ES2230849T3 - Procedimientos e intermediarios utiles para la sintesis de paclitaxel a partir de c-7, c-10 di-cbz bacatina iii. - Google Patents
Procedimientos e intermediarios utiles para la sintesis de paclitaxel a partir de c-7, c-10 di-cbz bacatina iii.Info
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Abstract
Procedimiento para la producción de paclitaxel o un análogo de paclitaxel a partir de 10-deacetil bacatina III sin formar bacatina III o un derivado C-7-protegido de la misma, comprendiendo el procedimiento las etapas siguientes: (a) protección de la 10-deacetilbacatina III que presenta la fórmula I siguiente: en las posiciones C-7 y C-10 con grupos carbobenciloxi para formar C-7, C-10 di-CBZ 10-deacetil bacatina III que presenta la fórmula II siguiente: (b) esterificación de dicha C-7, C-10 di-CBZ 10-deacetil bacatina III con una cadena lateral de 3-fenil isoserina N- carbamato protegida, C-2-protegida que presenta la fórmula III siguiente: con el fin de formar un primer compuesto intermediario que presenta la fórmula IV siguiente: en la que P1 es un grupo protector de hidroxilo y R1 se selecciona de entre Ph, PhCH2, un grupo aromático, un grupo alquilo y un grupo olefínico; (c) sustitución de hidrógeno por lo grupos carbobenciloxi en C-7 y C-10 y sustitución de R2CO por el grupo R1OCO enel nitrógeno del sitio C-3¿ con el fin de formar un segundo compuesto intermediario.
Description
Procedimientos e intermediarios útiles para la
síntesis de paclitaxel a partir de C-7,
C-10 di-CBZ bacatina III.
La presente invención se refiere en general a la
síntesis de paclitaxel y análogos de paclitaxel a partir de
compuestos precursores. Más particularmente, sin embargo, la
presente invención se refiere a la síntesis de paclitaxel y análogos
del mismo a través de la etapa de esterificación de
C-7, C-10 di-CBZ
10-deacetil bacatina III con una cadena lateral
3-fenilisoserina adecuadamente protegida, seguido de
desprotecciones y acilaciones posteriores. La presente invención se
refiere asimismo a procedimientos de acilación de
10-hidroxi-paclitaxel
O-protegido en C-2' y sus análogos
de manera selectiva en la posición hidroxi C-10
sobre la posición hidroxi C-7. La presente invención
se refiere además a compuestos intermediarios alcóxido metálico
C-10 que son útiles en la producción de paclitaxel y
de análogos de paclitaxel.
El compuesto químico denominado "taxol" en
la literatura y más recientemente "paclitaxel", ha recibido
creciente atención en la comunidad científica y médica debido a la
demostración de su actividad antitumoral. El paclitaxel ha sido
aprobado para el tratamiento quimioterapéutico de algunas
variedades diferentes de tumores y los ensayos clínicos indican que
el paclitaxel promete tener un amplio abanico de potentes
actividades antileucémicas y de inhibición tumoral. Tal como es
conocido, el paclitaxel es un diterpenoide taxano de origen natural
que presenta la fórmula y sistema de numeración siguientes:
Aunque la molécula de paclitaxel se encuentra en
varias especies de tejo (género Taxus, familia Taxaceae), la
concentración de este compuesto es muy baja. Además, dichos árboles
de hoja perenne son de crecimiento lento. De esta manera, existe el
peligro de que el uso creciente del paclitaxel como agente
anticancerígeno efectivo agote los recursos naturales en forma de
árboles de tejo. En efecto, aunque la corteza de los árboles de
tejo típicamente muestra la concentración más elevada de paclitaxel,
la producción de 1 kilogramo de paclitaxel requiere aproximadamente
16.000 libras de corteza. De esta manera, la perspectiva de
disponibilidad a largo plazo de paclitaxel a través de su
aislamiento es desalentadora.
El compuesto paclitaxel evidentemente se
construye a partir del esqueleto de bacatina III y existe una
diversidad de otros compuestos taxano, tales como la bacatina III,
cefalomanina, 10-deacetilbacatina III, etc., algunos
de los cuales se extraen más fácilmente a rendimientos más altos de
los árboles de tejo. En efecto, una concentración relativamente
elevada de 10-deacetilbacatina III puede extraerse
de las hojas del tejo como recurso renovable. Típicamente, sin
embargo, estos otros compuestos taxano presentes en el árbol de tejo
no muestran el grado de actividad antitumoral que muestra el
compuesto paclitaxel.
Debido a que el compuesto paclitaxel parece ser
tan prometedor como agente quimioterapéutico, los químicos orgánicos
han dedicado tiempo y recursos sustanciales a intentar sintetizar
la molécula de paclitaxel. Se ha propuesto una vía más prometedora
para la creación de cantidades significativas del compuesto
paclitaxel, a partir de la semi-síntesis de
paclitaxel mediante unión de la cadena lateral
anillo-A en la posición C-13 del
esqueleto de bacatina III de origen natural derivada de los diversos
taxanos presentes en el tejo. Ver Denis et al., "Highly
Efficient, Practical Approach to Natural Taxol", Journal
of the American Chemical Society, página 5917 (1988). En este
artículo se describe la síntesis parcial de paclitaxel a partir de
10-deacetilbacatina III.
La implementación más sencilla de la síntesis
parcial de paclitaxel requiere acceso conveniente a una cadena
lateral quiral no racémica y sus derivados, una fuente natural
abundante de bacatina III, o a sustancias diterpenoides
estrechamente relacionadas, además de un medio efectivo de unir las
dos. En tal caso, es de particular interés la condensación de la
bacatina III o de 10-deacetilbacatina III con la
cadena lateral anillo-A del paclitaxel. Sin
embargo, la esterificación de estas dos unidades es difícil debido
al hidroxilo impedido C-13 de la bacatina III
localizado dentro de la región cóncava del esqueleto hemiesférico
del taxano. Por ejemplo, Greene y Gueritte-Voegelein
dan a conocer sólo una conversión del 50% tras 100 horas en una
síntesis parcial de paclitaxel, J. Am. Chem. Soc. 110:5917,
1988.
En la patente U.S. nº 4.929.011, publicada el 8
de mayo de 1990, a nombre de Denis et al., titulada
"Process for Preparing Taxol", se describe la
semi-síntesis de paclitaxel a partir de la
condensación de un ácido (2R, 3S) de cadena lateral que presenta la
fórmula general siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxi con un derivado de taxano que presenta la
fórmula general
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P_{2} es un grupo
protector de hidroxi, en la que el producto de condensación se
procesa posteriormente con el fin de eliminar los grupos
protectores P_{1} y P_{2}. En Denis et al., el derivado
3-fenilisoserina (2R, 3S), con la excepción del
grupo protector P_{1}, es la cadena lateral
anillo-A para la molécula de paclitaxel. El grupo
protector P_{2} en el esqueleto de bacatina III está protegido
mediante, por ejemplo, un radical trimetilsililo o
trialquilsililo.
