PT100884B - Alcoxidos de metal uteis na preparacao de derivados taxano - Google Patents

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Description

REFERÊNCIA A PEDIDOS DE PATENTE AFINS
Este requerimento é um pedido de patente continuação em parte do No. de Série dos E.U.A. 07/763.805, registado em 23 de Setembro, 1991.
FUNDAMENTOS DO INVENTO
O presente invento é dirigido a novos metais de alcóxido úteis na preparação de derivados de baccatin III e de 10-desacetil baccatin III tal como taxol, taxotero e outros derivados do taxano que têm actividade biológica.
A familia de terpenos taxano, dos quais o taxol é um membro, foi alvo de considerável interesse nas técnicas tanto biológica como química. O taxol é um agente quimioterapêutico prometedor com um amplo espectro de actividade antileucémica e inibidora de tumores. O taxol tem a estrutura que se segue:
Devido à sua actividade prometedora, o taxol é correntemente submetido a ensaios clínicos tanto em França como nos Estados Unidos.
fornecimento de taxol· para estes ensaios clínicos é actualmente proporcionado pela casca de Taxus brevifolia (Western Yew). Contudo, o taxol só é encontrado em quantidades mínimas na casca dessas plantas de folhas persistentes de crescimento lento, levando a uma preocupação considerável de que um fornecimento limitado de taxol não vá ao encontro da procura. Consequentemente, os químicos nos últimos anos concentraram as suas energias na tentativa de encontrar uma via sintética viável para a preparação de taxois. Até agora, os resultados não foram inteiramente satisfatórios.
Uma via sintética que foi proposta é dirigida à síntese do núcleo taxano tetracíclico a partir de produtos químicos comercializados. Uma síntese do congénere de taxol taxusina foi referida por Holton, et al. em JACS 110, 6558 (1988). Apesar do progresso feito neste aspecto, a síntese total final de taxol é, contudo, provavelmente um processo de passos múltiplos, aborrecidos e dispendiosos.
Uma técnica alternativa para a preparação de taxol foi descrita por Greene, et al. em JACS 110, 5917 (1988), e envolve a utilização de um congénere de taxol, 10-desacetil baccatin III que tem a estrutura da fórmula II indicada a seguir:
10-desacetil baccatin é mais rápidamente disponível do que taxol visto poder ser obtido a partir de agulhas de Taxus baccata. De acordo com o método de Greene et al., 10-desacetil baccatin III é convertido em taxol por ligação ao grupo C-10 acetilo e por ligação da cadeia lateral éster de C-13 B-amido através da esterificação do álcool C-13 com uma unidade de ácido B-amido carboxílico. Embora esta via necessite de relativamente poucos passos, a síntese da unidade ácido B-amido carboxílico é um processo com múltiplos passos que se desenvolve cora baixo rendimento, e a reacção de acoplamento é aborrecida e também se desenvolve com baixo rendimento. Contudo esta reacção de acoplamento constitui um passo chave que é requerido em qualquer síntese contemplada de taxol ou de derivado do taxol biologicamente activo, visto ter sido demonstrado por Wani, et al. em JACS 93, 2325 (1971) que é necessária a presença de cadeia lateral éster B-amido em C13 para que exista actividade anti-tumoral.
Mais recentemente, foi referido por Colin et al.
Patente dos
E.U.A.
No. 4.814.470 que os derivados de taxol da fórmula III abaixo indicada, têm uma te maior do que a do taxol (I) .
actividade significativamen-
R' representa hidrogénio ou acetilo e ura de entre R'' e R''' representa hidroxi e o outro representa terc-butoxicarbonilamino e suas fornas estereoisoméricas, e suas misturas.
De acordo com Colin et al., Patente dos E.U.A. No. 4.418.470, os produtos da fórmula geral (III) são obtidos pela acção do sal de sódio de terc-butil N-clorocarbamato num produto da fórmula geral:
em que R' indica um radical acetilo ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, seguido pela substituição do grupo ou grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo por hidrogénio. É referido por Denis et al. na Patente dos E.U.A. No. 4.924.011, contudo, que este processo leva a uma mistura de isómeros que tem que ser separada e, consequentemente, nem todo o baccatin III ou 10-desactilbaccatin III utilizado para a preparação do produto da fórmula geral (IV) pode ser convertido num produto da fórmula geral (III).
Num esforço para melhorar o processo de Colin et al., Denis et al. apresentam um processo diferente para a preparação de derivados de baccatin III ou de
10-desactilbaccatin
III da fórmula geral
em que R' indica hidrogénio ou acetilo em que um ácido da fórmula geral:
em que R é um grupo protector hidroxi, derivado de taxano da fórmula geral:
é condensado com um
O»—ζ» <. Π-q / --5 em que R^ é um grupo protector hidroxi de acetilo e R^ é um grupo protector hidroxi, e os grupos protectores e R^ e, quando apropriado, R2 são então substituídos por hidrogénio. Contudo, este método utiliza condições relativamente desagradáveis, desenvolve-se com má conversão, e proporciona rendimentos que não são óptimos.
Uma dificuldade importante que se mantém na síntese do taxol e de outros potenciais agentes anti-tumorais é a falta de derivados de baccatin III e de 10-desacetil baccatin III que tenham sido activados no oxigénio C-13. 0 desenvolvimento desses derivados iria permiêir a ligação da cadeia lateral do éster β-amido com elevado rendimento e desse modo, facilitar a síntese de taxol assim como de agentes anti-tumorais afins tendo um conjunto modificado de substituintes nucleares ou uma cadeia lateral C-13 modificada.
Outra dificuldade importante, encontrada na síntese de taxol consiste no facto dos processos conhecidos para a ligação da cadeia lateral éster de β-amido em C-13 serem geralmente não suficientemente diastereoselectivos. Assim o precursor da cadeia
lateral deve ser preparado sob uma forma opticamente activa a fim de se obter o diastereómero desejado durante a ligação.
RESUMO DO INVENTO
Assim de entre os objectivos do presente invento encontra-se o fornecimento de derivados activados de baccatn III e de 10-desacetil baccatin III que permitem uma ligação da cadeia lateral éster de β-amido com um rendimento elevado, o fornecimento desses derivados que permitem a utilização de uma mistura racémica de precursor da cadeia lateral, eliminando a necessidade do processo demorado, dispendioso de separação do precursor nas suas respectivas formas isoméricas, e o fornecimento desses derivados que permitem a preparação de taxanos apresentando uma maior variedade na cadeia lateral.
