MXPA00010678A - Metodos e intermediarios utiles para la sintesis de paclitaxel a partir de di-cbz bacatina iii de c-7, c-10 - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:a un método para producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel que comprende la esterificación de di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 con una cadena lateral 3-fenil isoserina C-2-protegida, N-carbamato protegido. Los grupos carbobenciloxi de C-7, C-10 son entonces reemplazados con hidrógeno y un grupo acilo se sustituye en el nitrógeno C-3'. El compuesto resultante es acilado en la posición hidroxilo C-10, y desprotegido en la posición C-2'reemplazando el grupo protector hidroxilo con hidrógeno para producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel. La presente invención también se relaciona a métodos alternativos de acilar un análogo paclitaxel 10-hidroxi. El primer método comprende disolver unanálogo paclitaxel 10-hidroxi en un solventeéster aceptable del mismo para formar una primera solución a una primera temperatura. La primera solución es entonces enfriada a una segunda temperatura, y una baseálcali se agrega para formar un compuesto intermediario que tiene un alcóxido de metal en la posición C-10 del mismo, después de lo cual un agente de acilación es entonces agregado. El segundo método comprende disolver un análogo de paclitaxel 10- hidroxi, en un solventeéter aceptable del mismo. Se agrega una sal deálcali y una base trialquilamina o piridina se agrega enseguida, seguida por la adición de un agente de acilación. La presente invención se dirige adicionalmente a un intermediario químico alcóxido de metal de C-10 para uso en la producción de paclitaxel o análogos de paclitaxel.

Description

MÉTODOS E INTERMEDIARIOS ÚTILES PAPA LA SÍNTESIS DE PACLITAXEL A PARTIR DE DI-CBZ BACATINA III DE C-7, C-10 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona generalmente a la síntesis de paclitaxel y análogos de paclitaxel de compuestos precursores. Más particularmente, aunque, esta invención se relaciona a la síntesis de paclitaxel y análogos del mismo a través de la etapa de esterificar di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 con una cadena lateral 3-fenilisoserina adecuadamente protegida, seguida por las subsecuentes desprotecciones y acilaciones. La presente invención también se relaciona a métodos de acilación de C-2' -O-protegido-10-hidroxi-paclitaxel y sus análogos selectivamente en la posición hidroxi C-10 sobre la posición hidroxi C-7. La presente invención además se relaciona a compuestos intermediarios de alcóxido de metal C-10 útiles en la producción de paclitaxel y análogos de paclitaxel. El compuesto químico mencionado en la literatura como taxol, y más recientemente "paclitaxel", ha recibido atención incrementada en la comunidad científica y médica debido a su demostración de actividad antitumoral. El paclitaxel ha sido aceptado para el tratamiento quimioterapéutico de diversas variedades diferentes de tumores, y las pruebas clínicas indican que el paclitaxel promete un amplio rango de actividad anti-leucémica e inhibición tumoral. Como es conocido, el paclitaxel es un diterpenoide de taxano que tiene lugar naturalmente teniendo la fórmula y sistema de numeración como sigue: (Fórmula 1) (Sistema de Numeración) Mientras la molécula de paclitaxel se encuentra en diversas especies de tejo (género Taxus, familia Taxaceae) , la concentración de este compuesto es muy baja. Además, estos arboles de hojas perennes son de lento crecimiento. De esta manera, existe un riesgo que el uso incrementado de paclitaxel como un agente anti-cancerígeno efectivo reduciría los recursos naturales en la forma de árboles del tejo. De hecho, mientras la corteza de los árboles de tejo exhibe típicamente la concentración más alta de paclitaxel, la producción de 1 kilogramo de paclitaxel requiere aproximadamente 7 ,257. 