En la patente U.S. nº 5.770.745 a nombre de
Swindell et al. se describe una
semi-síntesis alternativa de paclitaxel. La patente
da a conocer la semi-síntesis de paclitaxel a
partir de un esqueleto de bacatina III mediante la condensación con
una cadena lateral que presenta la fórmula general siguiente:
en la que R_{1} es alquilo,
olefínico o aromático o PhCH_{2} y P_{1} es un grupo protector
de
hidroxilo.
La cadena lateral en Swindell et al. es
distinta de la unión de cadena lateral utilizada anteriormente en
Denis et al. en que el nitrógeno se encuentra protegido como
carbamato. Preferentemente, la cadena lateral
anillo-A está protegida con benciloxicarbonilo
(CBZ). Tras la esterificación, el grupo protector CBZ es eliminado
y sustituido por PhCO, conduciendo a paclitaxel. Dicho procedimiento
generó rendimientos más elevados que los descritos en Denis et
al. En Swindell et al., los grupos enmascarantes
preferentes seleccionados fueron tricloroetoximetilo o
tricloroetoxicarbonilo. El benciloximetilo (BOM), sin embargo, se
dio a conocer como un posible grupo protector de cadena lateral
aunque, de acuerdo con los procedimientos descritos en Swindell
et al., el grupo protector BOM no pudo ser eliminado del más
cargado hidroxilo C-2' en la cadena lateral de
3-fenilisoserina unida. La utilización de la cadena
lateral protegida por BOM no se investigó extensivamente por tal
motivo.
La patente U.S. nº 5.675.025 publicada el 7 de
octubre de 1997, de Sisti et al., describe una metodología
para utilizar con éxito la cadena lateral C-2'OBOM
en la síntesis de paclitaxel. Más particularmente, dicha patente da
a conocer un procedimiento para eliminar el grupo
C-2'OBOM en
paclitaxel-C-2'OBOM con el fin de
producir paclitaxel.
La patente U.S. nº 5.684.175, a nombre de Sisti
et al., y la patente WO 96/40666 describen cada una de ellas
la producción de paclitaxel, incluyendo la esterificación de una
cadena lateral adecuadamente protegida con una bacatina III
protegida con TES en C-7. Notablemente, el acetato
C-10 se encuentra presente antes de la unión de la
cadena lateral en C-13.
La patente U.S. nº 4.924.012 publicada el 8 de
mayo de 1990, a nombre de Colin et al., da a conocer un
procedimiento para preparar derivados de bacatina III y de
10-dacetilbacatina III mediante la condensación de
un ácido con un derivado de una bacatina III o de una
10-deacetilbacatina III con posterior eliminación de
grupos protectores mediante hidrógeno. Se han dado a conocer varias
síntesis de TAXOTERE® (registradas a nombre de
Rhone-Poulenc Sante) y compuestos relacionados en el
Journal of Organic Chemistry: 1986, 51, 46; 1990, 55, 1957;
1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387; y
993, 58, 255; también, la patente U.S. nº 5.015.744 publicada el 14
de mayo de 1991, de Holton, describe tal síntesis.
La patente europea nº 0522958A1 parece referirse
a la preparación de diversos derivados de bacatina III y
10-deacetilbacatina III, y particularmente a
derivados que presentan grupos protectores en C-7
y/o en C-10. En particular, dicha referencia parece
dar a conocer la esterificación de una cadena lateral apropiada de
paclitaxel o docetaxel con un esqueleto de bacatina III o
10-deacetilbacatina III adecuadamente
protegido.
La patente WO 98/13360 da a conocer un
procedimiento para la síntesis de paclitaxel que incluye la
esterificación de bacatina III C7-CBZ con (2R,
3S)-3-fenil isoserina protegida en
C3' con N-CBZ y O-protegida en C2'
y, a continuación, la realización de diversas desprotecciones y
acilaciones con el fin de obtener paclitaxel.
La patente WO 98/02427 da a conocer un
procedimiento para convertir 10- deaetilbacatina III en bacatina III
mediante acilación de 10-deacetilbacatina III de
manera selectiva en la posición C-10 sobre la
posición C-7 hidroxi del mismo. La acilación
selectiva se consigue añadiendo un agente acilante, tal como cloruro
de acetilo, en presencia de una base de litio, preferentemente
n-butil litio. La bacatina III resultante puede
utilizarse en procedimientos para formar paclitaxel.
La patente U.S. nº 5.688.977 publicada el 18 de
noviembre, 1997, a nombre de Sisti et al., y las patentes WO
97/31911 y 97/34866 describen una metodología eficiente para
sintetizar docetaxel (TAXOTERE®). Dichas referencias dan a conocer
un procedimiento para la síntesis de docetaxel que comprende la
esterificación de C-7, C-10
di-CBZ 10-deacetil bacatina III
y de una cadena lateral 3-fenil isoserina
protegida con N-CBZ
C-2-hidrogenable de tipo bencilo. En
tal procedimiento, sin embargo, no fue necesaria ni la acilación
del hidroxilo C-10 ni la bencilación del nitrógeno
C-3'.
A pesar del avance realizado en la
semi-síntesis de la molécula de paclitaxel en los
procedimientos anteriormente descritos, sigue existiendo una
necesidad de protocolos más eficientes para la síntesis de
paclitaxel con el fin de incrementar las eficiencias en los
rendimientos y las tasas de producción. Sigue existiendo dicha
necesidad en una semi-síntesis que pueda ponerse en
práctica dentro de procedimientos comerciales. Existe una necesidad
adicional de protocolos eficientes para la síntesis de análogos de
paclitaxel, intermediarios y diversas estructuras de cadena lateral
anillo-A.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar un nuevo y útil procedimiento para producir paclitaxel
o análogos de paclitaxel.
Un objetivo adicional de la presente invención es
proporcionar un nuevo, útil y eficiente protocolo para la unión de
una cadena lateral anillo-A protegida a un
esqueleto protegido de bacatina III que después pueda convertirse en
paclitaxel o análogo de paclitaxel.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar un nuevo y útil protocolo para la
semi-síntesis de paclitaxel y análogos del mismo en
un esfuerzo por proporcionar un rendimiento elevado de paclitaxel y
análogos de paclitaxel de una manera rentable.
Todavía otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para producir paclitaxel y análogos
del mismo que potencialmente puedan escalarse para su
comercialización.