Resumidamente, assim, o presente invento é dirigido a um alcóxido de metal da fórmula:
em que T^ é hidrogénio ou um grupo protector hidroxi, Z é -0T2, ou —OCOCH^, T2 é hidrogénio ou um grupo protector hidroxi, e M é um metal, de preferência, Li, Mg, Na, K ou Ti.
Outros objectivos e características deste invento
tornar-se-ão em parte aparentes e em parte indicados aqui a
seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Alcóxidos de metal (I) dão derivados activados de
baccatin III e/ou de 10-desacetil baccatin III e apresentam
particular utilidade num processo para a preparação de taxol, taxotero e de outros derivados de taxano biologicamente activos. De acordo com o presente invento, alcóxidos de metal (I) são feitos reagir com β-lactam (2) para formar um intermediário éster β-amido. O intermediário é então convertido num derivado taxano biologicamente activo.
β-lactam (2) tem a fórmula geral:
em que é -ORg, -SR? , ou -NRgRg;
R2 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ou heteroarilo;
R3 e R4 são independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ou acilo, contanto que, contudo, Rg e não sejam ambos acilo;
R5 θ COR10' _COOR10' ~COSR10' -CONR8R10' _S°2R11/ OU POR12R13'
R é alquilo, alquenilo, 6 alquinilo, arilo, heteroarilo,
ou grupo protector hidroxi;
R^ é alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
ou grupo protector sulfhidrilo;
Ro é hidrogénio, alquilo, O alquenilo, alquinilo, arilo,
ou heteroarilo;
R9 é R10 um grupo é alquilo, protector amino;
alquenilo, alquinilo, arilo, ou heteroárilo;
R11 lo, -OR10, ou R12 alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarialquenilo, é alquilo,
-NR8R14' e R sao independentemente alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OR^_, ou -NR_Rn,; e -a 10 8 14
R é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, 14 heteroarilo.
arilo, ou
De acordo com o presente invento, R5 de β-lactam (2) é de preferência -COR1Q sendo R arilo, fenilo substituido em p, ou alcoxi inferior, e com a maior preferência, fenilo, metoxi, etoxi, terc-butoxi (tBuO; (CH^)^00-) ou
em que X é Cl, Br, F, CH^O-, ou N02~. De preferência R2 e R^ são hidrogénio ou alquilo inferior. R_j é de preferência arilo, com a maior preferência, naftilo, fenilo, x
ou
em que X é tal como foi préviamente definido, Me é metilo e Ph é fenilo. De preferência, R é seleccionado de entre -0R., -SR., ou 1 o /
-NR R em que R , R_ e R , são respectivamente grupos protectores .hidroxi, sulfhidrilo, e amina, e Rg é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo ou heteroarilo. Com a maior preferência, R é -OR. em que R. é trietilsililo (TES), 1-etoxietilo lo o (EE) ou 2,2,2-tricloroetoximetilo.
Os grupos β-lactam alquilo, quer isoladamente quer com vários substituintes aqui anteriormente definidos são de preferência alquilo inferior contendo de um a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 15 átomos de carbono. Podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, arilo, hexilo, etc.
Os grupos B-lactam alquenilo, quer isoladamente quer com vários substituintes aqui atrás referidos são de preferência alquenilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, arilo, hexenilo, etc.
Os grupos B-lactam alquinilo, quer isoladamente quer com vários substituintes aqui atrás definidos são de preferência alquinilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, arilo, hexinilo, etc.
A porções B-lactam quer com vários substituintes, e incluem fenilo, incluem alcanoxi, alquenilo, acilo, arilo mais preferido.
arilo descritas, quer isoladamente contem de 6 a 15 átomos de carbono α-naftilo ou B-naftilo, etc. Os substituintes hidroxi protegido, halogénio, alquilo, arilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. O fenilo é o
Tal como foi atrás indicado, R de B-lactam (2) pode ser -ORr sendo Rr alquilo, acilo, etoxietilo (EE), trietilsililo (TES), 2,2,2-tricloroetoximetilo, ou outro grupo protector hidroxilo tal como acetais e éteres, isto é, metoximetilo (MOM), benziloximetilo; ésteres, tais como acetatos; carbonatos, tais como carbonatos de metilo; e alquilo e aril sililo tal como trietilsililo, trimetilsililo, dimetil-t-butilsililo, dimetilarilsililo, dimetilhetroarilsililo, e triisopropilsililo, etc. Uma série de grupos protectores para o grupo hidroxilo e a sua síntese podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis por T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. 0 grupo protector hidroxilo seleccionado deve ser fácilmente removido em
condições que sejam suficientemente suaves, por exemplo, em HF
48%, acetonitrilo, piridina, ou 0,5% HCl/água/etanol, e/ou zinco, ácido acético de modo a não perturbar a ligação éster ou outros substituintes do intermediário de taxol.
Também como foi indicado préviamente, R^ pode ser um grupo protector sulfhidrilo e Rg pode ser um grupo protector amina. Grupos protectores sulfhidrilo incluem hemitioacetais tais como 1-etoxietilo e metoxietilo, tioésteres, ou tiocarbonatos. Grupos protectores amina incluem carbamatos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetilcarbamato ou tercbutilcarbamato. Uma série de grupos protectores sulfhidrilo e amina pode ser encontrada no texto atrás identificado por T. W. Greene.
Os β-lactams (2) podem ser preparados a partir de materiais rãpidamente disponíveis, tal como é ilustrado nos esquemas A e B a seguir:
Esquema A
Esquema B
o st
ArCHO
reagentes: (a) trietilamina, CH2C12, 25°C, 18 h; (b) nitrato de
amónio cérico 4 equiv, CH CN, -10°C, 10 min; (c) KOH, THF, , 0°C, 30 min; (d) érer etil vinílico, THF, ácido tolueno sulfónico (cat.), 0°C, 1,5 n; (e) n-butillítio, éter, -78°C, 10 min; cloreto benzoilo, -78°C, 1 h; (f) diisopropil amida de lítio, THF -78°C a -50°C; (g) hexametildisilazida de lítio, THF -7o°C a 0°C; (h) THF, -78°C a 25°C, 12 h.
