トリクロルエトキ
シカルボニル基を表わす） の化合物にＮ−クロルカルバミン酸ｔ−ブチルのナトリ
ウム塩を作用させ、次いで2,2,2−トリクロルエトキシ
カルボニル基を水素により置換することによって得られ
る。しかし、この方法は、分離しなければならない異性
体の混合物を含有し、その結果一般式（IV）の物質の製
造に使用されるバッカチンIII又は10−デアセチルバッ
カチンIIIの全てが一般式（III）の物質に変換されるわ
けではないことがデニス氏他の米国特許第4,924,011号
に報告されている。
式（III）の物質は、一般式（IV） （ここで、R'はアセチル又は2,2,2−トリクロルエトキ
シカルボニル基を表わす） の化合物にＮ−クロルカルバミン酸ｔ−ブチルのナトリ
ウム塩を作用させ、次いで2,2,2−トリクロルエトキシ
カルボニル基を水素により置換することによって得られ
る。しかし、この方法は、分離しなければならない異性
体の混合物を含有し、その結果一般式（IV）の物質の製
造に使用されるバッカチンIII又は10−デアセチルバッ
カチンIIIの全てが一般式（III）の物質に変換されるわ
けではないことがデニス氏他の米国特許第4,924,011号
に報告されている。
また、コリン氏他の方法に改良を加えようと、デニス
氏他は、一般式（Ｖ） （ここで、R'は水素又はアセチルを表わす） のバッカチンIII又は10−デアセチルバッカチンIIIの誘
導体を製造するための種々の方法を開示しているが、こ
の方法では、一般式（VI） （ここで、R1はヒドロキシ保護基である） の酸を一般式（VII） （ここで、R2はアセチルヒドロキシ保護基であり、R3は
ヒドロキシ保護基である） のタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基R1、R3及び
要すればR2を水素で置換している。しかし、この方法
は、比較的厳しい条件を使用し、低い転化率で進行し、
最適とはいえないような収率を与える。
氏他は、一般式（Ｖ） （ここで、R'は水素又はアセチルを表わす） のバッカチンIII又は10−デアセチルバッカチンIIIの誘
導体を製造するための種々の方法を開示しているが、こ
の方法では、一般式（VI） （ここで、R1はヒドロキシ保護基である） の酸を一般式（VII） （ここで、R2はアセチルヒドロキシ保護基であり、R3は
ヒドロキシ保護基である） のタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基R1、R3及び
要すればR2を水素で置換している。しかし、この方法
は、比較的厳しい条件を使用し、低い転化率で進行し、
最適とはいえないような収率を与える。
パクリタクセル及びその他の可能性ある抗腫瘍剤の合
成において残っている大きな困難は、Ｃ−13酸素が活性
化されているバッカチンIII及び10−セアセチルバッカ
チンIIIがないことである。このような誘導体の開発は
高い収率でβ−アミドエステル側鎖の結合を行うことを
可能にし、パクリタクセル並びにいろいろと変えられた
核置換基のセット又は変性されたＣ−13側鎖を有する関
連抗腫瘍剤の合成を容易にさせるであろう。
成において残っている大きな困難は、Ｃ−13酸素が活性
化されているバッカチンIII及び10−セアセチルバッカ
チンIIIがないことである。このような誘導体の開発は
高い収率でβ−アミドエステル側鎖の結合を行うことを
可能にし、パクリタクセル並びにいろいろと変えられた
核置換基のセット又は変性されたＣ−13側鎖を有する関
連抗腫瘍剤の合成を容易にさせるであろう。
また、パクリタクセルの合成において出くわす他の大
きな困難は、Ｃ−13のβ−アミドエステル側鎖を結合さ
せるための既知の方法が一般的にいって十分にジアステ
レオ選択性でないことである。従って、結合中に所望の
ジアステレオマーを得るためには側鎖先駆体を光学活性
形態で製造しなければならない。
きな困難は、Ｃ−13のβ−アミドエステル側鎖を結合さ
せるための既知の方法が一般的にいって十分にジアステ
レオ選択性でないことである。従って、結合中に所望の
ジアステレオマーを得るためには側鎖先駆体を光学活性
形態で製造しなければならない。
発明の概要 従って、本発明の主題は、高い収率でβ−アミドエス
テル側鎖の結合を行うことを可能にする活性化されたバ
ッカチンIII及び10−デアセチルバッカチンIII誘導体を
提供するっこと、側鎖先駆体のラセミ体混合物の使用を
可能にし、しかして該先駆体をそれぞれの異性体形態に
分離するための高価で時間のかかる分離法の要求を除く
上記のような誘導体を提供するっこと、そして多種多様
な側鎖を有するタキサンの製造をかのうにする上記のよ
うな誘導体を提供することである。
テル側鎖の結合を行うことを可能にする活性化されたバ
ッカチンIII及び10−デアセチルバッカチンIII誘導体を
提供するっこと、側鎖先駆体のラセミ体混合物の使用を
可能にし、しかして該先駆体をそれぞれの異性体形態に
分離するための高価で時間のかかる分離法の要求を除く
上記のような誘導体を提供するっこと、そして多種多様
な側鎖を有するタキサンの製造をかのうにする上記のよ
うな誘導体を提供することである。
したがって、概略すれは、本発明は次式（１） （ここで、T1はヒドロキシ保護基であり、Ｚは−OT2又
は−OCOCH3であり、T2は水素又はヒドロキシ保護基であ
り、Ｍは金属、好ましくはLi、Mg、Na、Ｋ又はTiであ
り、Phはフェニルである） を有する金属アルコキシドに関する。
は−OCOCH3であり、T2は水素又はヒドロキシ保護基であ
り、Ｍは金属、好ましくはLi、Mg、Na、Ｋ又はTiであ
り、Phはフェニルである） を有する金属アルコキシドに関する。
本発明のその他の目的及び特色は以下の説明から明ら
かになろうし、また以下で指摘する。
かになろうし、また以下で指摘する。
詳細な説明 金属アルコキシド（１）は、バッカチンIII及び（又
は）10−デアセチルバッカチンIIIの活性化された誘導
体であり、パクリタクセル、ドセタクセル及びその他の
生物活性タキサン誘導体の製造法において特に有用性を
有する。本発明に従えば、金属アルコキシド（１）はβ
−ラクタム（２）と反応されてβ−アミドエステル中間
体を生成する。この中間体は次いで生物活性タキサン誘
導体に変換される。
は）10−デアセチルバッカチンIIIの活性化された誘導
体であり、パクリタクセル、ドセタクセル及びその他の
生物活性タキサン誘導体の製造法において特に有用性を
有する。本発明に従えば、金属アルコキシド（１）はβ
−ラクタム（２）と反応されてβ−アミドエステル中間
体を生成する。この中間体は次いで生物活性タキサン誘
導体に変換される。
β−ラクタム（２）は、次式 （ここで、 R1は−OR6、−SR7又は−NR8R9であり、 R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール又はヘテロアリールであり、 R3及びR4は独立して水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアシルであ
り、ただしR3及びR4は共にアシルではなく、 R5は−COR10、−COOR10、−COSR10、−CONR8R10、−S
O2R11又は−POR12R13であり、 R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又はタキサン
誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、 R7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、 R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール又はヘテロアリールであり、 R9はアミノ保護基であり、 R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
又はヘテロアリールであり、 R11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、−OR10又は−NR8R14であり、 R12及びR13は独立してアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ヘテロアリール、−OR10又は−NR8R14
であり、 R14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール又はヘテロアリールである） を有する。
ール又はヘテロアリールであり、 R3及びR4は独立して水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアシルであ
り、ただしR3及びR4は共にアシルではなく、 R5は−COR10、−COOR10、−COSR10、−CONR8R10、−S
O2R11又は−POR12R13であり、 R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又はタキサン
誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、 R7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、 R8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール又はヘテロアリールであり、 R9はアミノ保護基であり、 R10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
又はヘテロアリールであり、 R11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、−OR10又は−NR8R14であり、 R12及びR13は独立してアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ヘテロアリール、−OR10又は−NR8R14
であり、 R14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール又はヘテロアリールである） を有する。
本発明に従えば、β−ラクタム（２）のR5は、好まし
くは−COR10（ここで、R10はアリール、ヘテロアリー
ル、ｐ−置換フェニル又は低級アルコキシであり、最も
好ましくはフェニル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキ
シ（tBuO、即ち（CH3）3CO−）又は （ここで、ＸはCl、Br、Ｆ、CH3O−又はNO2−である） である）である。R2及びR4は、好ましくは、水素又は低
級アルキルである。R3は、好ましくは、アリール、最も
好ましくはナフチル、フェニル、 （ここで、Ｘは上で定義した通りであり、Meはメチルで
あり、Phはフェニルである） である。R1は、好ましくは、−OR6、−SR7又は−NR8R9
（ここで、R6、R7及びR8はそれぞれヒドロキシ、スルフ
ヒドリル及びアミン保護基であり、R8は水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリ
ールである）のうちから選択される。最も好ましくは、
R1は−OR6（ここで、R6はトリエチルシリル（TES）、１
−エトキシエチル（EE）又は2,2,2−トリクロルエトキ
シメチルである）である。
くは−COR10（ここで、R10はアリール、ヘテロアリー
ル、ｐ−置換フェニル又は低級アルコキシであり、最も
好ましくはフェニル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキ
シ（tBuO、即ち（CH3）3CO−）又は （ここで、ＸはCl、Br、Ｆ、CH3O−又はNO2−である） である）である。R2及びR4は、好ましくは、水素又は低
級アルキルである。R3は、好ましくは、アリール、最も
好ましくはナフチル、フェニル、 （ここで、Ｘは上で定義した通りであり、Meはメチルで
あり、Phはフェニルである） である。R1は、好ましくは、−OR6、−SR7又は−NR8R9
（ここで、R6、R7及びR8はそれぞれヒドロキシ、スルフ
ヒドリル及びアミン保護基であり、R8は水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリ
ールである）のうちから選択される。最も好ましくは、
R1は−OR6（ここで、R6はトリエチルシリル（TES）、１
−エトキシエチル（EE）又は2,2,2−トリクロルエトキ
シメチルである）である。
β−ラクタムのアルキル基（単独の又は前記の種々の
置換基と結合しているアルキル）基は、好ましくは、主
鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、全体で15個までの
炭素原子を含有する低級アルキル基である。それらは、
直鎖状又は分岐鎖状であってよく、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、アミル、ヘキシルなどを包含する。
置換基と結合しているアルキル）基は、好ましくは、主
鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、全体で15個までの
炭素原子を含有する低級アルキル基である。それらは、
直鎖状又は分岐鎖状であってよく、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、アミル、ヘキシルなどを包含する。
β−ラクタムのアルケニル基（単独の又は前記の種々
の置換基と結合しているアルケニル基）は、好ましく
は、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で15個
までの炭素原子を含有する低級アルケニル基である。そ
れらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エテニル、
プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニ
ル、ヘプテニル、ヘキセニルなどを包含する。
の置換基と結合しているアルケニル基）は、好ましく
は、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で15個
までの炭素原子を含有する低級アルケニル基である。そ
れらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エテニル、
プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニ
ル、ヘプテニル、ヘキセニルなどを包含する。
β−ラクタムのアルキニル基（単独の又は前記の種々
の置換基と結合しているアルキニル基）は、好ましく
は、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で15個
までの炭素原子を含有する低級アルキニル基である。そ
れらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エチニル、
プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘプチニル、ヘ
キシニルなどを包含する。
の置換基と結合しているアルキニル基）は、好ましく
は、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で15個
までの炭素原子を含有する低級アルキニル基である。そ
れらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エチニル、
プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘプチニル、ヘ
キシニルなどを包含する。
β−ラクタムのアリール部分（単独の又は前記の種々
の置換基と結合しているアリール部分）は、６〜15個の
炭素原子を含有し、フェニル、α−ナフチル、β−ナフ
チルなどを包含する。置換基としては、アルカノキシ、
保護されたヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリー
ル、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミ
ノ、アミドなどが含まれる。フェニルが最も好ましいア
リールである。
の置換基と結合しているアリール部分）は、６〜15個の
炭素原子を含有し、フェニル、α−ナフチル、β−ナフ
チルなどを包含する。置換基としては、アルカノキシ、
保護されたヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリー
ル、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミ
ノ、アミドなどが含まれる。フェニルが最も好ましいア
リールである。
前記したように、β−ラクタム（２）のR1は、−OR6
（ここで、R6はアルキル、アシル、エトキシエチル（E
E）、トリエチルシリル（TES）、2,2,2−トリクロルエ
トキシメチル、或いはその他のヒドロキシル保護基、例
えばアセタール及びエーテル（即ち、メトキシメチル
（MOM）、ベンジルオキシメチル）、エステル（例えば
酢酸エステル）、炭酸エステル（例えば炭酸メチル）、
アルキル及びアリールシリル（例えばトリエチルシリ
ル、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、
ジメチルアリールシリル、ジメチルヘテロアリールシリ
ル及びトリイソプロピルシリル）などである。ヒドロキ
シル基のための各種の保護基及びその合成が「有機合成
における保護基」（T.W.グリーン氏、ジョンウィリーア
ンドソンズ社、1981）に見出される。選択されるヒドロ
キシル保護基は、パクリタクセル中間体のエステル結合
又はその他の置換基を乱さないように十分に温和な条件
下で、例えば48％HF、アセトニトリル、ピリジン又は0.