7 kilogramos (16,000 libras) de corteza. De esta manera, las esperanzas a largo plazo para la disponibilidad de paclitaxel a través de aislamiento es desalentadora . El compuesto de paclitaxel, por supuesto, es construido sobre la estructura de base bacatina III, y existe una variedad de otros compuestos taxano, tal como bacatina III, cefalomanina, 10-desacetilbacatina III, etc., algunos de los cuales se extraen más rápidamente en rendimientos más elevados de los árboles de tejo. De hecho, una concentración relativamente elevada de 10-desacetilbacatina III puede extraerse de las hojas del tejo como un recurso renovable. Típicamente, sin embargo, estos otros compuestos taxano presentes en el árbol del tejo no exhibe el grado de actividad antitumoral mostrada por el compuesto de paclitaxel. Dado que el compuesto de paclitaxel parece tan prometedor como un agente quimioterapéutico, los químicos orgánicos han empleado tiempo y recursos sustanciales intentando sintetizar la molécula de paclitaxel. Una ruta más prometedora para la creación de cantidades significantes del compuesto paclitaxel han sido propuestas para la semi-síntesis de paclitaxel por la unión de la cadena lateral de Anillo-A a la posición C-13 de la estructura de base de bacatina III que tiene lugar naturalmente derivada de diversos taxanos presentes en el tejo. Véase, Denis et al, un "Highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol", Journal of the American Chemical Society, página 5917 (1988) . En este artículo, se describe la síntesis parcial de paclitaxel de 10-desacetilbacatina III. La implementación más directa de síntesis parcial de paclitaxel requiere acceso conveniente a una cadena lateral no racémica, quiral y derivados, una fuente natural abundante de bacatina III o sustancias de diterpenoide estrechamente relacionadas, y medios efectivos de unir los dos. De interés particular es entonces la condensación de la bacatina III o 10-desacetilbacatina III con la cadena lateral de anillo-A de paclitaxel. Sin embargo, la esterificación de estas dos unidades es difícil debido al hidroxilo C-13 obstruido de bacatina III ubicado dentro de la región cóncava del esqueleto del taxano hemisférico. Por ejemplo, Greene and Gueritte-Voegelein reportaron solamente un 50% de conversión después de 100 horas en una síntesis parcial de paclitaxel. J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 5917. En la Patente Norteamericana No. 4,929,011 expedida el 8 de mayo de 1990 a Denis et al titulada "Process for Preparing Taxol", la semi-síntesis de paclitaxel a partir de la condensación de un ácido de cadena lateral (2R, 3S) de la fórmula general: (Fórmula 2) en donde Pi es un grupo protector hidroxi con un derivado taxano de la fórmula general de: (Fórmula 3) en donde P2 se describe es un grupo protector hidroxi en donde el producto de condensación se procesa subsecuentemente para eliminar los grupos protectores Pi y P2. En Denis et al, el derivado 3-fenilisoserina (2R,3S), con la excepción del grupo protector Px, es la cadena lateral de anillo-A para la molécula de paclitaxel. El grupo protector P2 en la estructura de base bacatina está protegido por, por ejemplo, un radical trimetilsililo o trialquilsililo. Una semi-síntesis alternativa de paclitaxel se describe en la Patente Norteamericana No. 5,770,745 a Swindell et al. Esa patente describe semi-síntesis de paclitaxel a partir de una estructura de base bacatina III por la condensación con una cadena lateral que tiene la fórmula general: (Fórmula 4) en donde Ri es alquilo, olefínico o aromático o PhCH2 y Px es un grupo protector hidroxilo. La cadena lateral en Swindell et al es distinta de la cadena lateral unida usada en Denis et al, anterior en que el nitrógeno está protegido como un carbamato. Preferiblemente, la cadena lateral de anillo-A es benciloxicarbonilo (CBZ) protegido. Después de la esterificación el grupo protector CBZ es eliminado y reemplazado por PhCO para conducir al paclitaxel. Este proceso generó rendimientos elevados que aquel descrito en Denis et al. En Swindell et al, los grupos enmascarados preferidos se seleccionaron para ser tricloroetoximetilo o tricloroetoxicarbonilo. El benciloximetilo (BOM) fue, sin embargo, descrito como un grupo protector de cadena lateral posible, pero, de acuerdo a los procesos descritos en la presente, el grupo protector BOM no podría eliminarse del hidroxilo C-2' más obstaculizado en la cadena lateral 3-fenilisoserina unida. El uso de la cadena lateral protegida BOM no fue extensivamente investigada, por esta razón. La Patente Norteamericana No. 5,675,025 expedida el 7 de octubre de 1997 a Sisti al et describe metodología para usar la cadena lateral C-2'OBOM exitosamente en síntesis de paclitaxel. Más particularmente, la Patente ? 