Os materiais de partida são rápidamente disponíveis. No esquema A, cloreto de α-Aciloxi acetilo é preparado a partir de ácido glicólico, e, na presença de uma amina terciária, ciclocondensa-se com iminas preparadas a partir de aldeidos e de p-metoxianilina para dar origem a l-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidin-2-onas. O grupo p-metoxifenilo pode ser rápidamente removido através de oxidação com nitrato de amónio cérico, e o grupo aciloxi pode ser hidrolisado em condições normalizadas familiares para os especialistas nesta técnica a fim de proporcionar 3-hidroxi-4-arilazetidin-2-onas. O grupo 3-hidroxilo é protegido com 1-etoxietilo, mas pode ser protegido com uma série de grupos protectores normalizados tais como o grupo trietilsililo ou outros grupos trialquilo (ou aril) sililo. No esquema B, acetato dè etil-a-trietilsililoxi é rápidamente preparado a partir de ácido glicólico.
Os β-lactams racémicos podem ser separados nos enantiómeros puros antes da protecção por recristalização dos correspondentes ésteres 2-metoxi-2-(trifluorometil)fenilacéticos. Contudo, a reacção descrita aqui a seguir em que a cadeia lateral éster de β-amido é ligada tem a vantagem de ser altamente diastereoselectiva, permitindo assim a utilização de uma mistura racémica de precursor da cadeia lateral.
A 3—(1-etxoetoxi)—4—fenilazetidin—2—ona do Esquema A e a 3-(1-trietilsilil)-4-fenilazetidin-2-ona do Esquema B podem ser convertidas no β-lactam (2), por tratamento com uma base, de preferência n-butillítio, e um cloreto de acilo, cloreto de sulfonilo, cloreto de fosfinilo, cloreto de fosforilo ou um cloroformato de alquilo a -78°C ou menos.
De preferência, os alcóxidos de metal são preparados por reacção de um álcool tendo dois a quatro aneis do núcleo de taxano e um grupo C-13 hidroxilo com um composto organometálico hum solvente apropriado. Com a maior preferência, o álcool é um baccatin III protegido, em particular, 7-0-trietilsilil baccatin III (que pode ser obtido tal como é descrito por Greene, et al. em JACS 110, 5917 (1988) ou por outras vias) ou 7,10-bis-0-trietilsilil baccatin III.
Tal como é referido por Greene et al., 10-desacetil baccatin III é convertido em 7-O-trietilsili1-10-desacetil baccatin III de acordo com o esquema de reacção que se segue:
(3) (4a)
Sob o que é referido como sendo condições cuidadosamente optimizadas, 10-desacetil baccatin III é feito reagir com 20 equivalentes de (C2H5)3SíC1 a 23°C sob uma atmosfera de argão durante 20 horas na presença de 50 ml de piridina/mmol de 10-desacetil baccatin III a fim de proporcionar 7-trietilsi1i1-10-desaceti1 baccatin III (4a) como um produto de reacção com um rendimento de 34-86% após purificação.
O produto da reacção (4a) é então acetilado com 5 equivalentes de CH^COCl e 25 ml de piridina/mmol de 4a a 0°C sob uma atmosfera de argão durante 48 horas a fim de proporcionar um rendimento de 86% de 7-O-trietilsilil baccatin III (4b) tal como é referido por Greene, et al. em JACS 110, 5917 a 5918 (1988).
Alternativamente, 7-trietilsilil-10-desacetil baccatin
III (4a) pode ser protegido no oxigénio C-10 com um grupo protector hidroxilo lábil ácido. Por exemplo, tratamento de (4a) com de trietilsililo (1,1 trietilsilil baccatin
n-butillítio em THF seguido por cloreto
equiv. molar) a 0°C dá origem a 7, , 10-bis-O-
III (4c) com um rendimento de 95% . , Também (
do em 7-O-trietilsilil-lO-(1-etoxietil)
4a) pode ser convertibaccatin III (4d) com um rendimento de 90% por tratamento com éter etil vinílico em ácido metano sulfónico.
excesso e uma quantidade catalítica de
Estas preparações são ilustradas no esquema de reacção que se segue.
n- BuLi a ------------CC^^SiCl
CjHjOC^ (CAT)CH3SO3H
HO'”1111
(4C)
Os derivados de 7-O-trietilsilil baccatin III (4b, 4c ou 4d) são feitos reagir com um composto organometálico tal como n-butillítio num solvente tal como tetrahidrofurano (THF), a fim de formar o alcóxido de metal derivado de 13-0-lítio-7-0-trietilsilil baccatin III (5b, 5c ou 5d) tal como é indicado no esquema de reacção que se segue:
Tal como é indicado no esquema de reacção que se segue, o derivado de 13-0-lítio-7-0-trietilsilil baccatin III (5b, 5c ou 5d) reage com β-lactam (2) a fim de proporcionar um intermediário (6b, 6c ou 6d) em que os grupos hidroxilo C-7 e C-2' são protegidos com um grupo trietilsililo. Os grupos trietilsililo e etoxietilo são então hidrolisados em condições suaves de modo a não perturbar a ligação éster ou os substituintes de taxano.
5 b-d (2) 6 b-d b, z = -ococh3 c, Z = -0Si(C2H5)3 d, Z = -OEE
em que T é um grupo protector hidroxi; M é um metal; Ph é
fenilo; Ac é acetilo; e R, a R_ 1 D são tal como foram préviamente
definidos.
O substituinte metálico, M, de alcóxido de metal (3) é um Grupo IA, IIA, IIIA, elemento lantanida ou actinida ou um metal de transição do Grupo IIIA, IVA, VA ou VIA. De preferência é um Grupo IA, IIA ou metal de transição, e com a maior preferência, é o lítio, magnésio, sódio, potássio ou titâni-O;Tanto a conversão do álcool no alcóxido de metal como a última síntese do derivado de taxano podem ter lugar no mesmo
recipiente de reacçao. De preferência, o β-lactam é adicionado ao recipiente de reacção após formação nele do alcóxido de metal.
composto organometálico n-butillítio é de preferência utilizado para converter baccatin III ou 10-desacetil baccatin
III no correspondente alcóxido de metal, mas substituinte metálico tais como diisopropil outras amidas de lítio . ou magnésio, brometo outras fontes de amida de lítio, de etilmagnésio, brometo de metilmagnésio, outros compostos de organolítio, outros compostos de organomagnésio, organosódio, organotitânio ou organopotássio podem também ser usadas. Os compostos organometálicos são rápidamente disponíveis, ou podem ser preparados por métodos disponíveis incluindo redução de haletos orgânicos com metal. Por exemplo, brometo de metilo pode ser feito reagir com metal lítio em éter dietílico para dar origem a uma solução de n-butillítio do modo que se segue:
ch2li
Embora THF seja o solvente preferido para a mistura da reacção, podem também ser apropriados outros solventes etéreos, tais como dimetoxietano, ou solventes aromáticos. Certos solventes, incluindo alguns solventes halogenados e alguns hidrocarbonetos de cadeia linear em que os reagentes são muito pouco solúveis, não são apropriados. Outros solventes não são apropriados -por -outras· razões . Por exemplo,— ésteres -não -são apropriados para utilização com certos compostos organometálicos tais como n-butillítio devido a incompatibilidade entre sí.