5％HCl/水／エタノール及び（又は）亜鉛、酢酸中で容
易に除去されねばならない。
（ここで、R6はアルキル、アシル、エトキシエチル（E
E）、トリエチルシリル（TES）、2,2,2−トリクロルエ
トキシメチル、或いはその他のヒドロキシル保護基、例
えばアセタール及びエーテル（即ち、メトキシメチル
（MOM）、ベンジルオキシメチル）、エステル（例えば
酢酸エステル）、炭酸エステル（例えば炭酸メチル）、
アルキル及びアリールシリル（例えばトリエチルシリ
ル、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、
ジメチルアリールシリル、ジメチルヘテロアリールシリ
ル及びトリイソプロピルシリル）などである。ヒドロキ
シル基のための各種の保護基及びその合成が「有機合成
における保護基」（T.W.グリーン氏、ジョンウィリーア
ンドソンズ社、1981）に見出される。選択されるヒドロ
キシル保護基は、パクリタクセル中間体のエステル結合
又はその他の置換基を乱さないように十分に温和な条件
下で、例えば48％HF、アセトニトリル、ピリジン又は0.
5％HCl/水／エタノール及び（又は）亜鉛、酢酸中で容
易に除去されねばならない。
前記したように、R7はスルフヒドリル保護基であって
よく、R9はアミン保護基であってよい。スルフヒドリル
保護基としては、ヘミチオアセタール、例えば１−エト
キシエチル及びメトキシメチル、チオエステル又はチオ
カルバメートが含まれる。アミン保護基としてはカルバ
メート、例えば2,2,2−トリクロルエチルカルバメート
又はｔ−ブチルカルバメートが含まれる。各種のスルフ
ヒドリル及びアミン保護基が上記のグリーン氏の文献に
見出される。
よく、R9はアミン保護基であってよい。スルフヒドリル
保護基としては、ヘミチオアセタール、例えば１−エト
キシエチル及びメトキシメチル、チオエステル又はチオ
カルバメートが含まれる。アミン保護基としてはカルバ
メート、例えば2,2,2−トリクロルエチルカルバメート
又はｔ−ブチルカルバメートが含まれる。各種のスルフ
ヒドリル及びアミン保護基が上記のグリーン氏の文献に
見出される。
β−ラクタム（２）は下記の化学式Ａ及びＢに例示さ
れるように、容易に入手できる物質から製造することが
できる。
れるように、容易に入手できる物質から製造することが
できる。
上記の化学式において、反応剤及び条件は次の通りで
ある。
ある。
（ａ）トリエチルアミン、CH2Cl2、25℃、18時間 （ｂ）４当量の硝酸第二セリウムアンモニウム、CH3C
N、−10℃、10分間 （ｃ）KOH、TFH、H2O、０℃、30分間 （ｄ）エチルビニルエーテル、THF、トルエンスルホン
酸（触媒）、０℃、1.5時間 （ｅ）ｎ−ブチルリチウム、エーテル、−78℃、10分
間；塩化ベンゾイル、−78℃、１時間 （ｆ）リチウムジイソプロピルアミド、THF、−78℃〜
−50℃ （ｇ）リチウムヘキサメチルジシラジド、THF、−78℃
〜０℃ （ｈ）THF、−78℃〜25℃、12時間 原料は容易に入手できるものである。化学式Ａにおい
て、塩化α−アセトキシアセチルはグリコール酸から製
造され、そして第三アミンの存在下にこれはアルデヒド
とｐ−メトキシアニリンとから製造されたイミンと縮合
環化して１−ｐ−メトキシフェニル−３−アシルオキシ
−４−アリールアゼチジン−２−オンを与える。ｐ−メ
トキシフェニル基は硝酸第二セリウムアンモニウムによ
る酸化によって容易に除去することができ、アシルオキ
シ基は斯界において経験される条件と類似の標準的な条
件で加水分解されて３−ヒドロキシ−４−アリールアゼ
チジン−２−オンを与えることができる。３−ヒドロキ
シル基は１−エトキシエチル基により保護されるが、種
々の標準的な保護基、例えばトリエチルシリル基又はそ
の他のトリアルキル（又はアリール）シリル基により保
護することができる。化学式Ｂにおいて、α−トリエチ
ルシリルオキシ酢酸エチルはグリコール酸から容易に製
造される。
N、−10℃、10分間 （ｃ）KOH、TFH、H2O、０℃、30分間 （ｄ）エチルビニルエーテル、THF、トルエンスルホン
酸（触媒）、０℃、1.5時間 （ｅ）ｎ−ブチルリチウム、エーテル、−78℃、10分
間；塩化ベンゾイル、−78℃、１時間 （ｆ）リチウムジイソプロピルアミド、THF、−78℃〜
−50℃ （ｇ）リチウムヘキサメチルジシラジド、THF、−78℃
〜０℃ （ｈ）THF、−78℃〜25℃、12時間 原料は容易に入手できるものである。化学式Ａにおい
て、塩化α−アセトキシアセチルはグリコール酸から製
造され、そして第三アミンの存在下にこれはアルデヒド
とｐ−メトキシアニリンとから製造されたイミンと縮合
環化して１−ｐ−メトキシフェニル−３−アシルオキシ
−４−アリールアゼチジン−２−オンを与える。ｐ−メ
トキシフェニル基は硝酸第二セリウムアンモニウムによ
る酸化によって容易に除去することができ、アシルオキ
シ基は斯界において経験される条件と類似の標準的な条
件で加水分解されて３−ヒドロキシ−４−アリールアゼ
チジン−２−オンを与えることができる。３−ヒドロキ
シル基は１−エトキシエチル基により保護されるが、種
々の標準的な保護基、例えばトリエチルシリル基又はそ
の他のトリアルキル（又はアリール）シリル基により保
護することができる。化学式Ｂにおいて、α−トリエチ
ルシリルオキシ酢酸エチルはグリコール酸から容易に製
造される。
ラセミ形態のβ−ラクタムは、保護する前に相当する
２−メトキシ−２−（トリフルオルメチル）フェニル酢
酸エステルの再結晶によって純粋なエナンチオマーに分
割することができる。しかし、β−アミドエステル側鎖
が結合する後記の反応は非常にジアステレオ選択性であ
るという利点を有し、従って側鎖先駆体のラセミ混合物
の使用を可能にさせる。
２−メトキシ−２−（トリフルオルメチル）フェニル酢
酸エステルの再結晶によって純粋なエナンチオマーに分
割することができる。しかし、β−アミドエステル側鎖
が結合する後記の反応は非常にジアステレオ選択性であ
るという利点を有し、従って側鎖先駆体のラセミ混合物
の使用を可能にさせる。
化学式Ａの３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェ
ニルアゼチジン−２−オン及び反応式Ｂの３−（１−ト
リエチルシリルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２
−オンは、−78℃又はそれ以下において塩基、好ましく
はｎ−ブチルリチウム及び塩化アシル、クロルぎ酸アル
キル、塩化スルホニル、塩化ホスフィニル又は塩化ホス
ホリルで処理することによってβ−ラクタム（２）に変
換することができる。
ニルアゼチジン−２−オン及び反応式Ｂの３−（１−ト
リエチルシリルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２
−オンは、−78℃又はそれ以下において塩基、好ましく
はｎ−ブチルリチウム及び塩化アシル、クロルぎ酸アル
キル、塩化スルホニル、塩化ホスフィニル又は塩化ホス
ホリルで処理することによってβ−ラクタム（２）に変
換することができる。
好ましくは、金属アルコキシドは、タキサン核の２〜
４個の環及びＣ−13ヒドロキシル基を有するアルコール
を有機金属化合物と適当な溶媒中で反応させることによ
り製造される。最も好ましくは、アルコールは保護され
たバッカチンIII、特に７−Ｏ−トリエチルシリルバッ
カチンIII（これはグリーン氏他によりJACS 110 5917
（1988）に記載の方法又はその他の方法により得ること
ができる。）又は7,10−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバ
ッカチンIIIである。
４個の環及びＣ−13ヒドロキシル基を有するアルコール
を有機金属化合物と適当な溶媒中で反応させることによ
り製造される。最も好ましくは、アルコールは保護され
たバッカチンIII、特に７−Ｏ−トリエチルシリルバッ
カチンIII（これはグリーン氏他によりJACS 110 5917
（1988）に記載の方法又はその他の方法により得ること
ができる。）又は7,10−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバ
ッカチンIIIである。
グリーン氏他の文献に報告されているように、10−デ
アセチルバッカチンIIIは下記の反応式 に従って７−Ｏ−トリエチルシリル−10−デアセチルバ
ッカチンIIIに変換される。注意深く最適化された条件
であると報告された条件下では、10−デアセチルバッカ
チンIIIは20当量の（C2H5）3SiClとアルゴン雰囲気下に
23℃で50mlのピリジン（10−デアセチルバッカチンIII
の１ミリモル当たり）の存在下に20時間反応させて反応
生成物として７−トリエチルシリル−10−デアセチルバ
ッカチンIII（4a）を精製後に84〜86％の収率で与え
る。
アセチルバッカチンIIIは下記の反応式 に従って７−Ｏ−トリエチルシリル−10−デアセチルバ