De acuerdo con la presente invención, por lo
tanto, se proporciona un nuevo y útil procedimiento para la
producción de paclitaxel o de un análogo de paclitaxel. De acuerdo
con el procedimiento general, C-7,
C-10 di-CBZ
10-deacetil bacatina III que presenta la fórmula
siguiente:
se esterifica con una cadena
lateral 3-fenil isoserina
N-carbamato protegida, C-2
protegida, que presenta la fórmula
siguiente:
con el fin de formar un primer
compuesto intermediario que presenta la fórmula
siguiente:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{1} se selecciona de entre el grupo
que consiste en Ph, PhCH_{2}, un grupo aromático, un grupo alquilo
y un grupo olefínico. A continuación, el hidrógeno se sustituye con
los grupos C-7, C-10 carbobenciloxi
en el primer compuesto intermediario y R_{2}CO se sustituye con el
grupo R_{1}OCO en el sitio C-3' nitrógeno,
formando un segundo compuesto intermediario que presenta la fórmula
siguiente:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre el grupo
que consiste en Ph, PhCH_{2}, PHO-, PhCH_{2}O-, un grupo
aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo
O-aromático, un grupo O-alquilo y un
grupo O-olefínico. A continuación, el segundo
compuesto intermediario se acila en la posición hidroxilo
C-10 con el fin de formar un tercer compuesto
intermediario que presenta la fórmula
siguiente:
en la que P_{1} y R_{2} son tal
como se ha indicado anteriormente. Finalmente, el tercer compuesto
intermediario se desprotege sustituyendo hidrógeno por P_{1} con
el fin de producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel. Es
preferente que P_{1} sea un grupo protector hidrogenable de tipo
bencilo, en particular benciloximetilo o bencilo, siendo el grupo
protector preferente benciloximetilo. Además, es preferente que
R_{1} sea PhCH_{2} y R_{2} sea Ph, produciendo de este modo
paclitaxel.
La reacción de esterificación se lleva a cabo
preferentemente disolviendo la cadena lateral isoserina y el
C-7, C-10 di-CBZ
10-deacetil bacatina III en tolueno con el fin de
formar una primera solución, seguido de la adición de dimetilamino
piridina (DMAP) y una dialquilcarbodiimida a la primera solución
formando una segunda solución que contiene el primer compuesto
intermediario. La etapa de sustitución de hidrógeno por los grupos
carboenciloxi C-7 y C-10 y de
sustitución de R_{2}CO por el grupo R_{1}OCO en el sitio del
nitrógeno C-3' puede llevarse a cabo en primer lugar
para producir una amina o una sal de amina que presenta la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y en la que R_{3} se selecciona de entre
el grupo que consiste en NH_{2} y NH_{3}^{+}X^{-}, donde X
es un ácido orgánico desprotonado, preferentemente ácido
trifluoroacético desprotonado, seguido de la unión de R_{2}CO en
el sitio del nitrógeno C-3' con el fin de producir
el segundo compuesto intermediario. La etapa de desprotección del
tercer compuesto intermediario puede conseguirse disolviendo el
tercer compuesto intermediario en isopropanol e hidrogenando en
presencia de catalizador de
Pearlman.
La presente invención se refiere asimismo a un
procedimiento para acilar un análogo 10-hidroxi de
paclitaxel para su utilización en la producción de paclitaxel y
análogos de paclitaxel. El procedimiento permite la acilación
selectiva en la posición hidroxilo C-10 sobre la
posición hidroxilo C-7. De acuerdo con el
procedimiento general, una cantidad seleccionada de un análogo
10-hidroxi paclitaxel que presenta la fórmula
siguiente:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre el grupo
que consiste en Ph, PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O-, un grupo
aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo
O-aromático, un grupo O-alquilo y un
grupo O-olefínico, se disuelve en un disolvente
éter aceptable del mismo con el fin de formar una primera solución
a una primera temperatura. La primera solución a continuación se
enfría hasta una segunda temperatura y por lo menos un equivalente
de una base álcali se añade a la primera solución a la segunda
temperatura con el fin de formar un primer intermediario en una
segunda solución, presentando dicho primer intermediario la fórmula
siguiente:
en la que M es un metal álcali y
P_{1} y R_{2} son tal como se ha indicado anteriormente. A
continuación se añade al primer intermediario en la segunda
solución a la segunda temperatura por lo menos un equivalente de un
agente acilante con el fin de formar una tercera solución, de
manera que un compuesto que presenta la fórmula
siguiente:
en la que P_{1} y R_{2} son tal
como se ha indicado anteriormente, se forma en la tercera solución.
Preferentemente, M se selecciona de entre el grupo que consiste en
litio, potasio y sodio, R_{2} es Ph y P_{1} es un grupo
protector hidrogenable de tipo bencilo, en particular
benciloximetilo o bencilo. Adicionalmente preferente es que M sea
litio y P_{1} sea
benciloximetilo.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento alternativo de acilación de análogo
10-hidroxi paclitaxel para su utilización en la
producción de paclitaxel y análogos de paclitaxel. De acuerdo con
el procedimiento general, una cantidad seleccionada de un análogo
10-hidroxi de paclitaxel que presenta la fórmula
siguiente:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre el grupo
que consiste en Ph, PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O-, un grupo
aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo
O-aromático, un grupo O-alquilo y un
grupo O-olefínico, se disuelve en un disolvente
éter aceptable del mismo con el fin de formar una primera solución.
A continuación, una solución que contiene una sal álcali se mezcla
con la primera solución, formando una segunda solución. A
continuación, una base seleccionada de entre un grupo que consiste
en bases trialquilamina y piridina se añade a la segunda solución
formando de esta manera una tercera solución. Ésta se combina
seguidamente con un agente acilante, preferentemente cloruro de
acetilo, con el fin de formar una cuarta solución de manera que se
forma en la cuarta solución un compuesto que presenta la fórmula
siguiente:
en la que P_{1} y R_{2} son tal
como se ha indicado
anteriormente.
En dicho procedimiento, es preferible que R_{2}
sea Ph y P_{1} sea grupo protector hidrogenable de tipo bencilo,
en particular benciloximetilo o bencilo. La sal álcali puede
seleccionarse de entre el grupo que consiste en una sal de litio,
una sal potásica y una sal sódica. La sal álcali es preferentemente
una sal de litio, tal como cloruro de litio o yoduro de litio.
La presente invención también se refiere a un
intermediario químico de utilización en la producción de paclitaxel
o análogos de paclitaxel, presentando dicho intermediario la
fórmula siguiente:
en la que M es un metal alcalino,
P_{1} es un grupo protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona
de entre el grupo que consiste en Ph, PhCH_{2}, PhO-,
PhCH_{2}O-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo
olefínico, un grupo O-aromático, un grupo
O-alquilo y un grupo O-olefínico.
Preferentemente, P_{1} es un grupo protector hidrogenable de tipo
bencilo, en particular benciloximetilo o bencilo, siendo preferente
benciloximetilo. M puede seleccionarse de entre el grupo que
consiste en litio, potasio y sodio. Preferentemente, M es litio y
R_{2} es
Ph.
Estos y otros objetivos de la presente invención
se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la siguiente
descripción detallada de las realizaciones ejemplificativas.
La presente memoria se refiere en general a un
procedimiento químico para la producción eficiente de paclitaxel y
análogos de paclitaxel así como intermediarios y precursores de los
mismos. Más específicamente, la presente invención se refiere a un
procedimiento para producir paclitaxel y análogos de paclitaxel
utilizando un esqueleto de taxano que está protegido en las
posiciones C-7 y C-10 con el grupo
protector carbobenciloxi (CBZ).