Embora o idealmente dirigido esquema de reacçao à síntese de taxol, aqui apresentado seja taxotero, e de outros aqui exemplificados, com modificações quer no β-lactam quer tetracíclico a fim de produzir outros compostos. β-lactam e o alcóxido de metal tetracíclico podem ser derivados do taxano ele pode ser no alcóxido utilizado de metal
Assim, o derivados de fontes naturais ou não naturais, taxois sintéticos, derivados do taxol, seus enantiómeros e diastereómeros a fim de preparar outros
10-desacetil-taxoix, e os contemplados no presente invento.
processo do invento também apresenta a importante vantagem de ser altamente diastereoselectivo. Assim podem ser usadas misturas racémicas dos precursores da cadeia lateral. Podem ser realizadas substanciais economias nos custos por não haver necessidade de separar β-lactams racémicos nos seus enantiómeros puros. Economias adicionais dos custos podem ser realizadas visto ser requerida menor quantidade de precursor da cadeia .lateral, por exemplo 60-70% menos, em comparação com processos anteriores.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento.
EXEMPLO 1
Preparação de 2'-etoxietil-7-trietilsilil taxol, e subsequentemente taxol, a partir de β-lactam racémico:
............... A uma solução.......de 7-trietilsililbaccatin III (20 mg,
0,28 mmol) em 1 ml de THF a -78°C foi adicionado gota a gota 0,17 ml de uma solução 0,164 M de nBuLi em hexano. Após 30 minutos a -78’C, uma solução de cis-l-benzoil-3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-ona (47,5 mg, 0,14 mmol) em 1 ml de THF foi adicionada gota a gota à mistura.
(durante 1,5 adicionado 1
h) a 0°C e de uma foi dividida xano 60/40.
resíduo que origem a 23 taxol e 3,5 etilsilil etilsilil
0,5 ml de
Deixou-se a solução aquecer lentamente foi então agitada a 0°C durante lhe foi solução a 10% de
AcOH em THF. A mistura entre NaHCO^ aquoso saturado A evaporação da foi mg mg taxol.
purif içado (80%) (13%)
Uma amostra e acetato de etilo/hecamada orgânica deu origem a um por cromatografia flash para dar de (2'R, 3'S)-2'-etoxietil-7-trietilsilil de 2 ' ,3'-epi(2'S, 3'R)-2'etoxietil-7-tride 5 mg de (2'R, 3'S)-2'-etoxietil-7-tritaxol foi dissolvida em 2 ml de etanol, e adicionou-se a 0,5%. A mistura foi agitada 50 ml de acetato solução de HC1 aquosa
0°C durante h e diluída cora de etilo.
solução foi bicarbonato extraída com ml de
O resíduo foi sódio, seca purificado sobre de solução aquosa sulfato de sódio e saturada de concentrada.
f im de proporcionar 0, .idêntico a uma mg (cerca de amostra autentica em todos os aspectos.
mostrou
Uma amostra de 5 mg de 2',3'-epi(2'S,3'R)-2'-etoxietil-7-trietilsilil taxol foi dissolvida em 2 ml de etanol e foi adicionado 0,5 ml de solução de HC1 aquosa a 0,5%. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 h e diluída com 50 ml de acetato de etilo. A solução foi extraída com 20 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash a fim de proporcionar 4,5 mg (cerca de 90%) de 2',3'-epitaxol.
EXEMPLO 2
Preparação de 2',7-(bis)trietilsili1 taxol, e subsequentemente taxol, a partir de β-lactam racémico:
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) em 1 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,087 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 1 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi)-4-fenilazetidin-2-ona (274 mg, 0,715 mmol) em 1 ml de THF foi adicionada gota a gota à mistura. Deixou-se a solução aquecer até 0°C e foi mantida a 0°C durante 1 h. Foi adicionado um ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCOg aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia flash seguindo-se recristalização para dar origem a 131 mg (85%) de (2'R, 3'S)-2',7-(bis)trietilsilil taxol e 15 mg (10%) de 2',3'-epi(2'S, 3'R)-2',7-(bis)trietilsilil taxol.
A uma solução de 121,3 mg (0,112 mmol) de (2'R, 3'S)-27-(bis)trietilsilil taxol em 6 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a 0°C foi adicionado 0,9 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 8 h, e em seguida a 25°C durante 6 h. A mistura foi dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação de solução de acetato de etilo deu origem a 113 mg de material que foi purificado por cromatografia '‘flash e recristalização para dar origem a 94 mg (98%) de taxol, que revelou ser idêntico a uma amostra autentica- em todos- os- aspectos. .........-......-........ -.........— ............--- - -......-.....
A uma solução de 5 mg de (2'R, 3'S)-2',7-(bis) trietilsilil taxol em 0,5 ml de acetonitrilo e 0,03 ml de piridina a 0°C foi adicionado 0,09 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada
5 a 0°C durante 8 h, em seguida a 25°C durante 6 h. A mistura foi dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 5 mg de material que foi purificado por cromatografia flash e recristalização para dar origem a 4,6 mg (cerca de 95%) de 2 ' , 3'-epitaxol.
EXEMPLO 3
Preparação de taxotero.
A uma solução de 7,10-trietilsilil baccatin III (200 mg, 0,248 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (467 mg, 1,24 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida a 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma soluçaõ a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCOg aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 280 mg de 2 ' , 7,10-tris-trietilsilil taxotero crú.