ッカチンIIIに変換される。注意深く最適化された条件
であると報告された条件下では、10−デアセチルバッカ
チンIIIは20当量の（C2H5）3SiClとアルゴン雰囲気下に
23℃で50mlのピリジン（10−デアセチルバッカチンIII
の１ミリモル当たり）の存在下に20時間反応させて反応
生成物として７−トリエチルシリル−10−デアセチルバ
ッカチンIII（4a）を精製後に84〜86％の収率で与え
る。
次いで、この反応生成物（4a）をアルゴン雰囲気下に
５当量のCH3COCl及び25mlのピリジン（１ミリモルの（4
a）当たり）で０℃で48時間アセチル化させて７−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンIII（4b）を86％の収率で
与える。グリーン氏他のJACS,110,5917−5918（1988）
を参照されたい。
５当量のCH3COCl及び25mlのピリジン（１ミリモルの（4
a）当たり）で０℃で48時間アセチル化させて７−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンIII（4b）を86％の収率で
与える。グリーン氏他のJACS,110,5917−5918（1988）
を参照されたい。
別法として、７−トリエチルシリル−10−デアセチル
バッカチンIII（4a）はＣ−10酸素を酸不安定性のヒド
ロキシル保護基により保護することができる。例えば、
THF中で（4a）をｎ−ブチルリチウムにより処理し、次
いで０℃で塩化トリエチルシリル（1.1モル当量）で処
理すると7,10−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン
III（4c）が95％の収率で得られる。また、（4a）は過
剰のエチルビニルエーテル及び触媒量のメタンスルホン
酸により処理することによって７−Ｏ−トリエチルシリ
ル−10−（１−エトキシエチル）バッカチンIII（4d）
に90％の収率で変換することができる。これらの製造は
下記の反応式によって例示される。
バッカチンIII（4a）はＣ−10酸素を酸不安定性のヒド
ロキシル保護基により保護することができる。例えば、
THF中で（4a）をｎ−ブチルリチウムにより処理し、次
いで０℃で塩化トリエチルシリル（1.1モル当量）で処
理すると7,10−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン
III（4c）が95％の収率で得られる。また、（4a）は過
剰のエチルビニルエーテル及び触媒量のメタンスルホン
酸により処理することによって７−Ｏ−トリエチルシリ
ル−10−（１−エトキシエチル）バッカチンIII（4d）
に90％の収率で変換することができる。これらの製造は
下記の反応式によって例示される。
７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII誘導体（4
b、4c又は4d）は、次の化学反応式 に示すように、テトラヒドロフラン（THF）のような溶
媒中でｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合物と反
応させて13−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリル
バッカチンIII誘導体（5b、5c又は5d）を形成させる。
b、4c又は4d）は、次の化学反応式 に示すように、テトラヒドロフラン（THF）のような溶
媒中でｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合物と反
応させて13−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリル
バッカチンIII誘導体（5b、5c又は5d）を形成させる。
また、下記の反応式に例示するように、13−Ｏ−リチ
ウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII誘導体
（5b、5c又は5d）はβ−ラクタム（２）と反応して、Ｃ
−７及びＣ−2'ヒドロキシル基がトリエチルシリル又は
１−エトキシエチル基で保護された中間体（6b、6c又は
6d）を与える。次いで、トリエチルシリル及びエトキシ
エチル基は、エステル結合又はタキサン置換基を乱さな
いように温和な条件で加水分解される。
ウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII誘導体
（5b、5c又は5d）はβ−ラクタム（２）と反応して、Ｃ
−７及びＣ−2'ヒドロキシル基がトリエチルシリル又は
１−エトキシエチル基で保護された中間体（6b、6c又は
6d）を与える。次いで、トリエチルシリル及びエトキシ
エチル基は、エステル結合又はタキサン置換基を乱さな
いように温和な条件で加水分解される。
（ここで、T1はヒドロキシ保護基であり、Ｍは金属で
り、Phはフェニルであり、Acはアセチルであり、R1〜R5
は上で定義した通りである） 金属アルコキシド（３）の金属置換基Ｍは、I A族、I
I A族、III A族、ランタニド若しくはアクチニド族の元
素、又は遷移族の金属、IV A族、V A族又はVI A族の金
属である。ここでいう金属は、元素の周期律表のCASバ
ージョンに基づいている。好ましくは、ＭはI A族、II
A族又は遷移族の金属であり、最も好ましくはリチウ
ム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム又はチタンで
ある。
り、Phはフェニルであり、Acはアセチルであり、R1〜R5
は上で定義した通りである） 金属アルコキシド（３）の金属置換基Ｍは、I A族、I
I A族、III A族、ランタニド若しくはアクチニド族の元
素、又は遷移族の金属、IV A族、V A族又はVI A族の金
属である。ここでいう金属は、元素の周期律表のCASバ
ージョンに基づいている。好ましくは、ＭはI A族、II
A族又は遷移族の金属であり、最も好ましくはリチウ
ム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム又はチタンで
ある。
アルコールの金属アルコキシドへの変換及びパクリタ
クセルの最終の合成は共に同じ反応容器において行なう
ことができる。好ましくは、反応容器において金属アル
コキシドを形成させた後にβ−ラクタムを反応容器に添
加する。
クセルの最終の合成は共に同じ反応容器において行なう
ことができる。好ましくは、反応容器において金属アル
コキシドを形成させた後にβ−ラクタムを反応容器に添
加する。
有機金属化合物であるｎ−ブチルリチウムは、バッカ
チンIII又は10−デアセチルバッカチンIIIを相当する金
属アルコキシドに変換するのに好んで使用されるが、そ
の他の金属置換体、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、その他のリチウム又はマグネシウムアミド、臭化エ
チルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、その他の
有機リチウム化合物、その他の有機マグネシウム化合
物、有機ナトリウム、有機チタン、有機ジルコニウム、
有機亜鉛、有機カドミウム又は有機カリウム又はこれら
の相当するアミドも使用することができる。有機金属化
合物は容易に入手できることができるし、又は有機ハロ
ゲン化物を金属により還元することを包含する通常の方
法によって製造することができる。この場合にはハロゲ
ンハロゲン化低級アルキルが好ましい。例えば、臭化ブ
チルは、下記の式 で示されるように、ジエチルエーテル中でリチウム金属
と反応させてｎ−ブチルリチウム溶液を与えることがで
きる。
チンIII又は10−デアセチルバッカチンIIIを相当する金
属アルコキシドに変換するのに好んで使用されるが、そ
の他の金属置換体、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、その他のリチウム又はマグネシウムアミド、臭化エ
チルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、その他の
有機リチウム化合物、その他の有機マグネシウム化合
物、有機ナトリウム、有機チタン、有機ジルコニウム、
有機亜鉛、有機カドミウム又は有機カリウム又はこれら
の相当するアミドも使用することができる。有機金属化
合物は容易に入手できることができるし、又は有機ハロ
ゲン化物を金属により還元することを包含する通常の方
法によって製造することができる。この場合にはハロゲ
ンハロゲン化低級アルキルが好ましい。例えば、臭化ブ
チルは、下記の式 で示されるように、ジエチルエーテル中でリチウム金属
と反応させてｎ−ブチルリチウム溶液を与えることがで
きる。
別法として、リチウムアルコキシドは、ハロゲン化金
属との交換を受けるように誘発させてアルミニウム、硼
素、セリウム、カルシウム、ジルコニウム又は亜鉛のア
ルコキシドを形成させることができる。