El procedimiento general descrito en la presente
memoria implica la producción del esqueleto de C-7,
C-10 di-CBZ
10-deacetil bacatina III, la producción del ácido
3-fenilisoserina adecuadamente protegido que
presenta un grupo protector de hidroxilo en C-2, la
condensación de los dos compuestos y la desprotección posterior en
C-7 y en C-10, así como en el sitio
del nitrógeno en C-3', tal como se describe en la
patente U.S. nº 5.688.977. Se lleva a cabo la acilación en el sitio
del nitrógeno C-3' seguido de la acilación
selectiva en el sitio del hidroxilo C-10 sobre el
sitio del hidroxilo C-7 para añadir el grupo
acetilo, seguido de desprotección adicional, rindiendo paclitaxel o
un análogo de paclitaxel.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
adicionalmente la presente invención.
Puede producirse C-7,
C-10 di-CBZ bacatina III mediante la
reacción siguiente:
En esta reacción, se disuelve
10-deacetilbacatina III en THF (tetrahidrofurano)
anhidro y se enfría bajo una atmósfera de nitrógeno hasta
una temperatura inferior a -20ºC, pero preferentemente hasta -78ºC.
Se añade gota a gota n-butil litio (1,6 M en
hexano) y la solución se agita a la temperatura reducida durante
aproximadamente cinco minutos. Se requieren por lo menos 1,5
equivalentes de n-butil litio para obtener un
rendimiento significativo de producto, sin embargo son preferentes 2
equivalentes. A continuación, se añade gota a gota cloroformato de
bencilo (nuevamente, se necesitan por lo menos 1,5 equivalentes de
cloroformato de bencilo para un rendimiento significativo aunque son
preferentes 2 equivalentes) y la mezcla se agita durante un periodo
de una hora durante el que se permite que se caliente hasta una
temperatura no superior a 0ºC. Después, la mezcla se enfría con
cloruro amónico saturado frío con el fin de eliminar cualquier
exceso de n-butil litio y cloruro de acetilo y la
mezcla se reduce bajo vacío. El residuo se disuelve en acetato de
etilo y se lava una vez con agua y seguidamente con solución salina
para eliminar sales no deseadas. Después, puede secarse la capa
orgánica y reducirse bajo vacío y el residuo recristalizarse o
cromatografiarse en columna con acetato de etilo/hexano, rindiendo
C-7, C-10 di-CBZ
10-deacetil bacatina III en forma de un sólido
blanco con un rendimiento global superior al 80%.
La producción de la cadena lateral etil éster de
3-fenilisoserina protegida por (2R, 3S)
N-CBZ en C-2-O, en
la que el grupo hidroxi C-2 está protegido con un
grupo protector hidrogenable de tipo bencilo, puede conseguirse a
partir del compuesto de partida (2R, 3S) etil éster de
3-fenilisoserina de acuerdo con las reacciones
siguientes. La primera reacción es la siguiente:
En ésta, (2R, 3S) etil éster de
3-fenilisoserina se disuelve alternativamente en
partes iguales de éter dietílico:agua o en partes iguales de metil
t-butil éter:agua y la solución se enfría hasta
0ºC. A continuación, se añade carbonato sódico a la solución y se
añade gota a gota el bencilcloroformato a lo largo de un intervalo
de aproximadamente cinco minutos y la mezcla resultante se agita a
0ºC durante aproximadamente una hora. Tras la agitación de una hora,
la solución se vierte en agua y se extrae con cloruro de metileno o
acetato de etilo, según se desee. La capa orgánica se separa, se
seca y se reduce bajo vacío hasta formar un residuo. Éste
seguidamente se recristaliza a partir de acetato de etilo:hexano,
resultando en etil éster de N-CBZ
3-fenilisoserina. Debe apreciarse que el grupo
PhCH_{2}OCO puede sustituirse con grupos alternativos, en el
grado que considere el técnico especialista ordinario. En
particular, se contempla que R_{1}OCO puede sustituirse en lugar
de PhCH_{2}OCO, en el que R_{1} adicionalmente puede ser Ph, un
grupo aromático, un grupo alquilo o un grupo olefínico.
Dicho intermediario se protegió a continuación
con el grupo protector hidrogenable de tipo bencilo de varias
maneras. Por ejemplo, una ruta hacia la cadena lateral hidrogenable
de tipo bencilo deseada es la siguiente:
En ésta, el grupo protector hidrogenable de tipo
bencilo es benciloximetilo (BOM). Para preparar dicho compuesto, el
etil éster de N-CBZ 3-fenilisoserina
se disuelve en THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno y se
enfría hasta una temperatura reducida, tal como -20ºC o -78ºC, por
ejemplo, en un baño de hielo seco/acetona, seguido de la adición
gota a gota de un agente alquil litio, tal como
n-butil litio, aunque es deseable que el agente
alquil litio sea un alquilo de cadena lineal. En cualquier caso, la
reacción se lleva a cabo mejor a una temperatura no superior a 0ºC.
La mezcla resultante se agita durante aproximadamente diez minutos.
A continuación, se añade cloruro de benciloximetilo
(BOM-Cl) gota a gota a lo largo de un intervalo de
aproximadamente cinco minutos y la mezcla se agita durante
aproximadamente dos a cinco horas a la temperatura reducida.
Después, la solución se calienta hasta 0ºC y se diluye con agua
para eliminar el exceso de n-butil litio. La mezcla
resultante se reduce bajo vacío hasta formar un residuo y éste
seguidamente se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y
solución salina con el fin de eliminar las sales no deseadas. A
continuación, la capa orgánica puede secarse y reducirse bajo vacío
y el residuo recristalizarse a partir de acetato de etilo:hexano o
cromatografiarse con acetato de etilo:hexano, dando etil éster de
N-CBZ C-2-OBOMO
3-fenilisoserina.
Otra ruta de producción de etil éster de
N-CBZ C-2-OBOM
3-fenilisoserina se consigue disolviendo el
compuesto etil éster de N-CBZ (2R,
3S)-3-fenilisoserina en cloruro de
metileno anhidro. A continuación, se añade una base amina terciaria,
tal como diisopropiletilamina, junto con BOM-Cl y
la mezcla se somete a reflujo durante veinticuatro horas. Aunque
dicha ruta de reacción produce etil éster de N-CBZ
C-2-OBOMO-3-fenilisoserina,
la reacción tiene lugar de manera mucho más lenta que la ruta
discutida anteriormente. Sin embargo, puede ser preferente debido a
su mayor rendimiento. En ésta, el compuesto no se purifica sino que
se lleva a etapas posteriores de procesamiento en su forma
cruda.
En cualquiera de las dos rutas, el etil éster de
N-CBZ C-2-OBOM (2R,
3S)-3-fenilisoserina, sea en la
forma purificada de la primera ruta o en la forma cruda de la
segunda ruta, puede simplemente convertirse en el ácido
correspondiente mediante la reacción siguiente:
En ésta, el etil éster protegido se disuelve en
etanol/agua (proporción 8:1). El hidróxido de litio (u otro
hidróxido de álcali adecuado) se añade a la solución y la mezcla
resultante se agita durante aproximadamente tres horas con el fin de
saponificar el compuesto. A continuación, la mezcla se acidifica
(ácido hidroclórico 1N) y se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica resultante se separa, se seca y se reduce bajo vacío.