A uma solução de 280 mg do produto crú obtido a partir da prévia reacção em 12 ml de acetonitrilo e 0,6 ml de piridina a
0°C foram adicionados 1,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas, em seguida a 25°C durante 13 h, e
...... - -dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 215 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 190 mg (95%) de taxotero, que foram recristalizados a partir de metanol/água. Todos os dados analíticos e
espectrais foram idênticos aos referidos para taxotero na Patente dos E.U.A. No. 4.814.470.
EXEMPLO 4
Preparação de 3'-desfenil-3'-(2-naftil) taxol.
L.. A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg,
-..............— 0-,286—mmol) · em- 2......ml de THF- a —4-5°C foi -adicionado gota a—gota
0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(2-naftil )azetidin-2-ona (620 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada gota a gota à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e
mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporaçaõ da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 320 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'~ -desfenil-3'-(2-naftil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A uma solução de 320 mg (0,238 mmol) da mistura obtida a partir da reacção prévia em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, e em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação do acetato de etilo deu origem a 255 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 166 mg (64%) de 3'-desfenil-3'-(2-naf til) taxol, que foi recristalizado a partir de metanol/água.
p.f. 164-165°C; [a]20^ ' 52,6° (c 0,005, CHC1 ) .
1H RMN (CDC1 ), 300 MHz) δ 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H, benzoato orto), 7,96 (m, 1H, aromático), 7,90 (m, 1H, aromático), 7,85 (m,
2H, aromático), 7,76 (m, 2H, awomático), 7,60 (m, 3H, aromático),
7,52 (m, 4H, aromático) , 7,41 (m ,2H, aromático), 7,01 (dd, J = 9,2,
H3'), 5,68 (d,
1H, H2 ' ) , 4,39
8,8
1H,
Hz,
H7) (Ξ, 1H, H10), 6,26
8,8, 2,5 Hz,
Hz, 1H, NH), 6,27
H13), 5,97 (dd, J
1H, Η2β), 4,93 (m, , 4,30 (d,J=-8,5
3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H, (m, 1H, Η6α) , 2,45 (br, 1H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc),
1H, H5), 4,92
Hz, Η20α), 4,20
H3), 3,60 (d, 70H), 2,39
1,83 (m, 1H,
1H, (m, (d, (d,
9,2
Hz,
7,1
1H, (m,
J = 8
Hz (s, 3H,
H6B) ,
, 5 Hz-, 1H , Η20β),
, 1H, 2 ΌΗ) , 2,48
4Ac) , 2,30 (m, 2H,
1,82 (br s, 3H,
Mel8), 1,68 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,24 (s, 3H, Mel7),
1,14 (s, 3H, Mel6).
EXEMPLO 5
Preparação de 3'-desfenil-3'-(1-naftil) taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg, 0,286 mmol·)· em 2 —ml de THF a -45°C foi.....adicionado gota......a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a —45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(1-naftil)azetidin-2-ona (620 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada ã mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa
temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCOg aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 325 mg de uma mistura contendo (2/R,3/S)-2';7-(bis)trietilsilil-3/-desfenil-3'-(l-naftil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A uma solução de 325 mg (0,287 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 260 mg de material que foi purificado por cromatografia
166 mg partir (64%) de 3'-(1-naftil) de metanol/água.
taxol, o
p.f. 164-165°C;
Na
52,6° (c 0,005, CHC13).
1H-RMN (CDC1 , orto), 8,11 (m,
2H, aromático), δ 8,11
300
3H, (d, J
7,91 (m, 3H,
7H, aromático)
7,
Hz, 2H, aromático) , 6,75 benzoato
MHz) aromático),
7,63-7,46 (m,
Hz, 1H, NH), 6,52 (dd,
H10), 6,27 (dd, J = 9,
1H, Η2β), 4,85 (dd, J
HZ, 1H, H2 ' ) ,
4,17 (d, J =
3,65-(br, 1H, (s, 3H, 4Ac),
Η6β), 1,80 (br
M119), 1,28 (S,
4,39 (m,
8,5 Hz,
-2ΌΗ)
J = 8,8,
1, 9,1 Hz, = 7,6, 2,2
1H, H7),
1H, Η20β), , 2 (m,
5 (m,
1H, H14), s,
3H,
Mel8), 1
3H,
Mel7), 1,16
1,6 Hz, 1H,
1H, H13), 5,68 (d,
HZ, 1H, H5), 4,97
4,24 (d, J = 8,5 Hz
3,80 (d, J
1H,- Η6α) ,2,48
1,96 (s,3H, ,76 (S,1H, (s, 3H, Mel6)
H3 = 7,1 (br, 1H lOAc),
1OH) , (m,
7,70
(d, J = 8,8
6,27 (Ξ, 1H,
J = 7,1 Hz,
(dd, J = 1,6
, 1H, Η20α),
Hz, 1H, H3) ,
, 7OH), 2,41
1,86 (m, 1H,
1,69 (s, 3H,
EXEMPLO 6
Preparaçao de 3'-desfenil-3(4-metoxifenil) taxol.
A una solução de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (590 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por —filtração através.....de gel de sílica para dar .....origem a -325 mg- de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(4-metoxifenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A uma solução de 320 mg (0,288 mmol) da mistura obtida
a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 255 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 172 mg (68%) de 3'-desfenil-3(4-meto xifenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.
p.f. 174-176°C; [Q]25^ -48,86° (c 0,05, CHC1 3>-
1H-RMN (CDC1 300 MHz) 5 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoato
orto), 7,72 (m, 2H, aromático), 7,59 (m, 1H, aromático) ,
7,53-7,36 (m, 8H, aromático), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,90
(m, 2H, aromático), 6,26 (s, 1H,
1H, H13) , 5,70 (dd, J = 8,8, 2,7
Hz, 1H, Η2β), 4,93 (dd, J 9 ,9,
5,5 , 2,7 Hz, 1H, H2 '), 4,39 (m,
H20a), 4,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H,
H3), 3,78 (s, 3H, ArOMe),3,67 (m, 1H, H6a), 2,50 (d, J =4,4
2,31 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, (br s, 3H, Mel8), 1,79 (s, 1H,
H10), 6,21 (dd, J = 9,3, 9,3 Hz,
HZ, 1H, H3'), 5,66 (d, J =6,8
2,2 Hz, 1H, H5), 4,74 (dd, J =
1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H,
H205), 3,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H, (d, J = 5,5 Hz, 1H, 2ΌΗ),2,61
Hz, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), lOAc), 1,84 (m, 1H, Η6β),1,79
1OH), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,22 (s,
3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Mel6).