属との交換を受けるように誘発させてアルミニウム、硼
素、セリウム、カルシウム、ジルコニウム又は亜鉛のア
ルコキシドを形成させることができる。
THFが反応混合物の好ましい溶媒であるが、ジメトキ
シエタンのようなその他のエーテル溶媒又は芳香族溶媒
も好ましい。反応剤があまりにも溶解性でないいくつか
のハロゲン化溶媒及びいくつかの直鎖状炭化水素を含む
ある種の溶媒は適さない。その他の溶媒も他の理由から
適当でない。例えば、エステルは、ｎ−ブチルリチウム
のようなある種の有機金属化合物と共に使用するにはそ
の非相溶性のために適切ではない。
シエタンのようなその他のエーテル溶媒又は芳香族溶媒
も好ましい。反応剤があまりにも溶解性でないいくつか
のハロゲン化溶媒及びいくつかの直鎖状炭化水素を含む
ある種の溶媒は適さない。その他の溶媒も他の理由から
適当でない。例えば、エステルは、ｎ−ブチルリチウム
のようなある種の有機金属化合物と共に使用するにはそ
の非相溶性のために適切ではない。
なお、上で開示した反応式はパクリタクセル、ドセタ
クセル及びその他のタキサン誘導体の合成について特に
説明したものであるが、それはβ−ラクタムか又は四環
式金属アルコキシドのいずれかを変更して使用すること
によりその他の化合物を得ることができる。従って、β
−ラクタム及び四環式金属アルコキシドは、天然又は非
天然の原料から誘導させて、本発明において意図される
その他の合成パクリタクセル、パクリタクセル誘導体、
10−デアセチルパクリタクセル並びにこれらのエナンチ
オマー及びジアステレオマーを製造することができる。
クセル及びその他のタキサン誘導体の合成について特に
説明したものであるが、それはβ−ラクタムか又は四環
式金属アルコキシドのいずれかを変更して使用すること
によりその他の化合物を得ることができる。従って、β
−ラクタム及び四環式金属アルコキシドは、天然又は非
天然の原料から誘導させて、本発明において意図される
その他の合成パクリタクセル、パクリタクセル誘導体、
10−デアセチルパクリタクセル並びにこれらのエナンチ
オマー及びジアステレオマーを製造することができる。
また、本発明の方法は、非常にジアステレオ選択性で
あるという重要な利点を有する。従って、側鎖先駆体の
ラセミ体混合物を使用することができる。このため、ラ
セミ形のβ−ラクタムをその純粋なエナンチオマーに分
割する必要がないので、相当な経費の節約を図ることが
できる。さらに、従来法と比較して少ない、例えば60〜
70％も少ない側鎖先駆体が要求されるだけであるからさ
らに経費の節約が図られる。
あるという重要な利点を有する。従って、側鎖先駆体の
ラセミ体混合物を使用することができる。このため、ラ
セミ形のβ−ラクタムをその純粋なエナンチオマーに分
割する必要がないので、相当な経費の節約を図ることが
できる。さらに、従来法と比較して少ない、例えば60〜
70％も少ない側鎖先駆体が要求されるだけであるからさ
らに経費の節約が図られる。
下記の実施例は本発明を例示するものである。
例１ ラセミ形β−ラクタムからの2'−エトキシエチル−７−
トリエチルシリルパクリタクセル、続いてパクリタクセ
ルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（20mg、0.028ミ
リモル）を1mlのTHFに溶解してなる−78℃の溶液に0.17
mlの0.164Mのｎ−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−78℃
で30分間後に、cis−１−ベンゾイル−３−（１−エト
キシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン
（47.5mg、0.14ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる溶
液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃にゆっくりと
加温し（1.5時間）、次いで０℃で１時間撹拌し、1mlの
10％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水
溶液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。
有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して23mg（80％）
の（2'R,3'S）−2'−エトキシエチル−７−トリエチル
シリルパクリタクセル及び3.5mg（13％）の2',3'−エピ
（2'S,3'R）−2'−エトキシエチル−７−トリエチルシ
リルパクリタクセルを得た。
トリエチルシリルパクリタクセル、続いてパクリタクセ
ルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（20mg、0.028ミ
リモル）を1mlのTHFに溶解してなる−78℃の溶液に0.17
mlの0.164Mのｎ−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−78℃
で30分間後に、cis−１−ベンゾイル−３−（１−エト
キシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン
（47.5mg、0.14ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる溶
液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃にゆっくりと
加温し（1.5時間）、次いで０℃で１時間撹拌し、1mlの
10％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水
溶液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。
有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して23mg（80％）
の（2'R,3'S）−2'−エトキシエチル−７−トリエチル
シリルパクリタクセル及び3.5mg（13％）の2',3'−エピ
（2'S,3'R）−2'−エトキシエチル−７−トリエチルシ
リルパクリタクセルを得た。
5mgの（2'R,3'S）−2'−エトキシエチル−７−トリエ
チルシリルパクリタクセル試料を2mlのエタノールに溶
解し、0.5mlの0.5％HCl水溶液を添加した。混合物を０
℃で30時間撹拌し、50mlの酢酸エチルで希釈した。溶液
を20mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して4.5mg（理論値の90％）
のパクリタクセルを得た。このものは全ての点から真正
の試料と同一であった。
チルシリルパクリタクセル試料を2mlのエタノールに溶
解し、0.5mlの0.5％HCl水溶液を添加した。混合物を０
℃で30時間撹拌し、50mlの酢酸エチルで希釈した。溶液
を20mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して4.5mg（理論値の90％）
のパクリタクセルを得た。このものは全ての点から真正
の試料と同一であった。
また、5mgの2',3'−エピ（2'S,3'R）−2'−エトキシ
エチル−７−トリエチルシリルパクリタクセル試料を2m
lのエタノールに溶解し、0.5mlの0.5％HCl水溶液を添加
した。混合物を０℃で30時間撹拌し、50mlの酢酸エチル
で希釈した。溶液を20mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.5mg
（理論値の90％）の2',3'−エピパクリタクセルを得
た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
エチル−７−トリエチルシリルパクリタクセル試料を2m
lのエタノールに溶解し、0.5mlの0.5％HCl水溶液を添加
した。混合物を０℃で30時間撹拌し、50mlの酢酸エチル
で希釈した。溶液を20mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.5mg
（理論値の90％）の2',3'−エピパクリタクセルを得
た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
例２ ラセミ形β−ラクタムからの2',7−（ビス）トリエチル
シリルパクリタクセル、続いてパクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
087mlの0.163Mのｎ−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−4
5℃で１時間後に、cis−１−ベンゾイル−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン
（274mg、0.715ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる溶
液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、次
いで０℃で１時間保持し、1mlの10％AcOH−THF溶液を添
加した。混合物をNaHCO3飽和水溶液と60/40酢酸エチル
／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残
留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー、次いで再結晶により精製して131mg（85％）の（2'
R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチルシリルパクリタク
セル及び15mg（10％）の2',3'−エピ（2'S,3'R）−2',7
−（ビス）トリエチルシリルパクリタクセルを得た。
シリルパクリタクセル、続いてパクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
087mlの0.163Mのｎ−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−4
5℃で１時間後に、cis−１−ベンゾイル−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン
（274mg、0.715ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる溶
液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、次
いで０℃で１時間保持し、1mlの10％AcOH−THF溶液を添
加した。混合物をNaHCO3飽和水溶液と60/40酢酸エチル
／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残
留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー、次いで再結晶により精製して131mg（85％）の（2'
R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチルシリルパクリタク
セル及び15mg（10％）の2',3'−エピ（2'S,3'R）−2',7
−（ビス）トリエチルシリルパクリタクセルを得た。
121.3mg（0.112ミリモル）の（2'R,3'S）−2',7−
（ビス）トリエチルシリルパクリタクセルを6mlのアセ
トニトリル及び0.3mlのピリジンに溶解してなる０℃の
溶液に0.9mlの48％HF水溶液を添加した。混合物を０℃
で８時間撹拌し、次いで25℃で６時間撹拌した。混合物
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分
液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると113mgの物質が
得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び
再結晶により精製して94mg（98％）のパクリタクセルを
得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
（ビス）トリエチルシリルパクリタクセルを6mlのアセ
トニトリル及び0.3mlのピリジンに溶解してなる０℃の
溶液に0.9mlの48％HF水溶液を添加した。混合物を０℃
で８時間撹拌し、次いで25℃で６時間撹拌した。混合物
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分
液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると113mgの物質が
得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び
再結晶により精製して94mg（98％）のパクリタクセルを
得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
5mgの（2'R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチルシリル
パクリタクセルを0.5mlのアセトニトリル及び0.03mlの
ピリジンに溶解してなる０℃の溶液に0.09mlの48％HF水
溶液を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで
25℃で６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液
を蒸発させると5mgの物質が得られたが、これをフラッ
シュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して4.6m
g（理論値の95％）の2',3'−エピパクリタクセルを得
た。
パクリタクセルを0.5mlのアセトニトリル及び0.03mlの
ピリジンに溶解してなる０℃の溶液に0.09mlの48％HF水
溶液を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで
25℃で６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液
を蒸発させると5mgの物質が得られたが、これをフラッ
シュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して4.6m
g（理論値の95％）の2',3'−エピパクリタクセルを得
た。
例３ ドセタクセルの製造 7,10−ビス−トリエチルシリルバッカチンIII（200m
g、0.248ミリモル）を2mlのTHFに溶解してなる−45℃の
溶液に0.174mlの0.163Mのｎ−BuLiヘキサン溶液を滴下
した。−45℃で0.5時間後に、cis−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェ
ニルアゼチジン−２−オン（467mg、1.24ミリモル）を2
mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下し
た。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、1m
lの10％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和
水溶液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液し
た。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これを
シリカゲルでろ過することにより精製して280mgの粗製
の2',7,10−トリス−トリエチルシリルドセタクセルを
得た。
g、0.248ミリモル）を2mlのTHFに溶解してなる−45℃の
溶液に0.174mlの0.163Mのｎ−BuLiヘキサン溶液を滴下
した。−45℃で0.5時間後に、cis−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェ
ニルアゼチジン−２−オン（467mg、1.24ミリモル）を2
mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下し
た。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、1m
lの10％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和
水溶液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液し
た。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これを
シリカゲルでろ過することにより精製して280mgの粗製
の2',7,10−トリス−トリエチルシリルドセタクセルを
得た。
280mgの上記反応から得られた粗生成物を12mlのアセ
トニトリル及び0.6mlのピリジンに溶解してなる０℃の
溶液に1.8mlの48％HF水溶液を添加した。混合物を０℃
で３時間撹拌し、次いで25℃で13時間撹拌した。混合物
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分
液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると215mgの物質が
得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して190mg（95％）のドセタクセルを得た。これ
をメタノール／水から再結晶した。全ての分析及びスペ
クトルデータは、米国特許第4,814,470号においてドセ