Después, el ácido residual se aísla para su utilización sin
purificación adicional. Esto produce la N-CBZ
C-2-OBOM (2R,
3S)-3-fenilisoserina.
En el caso de que el etil éster de
N-CBZ C-2-OBOM
3-fenilisoserina se utilice en forma cruda y se
convierta en N-CBZ
C-2-OBOM (2R,
3S)-fenilisoserina, es necesario para la
purificación adicional del producto final. Esta purificación se
consigue disolviendo el producto en tolueno seguido de la adición
gota a gota de un equivalente de diciclohexilamina y la solución
resultante se agita durante media hora. Esta mezcla a continuación
se concentra en el vacío y el residuo resultante se recristaliza a
partir de acetato de etilo:hexano, dando la sal diciclohexilamina de
N-CBZ C-2-OBOM (2R,
3S)-3-fenilisoserina, que después
puede liberarse disolviendo esta sal diciclohexilamina en cloruro
de metileno u otro disolvente halogenado, seguido de lavado del
cloruro de metileno con varias partes de HCl 1N. Seguidamente, la
capa orgánica se lava con varias partes de agua para eliminar el
hidrocloruro de diciclohexilamina. A continuación, se lava con una
parte de solución salina saturada y se reduce en el vacío para dar
el ácido deseado.
El bencilo mismo es otro ejemplo de un grupo
protector hidrogenable de tipo bencilo que puede utilizarse en
lugar de BOM. Se produjo etil éster de N-CBZ
C-2-bencil
3-fenilisoserina tal como anteriormente con la
sustitución de bromuro de bencilo por BOM-Cl de
acuerdo con la reacción siguiente:
En ésta, el etil éster de (2R,
3S)-3-fenilisoserina protegido con
CBZ se disuelve en THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno y se
enfría a una temperatura reducida, tal como -20ºC o -78ºC por
ejemplo en un baño de hielo seco/acetona seguido de la adición gota
a gota de un agente alquil litio, tal como n-butil
litio, aunque es deseable que el agente alquil litio sea un alquilo
de cadena lineal. La mezcla resultante se agita durante
aproximadamente diez minutos. Seguidamente, el bromuro de bencilo
(BnBr) se añade gota a gota a lo largo de un intervalo de
aproximadamente cinco minutos y la mezcla se agita durante
aproximadamente dos a cinco horas a la temperatura reducida. A
continuación, la solución se calienta hasta 0ºC y se diluye con agua
para eliminar el exceso de n-butil litio. La
mezcla resultante se reduce bajo vacío hasta formar un residuo, y
éste se disuelve a continuación en acetato de etilo y se lava con
agua para eliminar cualquier sal de bromuro de litio; después se
lava adicionalmente con solución salina. La capa orgánica a
continuación puede secarse y reducirse bajo vacío y el residuo
recristalizarse a partir de acetato de etilo:hexano o
cromatografiarse con acetato de etilo:hexano, dando etil éster de
N-CBZ C-2-bencil
3-fenilisose-
rina.
rina.
Alternativamente, el
C-2-bencil N-CBZ
etil éster puede obtenerse de acuerdo con la reacción
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En ésta, se añade a una solución agitada de NaH
en DMF anhidro bajo nitrógeno, etil éster de
N-CBZ-3-fenilisoserina
en DMF a lo largo de cinco minutos. A continuación, la mezcla se
agita a 0ºC durante media hora. Después, se añade gota a gota
bromuro de bencilo (1,1 equivalentes) a lo largo de cinco minutos y
la reacción se agita durante dos horas. La mezcla se enfría después
con agua con el fin de eliminar el exceso de hidruro sódico.
Después, se añade éter dietílico o metil t-butil
éter. A continuación, se lava la capa orgánica con cuatro partes de
agua para eliminar el DMF y el bromuro sódico. Seguidamente, se
lava con solución salina y después se seca y reduce bajo vacío para
producir etil éster de N-CBZ
C-2-bencil
3-fenilisoserina, que después puede convertirse
fácilmente en N-CBZ
C-2-bencil
3-fenilisoserina mediante el procedimiento de la
Reacción IV anteriormente descrito, entendiendo que, en tal caso, el
bencilo es el grupo protector C-2 en lugar de
benciloximetilo (BOM).
Es preferible que el grupo protector
C-2 sea un grupo protector hidrogenable de tipo
bencilo, particularmente benciloximetilo o bencilo. Sin embargo,
debe resultar claro a partir de la exposición anterior que la
presente invención contempla la utilización de otros grupos
protectores hidroxilo en la posición C-2 de la
cadena lateral 3-fenilisoserina.
La esterificación de la C-7,
C-10 di-CBZ
10-deacetil bacatina III con la cadena lateral de
3-fenilisoserina protegida en C-2
con el grupo protector hidrogenable de tipo bencilo
N-CBZ, se consigue de la manera siguiente. El grupo
bencilo hidrogenable preferente que se muestra posteriormente es BOM
(benciloximetilo).
En esta reacción, la C-7,
C-10 di-CBZ
10-deacetil bacatina III (1 equivalente) y un
exceso de la cadena lateral ácida (preferentemente 6 equivalentes)
se disuelven en tolueno. A esta mezcla, se añaden
4-dimetilamino piridina (DMPA)(1 equivalente) y
diciclohexilcarbodiimida (preferentemente 6 equivalentes o en
proporción igual al compuesto de cadena lateral), y la mezcla
resultante se calienta a una primera temperatura de aproximadamente
60ºC a 80ºC durante un primer intervalo de tiempo, aproximadamente
una a cinco horas. Debe indicarse, sin embargo, que otras
dialquilcarbodiimidas pueden sustituir a la
diciclohexilcarbodiimida, siendo un ejemplo
diisopropilcarbodiimida.
A continuación, la solución se deja enfriar hasta
temperatura ambiente y seguidamente se añade un volumen igual de
éter dietílico o acetato de etilo. La solución resultante se enfría
hasta una temperatura suficientemente reducida para cristalizar
urea a partir de la solución. Preferentemente, la solución se enfría
hasta 0ºC bajo agitación y se mantiene a esta temperatura durante
veinticuatro horas. Esta etapa cristaliza la mayor parte de la
impureza urea. Después de transcurrido el intervalo de veinticuatro
horas, la solución se filtra y el residuo se enjuaga con etil éter o
con metil t-butil éter o acetato de etilo. A
continuación, las capas orgánicas combinadas se lavan con ácido
hidroclórico (5%), agua y finalmente, solución salina. La fase
orgánica se separa, se seca y se reduje bajo vacío. Después, es
preferente purificar el residuo resultante mediante disolución en
acetato de etilo:hexano y eluir por una columna de gel de sílice.
El eluyente después se reduce bajo vacío hasta formar un residuo.