EXEMPLO 7 f '
Preparação de 3'-desfenil-3'-(4-clorofeni1) taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg,
0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-cloro/ fenil)azetidin-2-ona (595 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por ............filtração através de gel de'sílica para dar 'origem a '325 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',Ί-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3 '-(4-clorofenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A una solução de 320 mg (0,287 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aguoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 255 mg de material gue foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 158 mg (62%) de 3'-desfenil-3'-(4-clorofenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.
p.f. 173-175°C; [al23^ ~ 50,8° (c 0,01, CHC1 ) .
1H-RMN (CDC1 , orto), 7,72 (d,
300 MHz) 8 8,13
J = 8,2 Hz, 2H, (d, J =7,1 Hz, 2H, benzoato benzamida orto), 7,65-7,35 (m,
10H, aromático), 6,97 (d, J
8,8 HZ, 1H, NH) , 6,27 (s, 1H, H10) ,
6,25 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H, H13), 5,78 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz,
1H, H3 ' ) , 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2B), 4,95 (dd, J = 8,8, 2,2
Hz , 1H, H5) i 4,77 (br s, 1H, H2 ' )
8,2 Hz , 1H, Η20α), 4,19. (d, J =
7,1 Hz , 1H, H3) , 3 , 61 (br s, 1H,
(s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14),
H6B) , 1, 80 (br s, 3H, Mel8), 1,
Mel7) , 1,14 (s, 3H, Mel6) . ' , 4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J =
8,2 Hz, 1H, H20B), 3,80 (d, J =
2ÓH), 2,54 (m, 1H, Η6α), 2,38
2,24 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, 1H, (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H,
EXEMPLO 8
Preparaçao de 3'-desfenil-3'-(4-bromofenil) taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-bromofenil)azetidin-2-ona (595 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 330 mg de uma mistura contendo (2'R, 3 'S)-2 ' ;7-(bis)'trietilsilil-3 '-desfenil-3'-(4-bromofenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A una solução de 330 mg (0,284 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 265 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 186 mg (64%) de 3'-desfenil-3'-(4-bromofenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.
p.f. 170-172°C; [a]25.. - 50,94° (c 0,01, CHC1O).
n â 5
EXEMPLO 9
...............-Preparaçao de 3'-desfenil-3'-(3,4-metilenodioxifenil) taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota
0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(3,4-metilenodioxifenil)azetidin-2-ona (610 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 n antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 320 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(3,44-metilenodioxifenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A uma solução de 320 mg (0,284 mmol.) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 113 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 165 mg (64%) de 3'-desfenil-3'-(3,4-metilenodioxifenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.
p.f. 178-180°C; [a]25^ “ 46,6° (c 0,005, CHC1 ) .
1H-RMN (CDC1 , orto), 7,72 (m,
2H, aromático), 6,94 (m, 2H,
1H, aromático), H13), 5,97 (s,
300
8,14
2H, aroir
7,38 (m, aromático),
6,28 (s,
2H, meti (d, J
7,15 (m, aromático), (d, J =9
6,23 (dd, =7,2 Hz, 2H, benzoato
1H, aromático), 7,50 (m,
7,0 (m, 1H, aromático), ,1 Hz, 1H, NH), 6,83 (dd, J = 9,1, 9,1 HZ,
J =9,1, 2,5 Hz, (m,
1H,
1H,
Η3'), 5,68 (d, J
6,9 Hz, 1H,
H2B), 4,95 (dd, J
9,6, 2,2 Hz,
1H, H5) , 4,72 (dd, J = 2,5 Hz , 1H, H2 ' ) , 4,41 (m, 1H, H7) , 4,31
(d, J = 8,4 HZ, 1H, H20u), 4,20 (d, J = 8,4 Hz , 1H, Η20β) , 3,81
(d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 3 ,60 ( br, 1H, 2ΌΗ), 2 ,56 (m, 1H, H6a) ,
2,43 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 70H) , (s, 3H, 4Ac), 2 ,31 (m, 2H, H14) ,
2,24 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m, 1H, Η6β) , 1,82 (br s, 3H, Mel8),
1,69 (s, 1H, 10H), 1,68 (s , 3H , Mel9), 1,24 (s , 3H, Mel7) , 1,15
(s, 3H, Mel6).
EXEMPLO 10
MeO
O
Preparação de 3'-desfeni1-3'-(3,4-dimetoxifenil) taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg,
0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota
0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a
-45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(3,4-dimetoxifenil)azetidin-2-ona (630 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma
solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 330 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(3,4dimetoxifenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A uma solução de 330 mg (0,286 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 260 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 175 mg (67%) de 3'-desfenil-3'-(3,4-dimetoxifenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.
p.f. 165-167°C; (a]2°Na ' 42,0° (c 0,005, CHC1 ) .
1H-RMN (CDC1 , orto), 7,73 (d, aromático), 7,1-7, NH) , 6,88 (d, J = (dd, J = 9,3, Hz, J = 9,9, 2 (dd, J = 11,0, 4,19 (d, -J = 8
300 MHz) = 8,2 (m, 2H,
8,3 Hz, 2H,
Hz, 1H, H13)
1H, H5),
1H, H7)
9,3
Hz,
6,6 Hz,
HZ, · 1H, H2 0B)
8,12 (d, J
Hz, benzamida aromático), aromático) 5,69 (m, ,77 (d, J
4,30 (d,
3,88 (s, 3H,ArOMe),3,87 (s,3H, =8,3 Hz, 2H, orto), 7,65-7,35 6,94 (d, J , 6,27 (s, 1H,
2H, H3, H2B),
2,8 Hz, 1H,
J = 8,5 Hz, benzoato (m, Hz ,
6H,
8,8
H10)
4,94
H2 ')
1H,
1H, 6,21 (dd, 4,39 f
Η20α),
ArOMe). 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H,
2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, Η6α) , 2,38 (s, 3H, 4Ac) , 2,36 (m, 2H, H14a,
Η14β), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,86 (m, 1H, H6B), 1,80 (br s, 3H,
- '39
Mel8) , 1,68 (s, 3Η, Mel9), 1,23 (s, 3Η, Mel7), 1.14 (s, 3H,
Mel6).