タクセルについて報告されたものと同じであった。
トニトリル及び0.6mlのピリジンに溶解してなる０℃の
溶液に1.8mlの48％HF水溶液を添加した。混合物を０℃
で３時間撹拌し、次いで25℃で13時間撹拌した。混合物
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分
液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると215mgの物質が
得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して190mg（95％）のドセタクセルを得た。これ
をメタノール／水から再結晶した。全ての分析及びスペ
クトルデータは、米国特許第4,814,470号においてドセ
タクセルについて報告されたものと同じであった。
例４ 3'−デスフェニル−3'−（２−ナフチル）パクリタクセ
ルの製造 （ここで、Np2は である） ７−トリエチルシリルバッカチンIII（200mg、0.286
ミリモル）を2mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
174mlの0.163Mのｎ−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−4
5℃で0.5時間後に、cis−１−ベンゾイル−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−ナフチル）アゼチジン−
２−オン（620mg、1.43ミリモル）を2mlのTHFに溶解し
てなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加
温し、この温度で１時間保持し、1mlの10％AcOH−THF溶
液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶液と60/40酢酸
エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させ
ると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過する
ことにより精製して（2'R,3'S）−2',7−（ビス）トリ
エチルシリル−3'−デスフェニル−3'−（２−ナフチ
ル）パクリタクセル及び少量の（2'S,3'R）異性体を含
有する320mgの混合物を得た。
ルの製造 （ここで、Np2は である） ７−トリエチルシリルバッカチンIII（200mg、0.286
ミリモル）を2mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
174mlの0.163Mのｎ−BuLiヘキサン溶液を滴下した。−4
5℃で0.5時間後に、cis−１−ベンゾイル−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−ナフチル）アゼチジン−
２−オン（620mg、1.43ミリモル）を2mlのTHFに溶解し
てなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加
温し、この温度で１時間保持し、1mlの10％AcOH−THF溶
液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶液と60/40酢酸
エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させ
ると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過する
ことにより精製して（2'R,3'S）−2',7−（ビス）トリ
エチルシリル−3'−デスフェニル−3'−（２−ナフチ
ル）パクリタクセル及び少量の（2'S,3'R）異性体を含
有する320mgの混合物を得た。
320mg（0.283ミリモル）の上記反応から得た混合物を
18mlのアセトニトリル及び0.93mlのピリジンに溶解して
なる０℃の溶液に2.8mlの48％HF水溶液を添加した。混
合物を０℃で３時間撹拌し、次いで25℃で13時間撹拌し
た。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル
との間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると255m
gの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して166mg（64％）の3'−デスフェニ
ル−3'−（２−ナフチル）パクリタクセルを得た。これ
をメタノール／水から再結晶した。
18mlのアセトニトリル及び0.93mlのピリジンに溶解して
なる０℃の溶液に2.8mlの48％HF水溶液を添加した。混
合物を０℃で３時間撹拌し、次いで25℃で13時間撹拌し
た。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチル
との間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると255m
gの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して166mg（64％）の3'−デスフェニ
ル−3'−（２−ナフチル）パクリタクセルを得た。これ
をメタノール／水から再結晶した。
m.p 164−165℃；［α］25 Na−52.6゜（c 0.005,CHC
l3）．1 H NMR（CDCl3,300MHz）δ 8.14（d,J＝7.3Hz,2H,ベン
ゾエート、オルト）,7.96（m,1H,芳香族）,7.90（m,1H,
芳香族）,7.85（m,2H,芳香族）,7.76（m,2H,芳香族）,
7.60（m,3H,芳香族）,7.52（m,4H,芳香族）,7.41（m,2
H,芳香族）,7.01（d,J＝8.8Hz,1H,NH）,6.27（s,1H,H1
0）,6.26（dd,J＝9.2,9.2Hz,1H,H13）,5.97（dd,J＝8.
8,2.5Hz,1H,H3'）,5.68（d,J＝7.1Hz,1H,H2β）,4.93
（m,1H,H5）,4.92（m,1H,H2'）,4.39（m,1H,H7）,4.30
（d,J＝8.5Hz,1H,H20α）,4.20（d,J＝8.5Hz,1H,H20
β）,3.81（d,J＝7.1Hz,1H,H3）,3.60（d,J＝5Hz,1H,2'
OH）,2.48（m,1H,H6α）,2.45（br,1H,7OH）,2.39（s,3
H,4Ac）,2.30（m,2H,H14）,2.24（s,3H,10Ac）,1.83
（m,1H,H6β）,1.82（br s,3H,Me18）,1.68（s,1H,10
H）,1.68（s,3H,Me19）,1.24（s,3H,Me17）,1.14（s,3
H,Me16）． 例５ マグネシウムアルコキシドを使用する2',7−ヒドロキシ
保護パクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
048mlの3.0Mの臭化メチルマグネシウムエーテル溶液を
滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis−１−ベ
ンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニル
アゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモル）を1mlの
THFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶
液を０℃に加温し、その温度で４時間保持し、1mlの10
％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶
液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有
機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッ
シュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して
148mg（96％）の（2'R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチ
ルシリルパクリタクセルを得た。
l3）．1 H NMR（CDCl3,300MHz）δ 8.14（d,J＝7.3Hz,2H,ベン
ゾエート、オルト）,7.96（m,1H,芳香族）,7.90（m,1H,
芳香族）,7.85（m,2H,芳香族）,7.76（m,2H,芳香族）,
7.60（m,3H,芳香族）,7.52（m,4H,芳香族）,7.41（m,2
H,芳香族）,7.01（d,J＝8.8Hz,1H,NH）,6.27（s,1H,H1
0）,6.26（dd,J＝9.2,9.2Hz,1H,H13）,5.97（dd,J＝8.