Éste a continuación se recristaliza a partir de éter dietílico,
resultando en el producto acoplado deseado, es decir,
C-3' N-CBZ
C-2'-OBOM-C-7,
C-10 di-CBZ
10-deacetil bacatina III, el cual presenta la
fórmula siguiente:
La reacción siguiente elimina los grupos
protectores CBZ en C-7 y en C-10 y
en el sitio C-3' en el nitrógeno de la cadena
lateral, produciendo la amina deseada (nuevamente, por claridad, BOM
se utiliza como ejemplo de un grupo protector C-
2'-hidrogenable de tipo bencilo):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto acoplado se disuelve en
isopropanol/acetato de etilo, al que se añade catalizador de
Pearlman. La mezcla resultante se hidrogena a 40 psi de hidrógeno
durante por lo menos veinticuatro horas. Esto resulta en la amina
que se muestra en la Reacción VIII. Alternativamente, el producto
acoplado puede disolverse en isopropanol/acetato de etilo e
hidrogenarse a 1 atmósfera de hidrógeno en presencia de catalizador
de Pearlman y de un equivalente de ácido trifluoroacético. Este
procedimiento produce la sal TFA de la amina representada por la
fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
En ambos casos, la mezcla se filtra a través de
tierra diatomácea y se reduce bajo vacío hasta formar un residuo,
resultando en la amina o su sal TFA, que se utilizan sin
purificación adicional. Debe apreciarse que otros ácidos orgánicos
desprotonados pueden sustituirse con el anión TFA, en el grado que
considere el técnico ordinario, produciendo de esta manera una sal
amina con el anión ácido orgánico desprotonado.
A continuación, la amina o la sal amina se acilan
en el nitrógeno de C-3' de acuerdo con la reacción
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En ésta, la amina o, alternativamente, la sal
amina, se disuelve en tolueno anhidro y se añade carbonato
potásico, seguido de la adición del agente acilante apropiado, tal
como cloruro de benzoilo. Después, la mezcla se agita durante por lo
menos treinta minutos, se diluye con acetato de etilo, se lava con
agua y solución salina. La fase orgánica resultante a continuación
se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se reduce bajo
vacío, obteniendo C-2'-OBOM
10-hidroxi taxol. Alternativamente, la amina o la
sal amina pueden disolverse en tetrahidrofurano anhidro y añadir por
lo menos un equivalente de una base amina terciaria, tal como
diisopropiletil amina seguido de cloruro de benzoilo. La mezcla a
continuación se agita durante por lo menos treinta minutos, se
diluye con acetato de etilo, se lava con agua y solución salina. La
fase orgánica resultante después se separa, se seca sobre sulfato
de magnesio y se reduce bajo vacío, obteniendo
C-2'-OBOM-10-hidroxi
taxol crudo.
Resulta necesaria en esta etapa del procesamiento
purificar el
C-2'-OBOM-10-hidroxi
taxol crudo. Esto puede conseguirse mediante cromatografía de
columna y/o recristalización a partir de acetato de etilo:hexano.
Preferentemente se utiliza cromatografía de columna con acetato de
etilo:hexano para producir un eluyente que se reduce al vacío,
formando un residuo, seguido de recristalización de éste a partir
de acetato de etilo:hexano, dando
C-2'-OBOM-10-hidroxi
taxol en forma sustancialmente pura.
Debe apreciarse que la presente invención
contempla la sustitución de grupos adicionales del grupo PhCO en el
nitrógeno C-3'. En particular, el grupo PhCO puede
sustituirse con R_{2}CO, en el grado entendido por el técnico
ordinario, en el que R_{2} adicionalmente puede ser PhCH_{2},
PhO-, PhCH_{2}O-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo
olefínico, un grupo O-aromático, un grupo
O-alquilo y un grupo
O-olefínico.
La reacción siguiente acila selectivamente el
grupo hidroxi C-10 en presencia del grupo hidroxi
C-7. Aunque cualquier grupo protector en
C-2' debería comportarse de manera similar, por
claridad en el presente documento se utiliza BOM como ejemplo de un
grupo protector C-2'-hidrogenable de
tipo bencilo.
En ésta, se disuelve
C-2'-OBOM-10-hidroxi
taxol en un disolvente éter aceptable a una temperatura aproximada
de entre 20º y 30ºC, preferentemente a temperatura ambiente
aproximadamente, dando una primera solución. El disolvente éter
puede seleccionarse de entre tetrahidrofurano y poliéteres, siendo
preferente tetrahidrofurano anhidro. La primera solución
seguidamente se reduce a una temperatura no superior a
aproximadamente -20ºC aunque preferentemente hasta -78ºC
aproximadamente. A esta primera solución a la temperatura reducida
se añade a continuación por lo menos 1,0 equivalentes de base
álcali, preferentemente n-butil litio, formando un
primer intermediario en una segunda solución. La cantidad deseada de
n-butil litio preferentemente se encuentra en un
intervalo comprendido entre 1,0 y 1,25 equivalentes y se ha
encontrado que es particularmente adecuado utilizar 1,1
equivalentes. El primer intermediario presenta la fórmula
siguiente:
A continuación, el primer intermediario se acila
mediante la adición de por lo menos 1,0 aunque preferentemente 1,1
equivalentes aproximadamente de agente acilante, preferentemente
cloruro de acetilo, formando una tercera solución, seguido de
calentamiento de la tercera solución hasta una temperatura no
superior a 0ºC a lo largo de una hora. La tercera solución caliente
seguidamente puede diluirse con un compuesto de "quenching"
adecuado, preferentemente solución de cloruro amónico saturado frío,
formando una cuarta solución. El compuesto de "quenching"
elimina las cantidades en exceso de la base álcali y del agente
acilante. A continuación, la cuarta solución puede diluirse con
aproximadamente un exceso de dos veces en volumen de acetato de
etilo, formando una quinta solución. Ésta seguidamente se lava con
agua y solución salina para eliminar compuestos de sales no
deseados. La fase orgánica resultante a continuación se separa, se
seca y se reduce bajo vacío, obteniendo
C-2'-OBOM paclitaxel crudo como
primer residuo.
Resulta necesario en esta etapa del procesamiento
purificar el C-2'-OBOM taxol crudo.
Esto puede conseguirse mediante cromatografía de columna y/o
recristalización a partir de acetato de etilo:hexano con el fin de
producir un eluyente que se reduce en el vacío, formando un segundo
residuo, seguido de recristalización del residuo a partir de
acetato de etilo:hexano, rindiendo
C-2'-OBOM taxol en una forma
sustancialmente pura.
Debe apreciarse que la presente invención
contempla, además de n-butil litio, la utilización
de otras bases álcali, tal como hexametil disilazano de litio,
hidróxido sódico, hidróxido de potasio, así como bases de alcóxido
de metal. En particular, se contemplan las bases de alcóxido de
metal, tal como isopropóxido de litio, metóxido de litio,
t-butil óxido de litio y otras bases que presenta la
fórmula MOR_{4}, en la que M es un metal alcalino, especialmente
litio, potasio o sodio, y en la que R_{4} es un radical orgánico,
tal como metilo, isopropilo y t-butilo. Debe
apreciarse que la utilización de las bases anteriores, similarmente
a n-butil litio tal como se muestra, resultará en la
fórmula de intermediario alcóxido de metal tal como se ha indicado
anteriormente, que presenta O^{-}M^{+} en C-10,
donde M es un metal alcalino, específicamente litio, sodio o
potasio.