EXEMPLO 11
Preparação de N-debenzoil-N-etoxicarbonil taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (155 mg, 0,221 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,136 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-etoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (386 mg, 1,11 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada ã mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 252 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsili1-N-debenzoi1-N-etoxicarbonil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A uma solução de 252 mg (0,112 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 12 ml de acetonitrilo e 0,6 ml de piridina a 0°C foram adicionados 1,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 216 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 155 mg (85%) de N-debenzoil-N-etoxicarbonil taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/âgua.
p.f. 161,5-162 5 ° C · . ,25 L J ha -62,2° (c 0, 51, CHC13) •
1H-RMN (CDCl , 300 MHz) <5 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H, benzoato
orto), 7,65-7, 3 (m, 8H, ar omático), 6,28 (m, 1H, H10) 6,27 (m,
1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2B), 5,53 (d, J = 9 , 3 Hz , 1H,
H3'), 5,29 (d, J = 9,3 HZ, 1H, NH), 4,94 (dd , J = 9,3 , 2,2 Hz,
1.H, H5) , 4,64 (dd, J = 5,0, 2,8 Hz, 1H, H2' ) , 4,41 (m, 1H, H7) ,
4,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8 ,5 Hz, 1H, H20B),
4,01 (q, J = 7.1 HZ. 2H. COOCH2CH3). 3.79 (d, J = 7,1 Hz , 1H,
H.3), 3,4 5 (d, J = 5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, H6a) , 2,47 (d, J
= 3,9 HZ 1H, 70H), 2,36 (Ξ, 3H, 4Ac), 2,24 (Ξ , 3H, 10AC), 2,22
(m, 2H, H14a, Η14β), 1,87 (m, 1H, Η6α), 1, 83 (br s , 3H, Mel8),
1,77 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,27 (s , 3H, Mel7), 1,15
(S, 3H, Mel6), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3).
EXEMPLO 12
Preparação de 3'-desfenil-3'-(4-nitrofenil) taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoi1-3-trietilsililoxi-4-(4-nitrofenil) azetidin-2-ona (610 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCOg aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 320 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3 '- (4-nitrofenil ) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A uma solução de 320 mg (0,284 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu o qua 1 origem a 255 mg de material que foi purificado por cromatografia .flash para dar origem a trofenil) taxol nol/água.
3'-desfenil-3’-(4-nia partir de metap.f. 188-190°C;
[a]
Na
63,7° (c 0,01
CHC1 ).
‘‘H-RMN (CDC1 , orto), 8,20 (m,
300 o 8,26 (d, J
MHz) aromático), 7,73 (m, =8,8 Hz, 2H,
4H, aromático) benzoato
2H,
7,60 (m, t
1H, aromático), 7 , 52 (m, 4H, aromático), 7,41 (m, 1H, aromático),
7,15 (d, J = 8,8 Hz , 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,26 (dd, J =
9,3, 9,3 Hz, 1H, H13) , 5,93 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H, H3 7 ) , 5,66
(d, J = 6,6 Hz, 1H, H2B), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz , 1H, H5) ,
4,82 (dd, J = 3,9 , 2, 8 Hz, 1H, H2 7) , 4,38 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J
3,8 Hz, 1H, H20a) , 4, 19 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20B), 3, 86 (d, J =
3,9 Hz, 1H, 2ΌΗ) , 3 ,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H3), 2, 55 (m, 1H,
H6a) , 2,46 (d, J = 3, 8 Hz, 1H, 7OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac) , 2,38 (m,
2H, H14), 2,23 (s , 3H , lOAc), 1,82 (m, 1H , Η6β), 1,80 (br s, 3H,
Mel7),
1H,
3H,
10H), 1,68 (s,
3H, Mel9), 1,21 (s,
Mel8), 1,74
1,13 (s, 3H, (s,
Mel6).
EXEMPLO 13
Preparação de N-debenzoil-N-metoxicarbonil taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (100 mg, 0,143 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,087 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-metoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-feriilazetidin-2-ona (252 mg, 0,715 mmol) em 1 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCOg aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel de sílica para dar origem a 129 mg de uma mistura contendo (2'R, 3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-debenzoil--N-metoxicarbonil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2/S,3'R).
A uma solução de 129 mg (0,112 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 6 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a 0°C foi adicionado 0,9 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 108 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 90 mg (76%) de N-debenzoil-N-metoxicarbonil taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.
p.f. 169-171°C;
63,7° (c 1,1 CHC13).
1H-RMN (CDC1 , orto), 7,65-7,3 (d, J = 7,1 Hz,
300 (m,
1H,
MHz)
8H, <5 8,12 (d, J aromático), 6,28 (m, 2H, H10,
7,1 Hz, 2H, benzoãto
H13)
5,66 s, 1H
3,58
H6a) , ,4 HZ, 1H,
H26)
4,93 (dd,
1H, H7)
1H, H206) , 5,58
Hz, 1H,
7,1 Hz, 1H, (d, (br
H20a),
H3) ,
3H, Mel8) , 1 Mel7), 1,14 (s, (m,
3H,
2H, (s,
Mel6).
Η14α, H
1H, 1OH)
3,34 (d, J
Hz, 1H,
= 5 Hz , 1H, 2ΌΗ) , 2,54 (m,
7OH) , 2,36 (s, 3H, 4Ac) , 2 ,24
146) , 1,88 (m, 1H, Η6α), 1 , 82
, 1, 68 (s, 3H, Mel9), 1,27 (s,
1H, (s, (br 3H, f
EXEMPLO 14
Preparaçao de 3'-desfenil-3'-(4-fluorofenil) taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (200 mg, 0,286 mmol) em 2 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota 0,174 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-l-benzoil-3-trietilsililoxi-4-(4-fluorofenil) azetidin-2-ona (570 mg, 1,43 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi dividida entre NaHCO^ aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por filtração através de gel' de sílica para dar origem a 315 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsili1-3'-desfenil-3'-(4-fluorofenil) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A una solução de 315 mg (0,286 mmol) da mistura obtida a partir da reacção anterior em 18 ml de acetonitrilo e 0,93 ml de piridina a 0°C foram adicionados 2,8 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 250 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 160 mg (57%) de 3'-desfenil-3(4-fluorofenil) taxol, o qual foi recristalizado a partir de metanol/água.
p.f. 171-173°C;
[a]
Na
49,0° (c 0,005 chci3).