8,2.5Hz,1H,H3'）,5.68（d,J＝7.1Hz,1H,H2β）,4.93
（m,1H,H5）,4.92（m,1H,H2'）,4.39（m,1H,H7）,4.30
（d,J＝8.5Hz,1H,H20α）,4.20（d,J＝8.5Hz,1H,H20
β）,3.81（d,J＝7.1Hz,1H,H3）,3.60（d,J＝5Hz,1H,2'
OH）,2.48（m,1H,H6α）,2.45（br,1H,7OH）,2.39（s,3
H,4Ac）,2.30（m,2H,H14）,2.24（s,3H,10Ac）,1.83
（m,1H,H6β）,1.82（br s,3H,Me18）,1.68（s,1H,10
H）,1.68（s,3H,Me19）,1.24（s,3H,Me17）,1.14（s,3
H,Me16）． 例５ マグネシウムアルコキシドを使用する2',7−ヒドロキシ
保護パクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
048mlの3.0Mの臭化メチルマグネシウムエーテル溶液を
滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis−１−ベ
ンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニル
アゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモル）を1mlの
THFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶
液を０℃に加温し、その温度で４時間保持し、1mlの10
％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶
液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有
機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッ
シュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して
148mg（96％）の（2'R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチ
ルシリルパクリタクセルを得た。
例６ カリウムアルコキシドを使用する2',7−ヒドロキシ保護
パクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
286mlの0.5Mのカリウムヘキサメチルジシラジドトルエ
ン溶液を滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis
−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−
フェニルアゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモ
ル）を1mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴
下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持
し、1mlの10％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHC
O3飽和水溶液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分
液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶によ
り精製して139mg（90％）の（2'R,3'S）−2',7−（ビ
ス）トリエチルシリルパクリタクセルを得た。
パクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
286mlの0.5Mのカリウムヘキサメチルジシラジドトルエ
ン溶液を滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis
−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−
フェニルアゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモ
ル）を1mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴
下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持
し、1mlの10％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHC
O3飽和水溶液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分
液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶によ
り精製して139mg（90％）の（2'R,3'S）−2',7−（ビ
ス）トリエチルシリルパクリタクセルを得た。
例７ リチウムヘキサメチルジシラジドからのリチウムアルコ
キシドを使用する2',7−ヒドロキシ保護パクリタクセル
の製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
143mlの1.0MのリチウムヘキサメチルジシラジドTHF溶液
を滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis−１−
ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニ
ルアゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモル）を1ml
のTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。
溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、1mlの1
0％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶
液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有
機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッ
シュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して
151mg（98％）の（2'R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチ
ルシリルパクリタクセルを得た。
キシドを使用する2',7−ヒドロキシ保護パクリタクセル
の製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
143mlの1.0MのリチウムヘキサメチルジシラジドTHF溶液
を滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis−１−
ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニ
ルアゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモル）を1ml
のTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。
溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、1mlの1
0％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶
液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有
機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッ
シュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して
151mg（98％）の（2'R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチ
ルシリルパクリタクセルを得た。
例８ リチウムアルコキシド（リチウムヘキサメチルジシラジ
ドから）を使用するパクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
143mlの1.0MのリチウムヘキサメチルジシラジドTHF溶液
を滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis−１−
ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキ
シ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（58mg、0.17
2ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合
物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時
間保持し、1mlの10％AcOH−THF溶液を添加した。混合物
をNaHCO3飽和水溶液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの
間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られた
が、これを再結晶により精製して147mg（99％）の（2'
R,3'S）−2'−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）
−７−トリエチルシリルを得た。
ドから）を使用するパクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
143mlの1.0MのリチウムヘキサメチルジシラジドTHF溶液
を滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis−１−
ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキ
シ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（58mg、0.17
2ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる溶液を上記混合
物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時
間保持し、1mlの10％AcOH−THF溶液を添加した。混合物
をNaHCO3飽和水溶液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの
間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られた
が、これを再結晶により精製して147mg（99％）の（2'
R,3'S）−2'−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）
−７−トリエチルシリルを得た。
116mg（0.112ミリモル）の（2'R,3'S）−2'−（２−
メトキシ−２−プロピルオキシ）−７−トリエチルシリ
ルパクリタクセルを6mlのアセトニトリル及び0.3mlのピ
リジンに溶解してなる０℃の溶液に0.9mlの48％HF水溶
液を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで25
℃で10時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水
溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を
蒸発させると113mgの物質が得られたが、これを再結晶
により精製して95mg（99％）のパクリタクセルを得た。
これはすべての点から真正の試料と同一であった。
メトキシ−２−プロピルオキシ）−７−トリエチルシリ
ルパクリタクセルを6mlのアセトニトリル及び0.3mlのピ
リジンに溶解してなる０℃の溶液に0.9mlの48％HF水溶
液を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで25
℃で10時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水
溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を
蒸発させると113mgの物質が得られたが、これを再結晶
により精製して95mg（99％）のパクリタクセルを得た。
これはすべての点から真正の試料と同一であった。
例９ ナトリウムアルコキシドを使用する2',7−ヒドロキシ保
護パクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
143mlの1MのナトリウムヘキサメチルジシラジドTHF溶液
を滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis−１−
ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニ
ルアゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモル）を1ml
のTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。
溶液を０℃に加温し、その温度で３時間保持し、1mlの1
0％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶
液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有
機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッ
シュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して
108mg（70％）の（2'R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチ
ルシリルパクリタクセルを得た。
護パクリタクセルの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（100mg、0.143
ミリモル）を1mlのTHFに溶解してなる−45℃の溶液に0.
143mlの1MのナトリウムヘキサメチルジシラジドTHF溶液
を滴下した。−45℃で１時間後に、（＋）−cis−１−
ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニ
ルアゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモル）を1ml
のTHFに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。
溶液を０℃に加温し、その温度で３時間保持し、1mlの1
0％AcOH−THF溶液を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶
液と60/40酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有
機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッ
シュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して
108mg（70％）の（2'R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチ
ルシリルパクリタクセルを得た。
以上の説明から、本発明のいくつかの主題が達成され
ることが理解されよう。
ることが理解されよう。
本発明の範囲から逸脱することなく、前記の組成及び
方法に種々の変更を行うことができるので、以上の説明
に含まれる全ての事項は例示に過ぎず、制限的なものと
解してはならない。
方法に種々の変更を行うことができるので、以上の説明
に含まれる全ての事項は例示に過ぎず、制限的なものと
解してはならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 305/14 C07F 7/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】次式 （ここで、T1はアセタール、エーテル、エステル若しく
は炭酸エステルの残基又はアルキル若しくはアリールシ
リル基から選択されるヒドロキシ基の保護基であり、Ｚ
は−OT2又は−OCOCH3であり、T2は水素又はアセター
ル、エーテル、エステル若しくは炭酸エステルの残基若
しくはアルキル若しくはアリールシリル基から選択され
るヒドロキシ基の保護基であり、ＭはI A族、II A族、I
II A族、ランタニド若しくはアクチニド族の元素、遷移
族の金属、IV A族、V A族若しくはVI A族の金属から選
択される金属であり、Acはアセチルであり、Phはフェニ
ルである） を有する金属アルコキシド。 - 【請求項２】ＭがLi、Mg、Na、Ｋ又はTiである請求の範
囲１記載の金属アルコキシド。 - 【請求項３】Ｍがリチウムである請求の範囲１記載の金
属アルコキシド。 - 【請求項４】Ｍがリチウムであり、Ｚが−OT2であり、T
2がアセタール、エーテル、エステル若しくは炭酸エス
テルの残基又はアルキル若しくはアリールシリル基から
選択されるヒドロキシ基の保護基である請求の範囲１記
載の金属アルコキシド。 - 【請求項５】T1及びT2が独立して１−エトキシエチル、
2,2,2−トリクロルエトキシメチル、トリアルキルシリ
ル及びトリアリールシリルよりなる群から選択される請
求の範囲１記載の金属アルコキシド。
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| US07/862,778 US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1992-04-03 | Metal alkoxides |
| US862,778 | 1992-04-03 | ||
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|---|---|---|---|
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| PH (1) | PH30213A (ja) |
| PT (1) | PT100884B (ja) |
| RU (1) | RU2098413C1 (ja) |
| TW (1) | TW368502B (ja) |
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