Alternativamente, puede utilizarse la reacción
siguiente para acilar selectivamente el grupo hidroxi
C-10 en presencia del grupo hidroxi
C-7:
En ésta,
C-2'-OBOM-10-hidroxi
taxol se disuelve en un disolvente éter aceptable a una temperatura
comprendida entre aproximadamente -10º y 30ºC, pero preferentemente
de 25ºC aproximadamente, formando una primera solución.
Preferentemente, el disolvente éter se selecciona de entre
tetrahidrofurano y poliéteres, siendo preferente tetrahidrofurano
anhidro. Seguidamente, se mezcla una solución de uno a cinco
equivalentes, siendo preferentes cinco equivalentes, de sal de
litio, preferentemente cloruro de litio, en un disolvente éter
aceptable, preferentemente tetrahidrofurano anhidro, con una
primera solución, formando una segunda solución. A continuación, se
añaden dos a diez equivalentes, pero preferentemente cinco
equivalentes, de base trialquilamina o piridina, pero
preferentemente trietilamina, a la segunda solución, formando una
tercera solución.
A continuación, se añadieron dos a diez
equivalentes, pero preferentemente cinco equivalentes, de agente
acilante, preferentemente cloruro de acetilo, a la tercera
solución, formando una cuarta solución. La tercera solución puede
añadirse a una solución que contiene entre dos y diez equivalentes
del agente acilante, formando la cuarta solución. Preferentemente,
se disuelven cinco equivalentes aproximadamente del agente acilante
en tetrahidrofurano, al que se añade la tercera solución, formando
la cuarta solución. Ésta a continuación se agita durante un
intervalo de por lo menos media hora, pero preferentemente de
veinticuatro horas, y se diluye con un compuesto de
"quenching" adecuado, preferentemente solución de cloruro
amónico, el cual es efectivo para eliminar el exceso del agente
acilante, produciendo una quinta solución. Ésta se diluye con
acetato de etilo formando una fase acuosa y una fase orgánica, la
fase acuosa se desecha y la fase orgánica se lava con HCl uno
normal, solución salina, se reduce a un primer residuo y se
purifica, tal como por cromatografía de columna con acetato de
etilo:heptano o por recristalización, dando
C-2'-OBOM-taxol en
forma sustancialmente pura.
Debe apreciarse que la presente invención
contempla la utilización de otras sales de álcali además de cloruro
de litio. En particular, la presente invención contempla la
utilización de sales de potasio y de sales de sodio, además de sales
de litio, tales como cloruro de litio y yoduro de litio. Al igual
que el procedimiento anterior, la utilización de otros metales
alcalinos resultará en un intermediario alcóxido de metal que
presenta el contraión del metal alcalino en
C-10.
Tal como se ha mostrado anteriormente en la
patente U.S. nº 5.675.025, el grupo protector benciloximetilo se
elimina de la manera siguiente:
En esta reacción, el
C-2'-OBOM taxol purificado se
disuelve en isopropanol y se añade catalizador de Pearlman. A
continuación, la mezcla se hidrogena a 1 atmósfera de hidrógeno con
adición de ácido trifluoroacético catalítico o a 40 psi de
hidrógeno sin adición de ácido trifluoroacético durante por lo menos
veinticuatro horas. En ambos casos, la mezcla seguidamente se
filtra a través de tierra diatomácea y se reduce bajo vacío,
obteniendo paclitaxel crudo.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención
se ha descrito dirigiendo cierto grado de particularidad a las
realizaciones ejemplificativas de la presente invención. Debe
apreciarse, sin embargo, que la presente invención se define
mediante las reivindicaciones siguientes, interpretadas a la luz de
la técnica anterior de manera que pueden llevarse a cabo
modificaciones o cambios respecto a las realizaciones
ejemplificativas de la presente invención sin apartarse por ello de
los conceptos inventivos contenidos en la presente memoria.
Claims (33)
1. Procedimiento para la producción de paclitaxel
o un análogo de paclitaxel a partir de 10-deacetil
bacatina III sin formar bacatina III o un derivado
C-7-protegido de la misma,
comprendiendo el procedimiento las etapas siguientes:
(a) protección de la
10-deacetilbacatina III que presenta la fórmula I
siguiente:
en las posiciones
C-7 y C-10 con grupos carbobenciloxi
para formar C-7, C-10
di-CBZ 10-deacetil bacatina III que
presenta la fórmula II
siguiente:
(b) esterificación de dicha
C-7, C-10 di-CBZ
10-deacetil bacatina III con una cadena lateral de
3-fenil isoserina N-carbamato
protegida, C-2-protegida que
presenta la fórmula III
siguiente:
con el fin de formar un primer
compuesto intermediario que presenta la fórmula IV
siguiente:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{1} se selecciona de entre Ph,
PhCH_{2}, un grupo aromático, un grupo alquilo y un grupo
olefínico;
(c) sustitución de hidrógeno por lo
grupos carbobenciloxi en C-7 y C-10
y sustitución de R_{2}CO por el grupo R_{1}OCO en el nitrógeno
del sitio C-3' con el fin de formar un segundo
compuesto intermediario que presenta la fórmula V
siguiente:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre Ph,
PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O-, un grupo aromático, un grupo
alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático,
un grupo O-alquilo y un grupo
O-olefínico;
(d) acilación del segundo compuesto
intermediario en la posición hidroxilo C-10 con un
agente acilante en presencia de una base álcali o una sal álcali y
una base para formar un tercer compuesto intermediario que presenta
la fórmula
VI:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre Ph,
PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O, un grupo aromático, un grupo alquilo,
un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo
O-alquilo y un grupo O-olefínico;
y
(e) desprotección del tercer compuesto
intermediario mediante la sustitución de hidrógeno por P_{1} para
producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que P_{1} es un grupo protector hidrogenable de tipo bencilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que P_{1} es benciloximetilo o bencilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} es PhCH_{2} y R_{2}
es Ph.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la cadena lateral isoserina
y la C-7, C-10
di-CBZ 10-deacetil bacatina III se
disuelven en tolueno, formando una primera solución durante la etapa
de esterificación, seguida de la adición de DMAP y una
dialquilcarbodiimida a la primera solución, para producir una
segunda solución que contiene el primer compuesto intermediario.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de sustitución de
hidrógeno por los grupos C-7, C-10
carbobenciloxi y la sustitución de R_{2}CO por el grupo
R_{1}OCO en el nitrógeno del sitio C-3' se lleva
a cabo en primer lugar para producir una amina o una sal de amina
que presenta la fórmula VII siguiente:
en la que R_{3} se selecciona de
entre NH_{2} y NH_{3}^{+}X^{-}, donde X es un ácido
orgánico desprotonado y donde P_{1} es un grupo protector de
hidroxilo, y a continuación se une R_{2}CO en el nitrógeno del
sitio C-3' en sustitución del grupo R_{1}OCO,
para producir el segundo compuesto
intermediario.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el
que R_{3} es NH_{2} y en el que la amina se produce disolviendo
el primer compuesto intermediario en isopropanol/acetato de etilo
en presencia de catalizador de Pearlman, para formar una primera
mezcla que se hidrogena durante por lo menos veinticuatro
horas.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
en el que R_{3} es NH_{3}^{+}X^{-} y X es ácido
trifluoroacético desprotonado.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que la sal de amina se produce disolviendo el primer compuesto
intermediario en isopropanol/acetato de etilo e hidrogenando en
presencia de catalizador de Pearlman y ácido trifluoroacético.
10. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que R_{2} es Ph y R_{2}CO se une al nitrógeno del sitio
C-3' disolviendo la amina o la sal de amina en
tolueno anhidro, añadiendo carbonato potásico y añadiendo cloruro
de benzoilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que R_{2} es Ph y R_{2}CO se une al nitrógeno del sitio
C-3' disolviendo la amina o la sal de amina en
tetrahidrofurano anhidro, añadiendo una base amina terciaria y
añadiendo cloruro de benzoilo.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la base amina terciaria es diisopropiletil amina.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de desprotección
del tercer compuesto intermediario de fórmula VI se consigue
disolviendo el tercer compuesto intermediario en isopropanol e
hidrogenando en presencia de catalizador de Pearlman.
14. Procedimiento de acilación de un análogo
10-hidroxi paclitaxel de utilización en la
producción de paclitaxel y análogos de paclitaxel, comprendiendo el
procedimiento las etapas siguientes:
(a) disolución de una cantidad seleccionada de un
análogo 10-hidroxi paclitaxel de fórmula V:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre Ph,
PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O, un grupo aromático, un grupo alquilo,
un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo
O-alquilo y un grupo O-olefínico en
un disolvente éter aceptable para los mismos, formando una primera
solución a una primera
temperatura;
(b) enfriamiento de dicha primera solución hasta
una segunda temperatura;
(c) mezcla de por lo menos un equivalente de una
base álcali en la primera solución a la segunda temperatura,
formando un compuesto intermediario en una segunda solución,
presentando dicho compuesto intermediario la fórmula VIII
siguiente:
en la que M es un metal alcalino,
P_{1} es un grupo protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona
de entre Ph, PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O-, un grupo aromático, un
grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo
O-aromático, un grupo O-alquilo y un
grupo O-olefínico;
y
(d) adición de por lo menos un equivalente de un
agente acilante a la segunda solución, formando una tercera
solución, de manera que se forma en la tercera solución un
compuesto de la fórmula IX siguiente:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre Ph,
PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O-, un grupo aromático, un grupo
alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático,
un grupo O-alquilo y un grupo
O-olefínico.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que M se selecciona de entre litio, potasio y sodio, R_{2} es
Ph y P_{1} es un grupo protector hidrogenable de tipo
bencilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que P_{1} se selecciona de entre benciloximetilo y
bencilo.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, en el que dicha base álcali mezclada en
la primera solución en la etapa (c) se selecciona de entre
n-butilo, litio, NaOH, KOH, hexametil disilazano de
litio y bases de alcóxido metálico de fórmula MOR_{4}, donde M es
un metal alcalino y R_{4} es un radical orgánico.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que M se selecciona de entre litio, sodio y potasio, y en el que
R_{4} se selecciona de entre metilo, isopropilo y
t-butilo.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 18, que incluye las etapas de calentamiento
de dicha tercera solución hasta una tercera temperatura no superior
a 0ºC y dilución de la tercera solución con un compuesto de
"quenching" adecuado que sea efectivo en la eliminación de las
cantidades en exceso de dicha base álcali y de dicho agente
acilante.
20. Procedimiento para acilar un análogo
10-hidroxi de paclitaxel de utilización en la
producción de paclitaxel y análogos de paclitaxel, comprendiendo el
procedimiento las etapas siguientes:
(a) disolución de una cantidad seleccionada de un
análogo 10-hidroxi de paclitaxel que presenta la
fórmula V siguiente:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre Ph,
PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O-, un grupo aromático, un grupo
alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático,
un grupo O-alquilo y un grupo
O-olefínico en un disolvente éter aceptable de los
mismos, formando una primera
solución;
(b) mezcla de una solución que contiene una sal
de álcali en la primera solución, formando una segunda
solución;
(c) adición de una base seleccionada de entre
bases trialquil amina y piridina a la segunda solución, formando de
esta manera una tercera solución; y
(d) combinación de la tercera solución con un
agente acilante, formando una cuarta solución de manera que se
forma en la cuarta solución un compuesto que presenta la fórmula IX
siguiente:
en la que P_{1} es un grupo
protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre Ph,
PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O-, un grupo aromático, un grupo
alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático,
un grupo O-alquilo y un grupo
O-olefínico.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que R_{2} es Ph y P_{1} es un grupo protector hidrogenable
de tipo bencilo.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que P_{1} se selecciona de entre benciloximetilo y
bencilo.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 22, en el que dicha sal de álcali se
selecciona de entre una sal de litio, una sal de potasio y una sal
de sodio.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en
el que dicha sal de litio se selecciona de entre cloruro de litio e
yoduro de litio.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 24, en el que dicho agente acilante es
cloruro de acetilo.
26. Intermediario químico para su utilización en
la producción de paclitaxel o análogos de paclitaxel, presentando
dicho intermediario la fórmula VIII siguiente:
en la que M es un metal alcalino, P
es un grupo protector de hidroxilo y R_{2} se selecciona de entre
Ph, PhCH_{2}, PhO-, PhCH_{2}O-, un grupo aromático, un grupo
alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático,
un grupo O-alquilo y un grupo
O-olefínico.
27. Intermediario químico según la reivindicación
26, en el que P_{1} es un grupo protector hidrogenable de tipo
bencilo.
28. Intermediario químico según la reivindicación
26, en el que P_{1} se selecciona de entre bencilo y
benciloximetilo.
29. Intermediario químico según cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 28, en el que M se selecciona de entre litio,
potasio y sodio.
30. Intermediario químico según cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 29, en el que R_{2} es Ph.
31. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30,
comprendiendo el procedimiento llevar a cabo las etapas descritas
en (a), (b) y (c) de la reivindicación 14.
32. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula IX, según la reivindicación 14, comprendiendo
el procedimiento llevar a cabo la etapa de acilación descrita en
(d) de la reivindicación 14.
33. Procedimiento para la preparación de
paclitaxel o un análogo del mismo que comprende preparar un
compuesto de fórmula IX según la reivindicación 14 y convertir
dicho compuesto en paclitaxel, llevando a cabo la preparación del
compuesto de fórmula IX a través de (i) las etapas (a) a (d)
previstas en la reivindicación 14 o (ii) las etapas (a) a (d)
previstas en la reivindicación 20.
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