025 enseña un método para eliminar el grupo C-2'OBOM en paclitaxel C-2'OBOM para producir paclitaxel. La Patente Norteamericana No. 5,684,175 a Sisti et al y WO 96/40666 cada una describe la producción de paclitaxel que incluye esterificar una cadena lateral adecuadamente protegida con una bacatina III C-7 TES protegida. Notablemente, el acetato C-10 está presente previo a la unión de la cadena lateral C-13. La Patente Norteamericana No. 4,924,012, expedida el 8 de mayo de 1990 a Colin et al describe un proceso para preparar derivados de bacatina III y de 10-desacetilbacatina III, por la condensación de un ácido con un derivado de una bacatina III o de 10-desacetilbacatina III, con la eliminación subsecuente de grupos protectores por hidrógeno. Varias síntesis de TAXOTERE® (Registrado a Rhone-Poulenc Sante) y compuestos relacionados han sido reportados en el Journal of Organic Chemistry; 1986, 51, 46; 1990, 55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387; y 993, 58, 255; también, la Patente Norteamericana No. ,015,744 expedida el 14 de mayo de 1991 a Holton describe tales síntesis. La Patente Europea No. 0522958A1 parece revelar la preparación de diversos derivados de bacatina III y 10-desacetilbacatina III, y particularmente aquellas que tienen grupos protectores C-7 y/o C-10. En particular, la referencia parece enseñar la esterificación de un paclitaxel apropiado o cadena lateral docetaxel con una bacatina III adecuadamente protegida o estructura de base 10-desacetilbacatina III. La WO 98/13360 enseña un método para la síntesis del paclitaxel que incluye esterificar C7-CBZ bacatina III con isocerina de C3' N-CBZ-C2' -O-protegida (2R, 3S) -3-fenilo, y después realizar varias desprotecciones y acilaciones para obtener paclitaxel. La WO 98/02427 enseña un método de convertir 10-desacetilbacatina III a bacatina III acilando 10-desacetilbacatina III selectivamente en la posición C-10 sobre la posición hidroxi C-7 del mismo. La acilación selectiva se logra agregando un agente de acilación, tal como cloruro de acetilo, en presencia de una base de litio, preferiblemente n-butil litio. La bacatina III resultante puede usarse en procesos por formar paclitaxel. La Patente Norteamericana No. 5,688,977 expedida el 18 de noviembre de 1997 a Sisti et al, WO 97/31911 y WO 97/34866 describen una metodología eficiente para sintetizar docetaxel (TAXOTERE®) . Estas referencias enseñan un método para síntesis de docetaxel que comprende la esterificación de di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 y una cadena lateral 3-fenil isocerina protegida tipo-bencilo C-2-hidrogenable N-CBZ. En ese proceso, sin embargo, ni la acilación del hidroxilo C-10 ni la benzolación del nitrógeno C-3' fueron necesarias. A pesar del avance hecho en la semi-síntesis de la molécula paclitaxel en los procesos descritos en lo anterior, permanece una necesidad para protocolos más eficientes para la síntesis de paclitaxel para aumentar eficacias en rendimientos y velocidades de producción. Sigue siendo una necesidad para la semi-síntesis que puede llevarse a cabo en los procesos comerciales. Existe una necesidad adicional para protocolos eficientes para la síntesis de análogos de paclitaxel, intermediarios y diversas estructuras de cadena lateral de anillo-A. Es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo y útil método para producir paclitaxel o análogos de paclitaxel . Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un nuevo, útil y eficaz protocolo para la unión de una cadena lateral de anillo-A protegida a un esqueleto de bacatina III protegido que puede convertirse entonces en paclitaxel o un análogo de paclitaxel.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un nuevo y útil protocolo para la semi-síntesis de paclitaxel y análogos del mismo en un esfuerzo para proporcionar un rendimiento elevado de paclitaxel y análogos de paclitaxel en un costo de manera eficiente. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para la producción de paclitaxel y análogos del mismo qué potencialmente pueden ser escalados para implementación comercial. De acuerdo a la presente invención, entonces, se proporciona un nuevo y útil método de producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel. De acuerdo al método general, di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 de la fórmula, es esterificada con un N-carbamato protegido, cadena lateral 3-fenil isocerina C-2-protegida de la fórmula para formar un primer compuesto intermediario de la fórmula en donde Px es un grupo protector hidroxilo y Ri se selecciona del grupo que consiste de Ph, PhCH2, un grupo aromático, un grupo alquilo, y un grupo olefínico. Enseguida, el hidrógeno se sustituye por los grupos carbobenciloxi de C-7, C-10 en el primer compuesto intermediario y R2CO se sustituye por el grupo RiOCO en el sitio nitrógeno C-3' para formar un segundo compuesto intermediario de la fórmula en donde Pi es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo 0-aromático, un grupo O-alquilo y un grupo O-olefínico. Después, el segundo compuesto intermediario es acilado en la posición hidroxilo C-10 para formar un tercer compuesto intermediario de la fórmula en donde Pj. y R2 son como en lo anterior. Finalmente, el tercer compuesto intermediario es desprotegido sustituyendo el hidrógeno por Pi para producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel. Se prefiere que Pi sea un grupo protector tipo bencilo hidrogenable, en particular benciloximetilo o bencilo, con benciloximetilo que es el grupo protector preferido. También, es preferido que Ri es PhCH2 y R2 es Ph, por lo que produce paclitaxel. La reacción de esterificación se realiza preferiblemente disolviendo la cadena lateral iaocerina y la di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 en tolueno para formar una primera solución después que se agregaron dimetilaminopiridina (DMAP) y una dialquilcarbodiimida a la primera solución para producir una segunda solución que contiene el primer compuesto intermediario. La etapa de sustituir hidrógeno por los grupos carbobenciloxi C-7 y C-10 y sustituir R2CO por el grupo RiOCO en el sitio nitrógeno C-3' puede conducirse primero para producir un amina o una sal de amina de la fórmula en donde Pi es un grupo protector hidroxilo y en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de NH2 y NH3+X~ en donde X es un ácido orgánico desprotonado, preferiblemente ácido trifluroacético desprotonado, después que R2CO se une al sitio nitrógeno C-3' para producir el segundo compuesto intermediario. La etapa de desproteger el tercer compuesto intermediario puede lograrse disolviendo el tercer compuesto intermediario en isopropanol e hidrogenando en presencia del catalizador de Pearlman. La presente invención también se dirige a un método de acilar un análogo 10-hidroxi paclitaxel para el uso en la producción de paclitaxel y análogos de paclitaxel. El método provisto para acilación selectiva en la posición hidroxilo C-10 sobre la posición hidroxilo C-7. De acuerdo al método general, una cantidad seleccionada de un análogo 10-hidroxi paclitaxel de la fórmula: en donde Pi es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo 0-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo O-olefínico, se disuelve en un solvente éter aceptable para el mismo para formar una primera solución a una primera temperatura. La primera solución es entonces enfriada a una segunda temperatura y al menos un equivalente de una base álcali se agrega a la primera solución a la segunda temperatura para formar un primer intermediario en una segunda solución, dicho intermediario tiene una fórmula: en donde M es un metal álcali, y Pi y R son como en lo anterior. Para el primer intermediario en la segunda solución a la segunda temperatura se agregó entonces al menos un equivalente de un agente de acilación para formar una tercera solución, tal que un compuesto de la fórmula se formó en la tercera solución en donde Pj. y R2 son como en lo anterior. Preferiblemente, M se selecciona del grupo que consiste de litio, potasio y sodio, R2 es Ph y Pi es un grupo protector tipo bencilo hidrogenable, en particular benciloximetilo o bencilo. Además es preferido donde M es litio y Pi es benciloximetilo. La presente invención se dirige también a un método alternativo de acilar un análogo 10-hidroxi