TH-RMN (CDCl , orto), 7,25 (m, 4H, aromático),
6,96 (d, J = 8,7
300
2H,
7,43
Hz,
8,13 (d, J
7,61 (m,
2H, aromát =7,5 Hz, 2H,
1H, aromático) benzoato
7,50 (m,
3,7 , 8,7
(d, J = 7
= 4 ,8, 2,
1H, H20a)
1H, H3) ,
(d, J = 4
f /
HZ, 1H,
Hz, 1H, H13) ,1 Hz, 1H, H2B) Hz, 1H, H2'),
4,20 (d, (d, J ,3
MHz) aromático), (m,
1H, NH), 6,27 , 5,79 (dd, J , 4,45 (dd,
4,39 (m,
2,24 (s,
1,69 (s,
3H,
1H,
10AC)
10H) , = 4,
7OH)
1,85 ,9 Hz,
Hz, 1H,
2,38 (s, 3H,
1H
ico) , 7, 10 (m, 2H
(S, 1H f H10), 6
= S, 7, 2 , 4 Hz, 1H
J = 7,9 / 1H, H5)
1H, H7) , 4 ,31 (d,
, H2 0B) , 3 ,80 (d,
ΌΗ) , 2, 58 (m, 1H
4Ac) , f
, aromático), ,25 (dd, J = , H3 ' ), 5,67
4,76 (dd, J
J = 8,9
Hz, /
1,55 (s,
1,80
1,23
J = 7,1
H6a)
2H,
Hz, f
2,30 (m, (br s, 3H, (s, 3H, Mel7)
2,43
H14) ,
Mel8), , 1,14 (s, 3H, Mel6).
EXEMPLO 15
Preparação de 3'-Desfenil-3'-(2-tienil) taxol.
A uma solução de 7-trietilsilil baccatin III (100 mg,
0,143 mmol) em 1 ml de THF a -45°C foi adicionado gota a gota
0,087 ml de uma solução 1,63 M de nBuLi em hexano. Após 0,5 h a -45°C, uma solução de cis-1-(4-benzoil)-3-trietilsililoxi-4-(2--tienil) azetidin-2-ona (277 mg, 0,715 mmol) em 1 ml de THF foi z adicionada à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida a essa temperatura durante 1 h antes de se adicionar 1 ml de uma solução a 10% de AcOH em. THF. A mistura foi dividida entre NaHCO3 aquoso saturado e acetato de etilo/hexano 60/40. A evaporação da camada orgânica deu origem a um resíduo que foi purificado por Ç filtração através de gel de sílica para dar origem a 169 mg de uma mistura contendo (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-3'-desfenil-3'-(2-tieni1) taxol e uma pequena quantidade do isómero (2'S,3'R).
A uma solução de 169 mg da mistura obtida a partir da reacção anterior em 6 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a 0°C foi adicionado 0,9 ml de ‘HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 h, em seguida a 25°C durante 13 h, e dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo deu origem a 140 mg de material que foi purificado por cromatografia flash para dar origem a 93 mg (76%) de 3'-desfenil-3'-(2-tienil) taxol, o qual foi recrista1izado a partir de metanol/água.
p.f. 173-175°C;
[Ω]2°Na - 42,1° (c 0,515 CHC13).
1H-RMN (CDC1 , orto), 7,72 (d,
300 MHz) õ 8,14 (d, J =7,1 Hz, 2H, benzoato benzamida orto), 7,65-7,35
J
8,7 (m,
Hz, 2H,
6H, aromático), 7, 31 (dd, J = 5,5, 1,1 Hz, 1H, tienilo), 7,19
(dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1H, tienilo), 7,03 (dd, J = 5,5, 3,9 Hz,
1H, tienilo), 6,96 (d, J =8,8 Hz, 1H, NH), 6,28 (s, 1H, H10) ,
6,24 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, 1H, H13), 6,05 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz,
1H, H3'), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2), 4,95 (dd , J = 9,3, 1,7
Hz, 1H, H5) , .4,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,40 (dd, J = 11,0,
6,6 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J = 8,5
Hz, 1H, H20B), 3,81 (d, J = 7, 1 Hz, 1H, H3), 3,72 (br. s, 1H,
2ΌΗ) , 2,54 (m, 1H, Η6α), 2 ,41 (s, 3H, 4Ac), 2,37 (m, 2H, H14a,
H14B), 2,23 (S, 3H, lOAc), 1,88 (m, 1H, Η6α), 1,82 (br s, 3H,
Mel8), 1,68 (Ξ, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Me
16) .
Tomando em consideração o que foi atrás referido, poder-se-á concluir que vários objectivos do invento foram alcançados.
Como podem ser feitas várias alterações nas composições e processos atrás referidos sem afastamento do âmbito do invento, pretende-se que toda a matéria contida na descrição atrás feita seja interpretada como ilustrativa e não num sentido limitativo.
Lisboa, 21 de Setembro de 1992

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    lâ. - Alcóxido de metal, caracterizado por apresentar a fórmula que se segue: z I 0 / CO HO f \__/ PhCOO \ * AcO ·---
    em que é hidrogénio ou um grupo protector de -0T2, ou -OCOCHg, T2 é hidrogénio ou um grupo hidroxi, M é um metal, Ac é acetilo e Ph é fenilo.
    hidroxi, Z é protector de
    Alcóxido de metal de acordo com reivindicação
    1, caracterizado por M ser Li, Mg,
    Na, K ou Ti.
    33. - Alcóxido de metal de acordo com reivindicação
    1, caracterizado por M ser lítio.
    43. - Alcóxido de metal de acordo com reivindicação caracterizado por M ser lítio,
    1, protector de hidroxi.
    Z ser -0T2, e T2 ser um grupo
    53 .
    Alcóxido de metal de acordo com caracterizado por T1
    T2 serem reivindicação seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em 1-etoxietilo,
  2. 2,2,2-tricloroetoximetilo, trialquilsililo e triarilsililo.
PT100884A 1991-09-23 1992-09-21 Alcoxidos de metal uteis na preparacao de derivados taxano PT100884B (pt)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US76380591A 1991-09-23 1991-09-23
US07/862,778 US5229526A (en) 1991-09-23 1992-04-03 Metal alkoxides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT100884A PT100884A (pt) 1993-11-30
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