paclitaxel para el uso en la producción de paclitaxel y análogos de paclitaxel. De acuerdo al método general, una cantidad seleccionada de un análogo 10-hidroxi paclitaxel de la fórmula: en donde Px es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo 0-olefínico, se disuelve en un solvente éter aceptable por lo que forma una primera solución. Enseguida, una solución que contiene una sal de álcali se mezcla en la primer solución para formar una segunda solución. Enseguida, se agregó una base seleccionada de un grupo que consiste de bases de trialquilamina y piridina a la segunda solución por lo que forma una tercera solución. La tercera solución es entonces combinada con un agente de acilación, preferiblemente cloruro de acetilo, para formar una cuarta solución tal que un compuesto de la fórmula se formó en la cuarta solución, en donde Pi y R2 son como en lo anterior. En este método, se prefiere que R2 es Ph y Px es un grupo protector tipo bencilo hidrogenable, en particular benciloximetilo o bencilo. La sal de álcali puede seleccionarse del grupo que consiste de una sal del litio, una sal de potasio y una sal de sodio. La sal de álcali es preferiblemente una sal de litio, tal como cloruro de litio o yoduro de litio. La presente invención también se dirige a un intermediario químico para el uso en la producción de paclitaxel o análogos de paclitaxel, el intermediario tiene la fórmula: en donde M es un metal álcali, Pi es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo O-olefínico. Preferiblemente, Pi es un grupo protector tipo bencilo hidrogenable, en particular benciloximetilo o bencilo, con benciloximetilo preferido. M puede seleccionarse del grupo que consiste de litio, potasio y sodio. Preferiblemente, M es litio y R2 es Ph . Estos y otros objetos de la presente invención llegarán a ser más fácilmente apreciados y entendidos cuando la siguiente descripción detallada de las modalidades ejemplares se considere. La presente descripción está ampliamente dirigida a un proceso químico para la producción eficiente de paclitaxel y análogos de paclitaxel así como intermediarios y precursores del mismo. Más específicamente, la presente invención se dirige a un método de producción de paclitaxel y análogos de paclitaxel que usan una estructura de base de taxano que está protegida en las posiciones C-7 y C-10 con el grupo protector carbobenciloxi (CBZ) . El proceso general descrito en la presente involucra la producción de la estructura de base Di-CBZ bacatina III de C-7, C-10, la producción del ácido 3-fenilisoserina adecuadamente protegido que tiene un grupo protector hidroxilo en C-2, la condensación de los dos compuestos, y la desprotección subsecuente en C-7 y C-10, así como en el sitio nitrógeno C-3 como se describió en la Patente Norteamericana No. 5,688,977. La acilación en el sitio nitrógeno C-3' se realizó seguida por acilación selectiva en el sitio hidroxilo C-10 sobre el sitio hidroxilo C-7 agregando el grupo acetilo seguido por desprotección adicional para producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel . Lo siguientes ejemplos no limitantes además ilustran la presente invención. A. Producción de dicarbobenciloxi (CBZ) bacatina III de C-7, C-10 Di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 puede ser producida por la siguiente reacción: Reacción I En la presente, se disolvió 10-desacetilbacatina III en THF anhidro (tetrahidrofurano) y se enfrió bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de menos de -20 °C pero preferiblemente -78 °C. Se agregó por goteo n-butil litio (1.6M en hexano) y la solución se agitó a temperatura reducida durante aproximadamente cinco minutos. Al menos 1.5 equivalentes de n-butil litio son necesarios para obtener significante rendimiento del producto, sin embargo 2 equivalentes son preferidos. El clorofor ato de bencilo es entonces agregado por goteo (de nuevo, al menos 1.5 equivalentes de cloroformato de bencilo se necesitan para rendimiento significante, pero 2 equivalentes son preferidos) y la mezcla se agitó durante un periodo de una hora durante cuyo tiempo se dejó calentar a una temperatura de no más de 0°C. La mezcla es entonces extinguida con cloruro de amonio saturado frío para eliminar cualquier exceso de n-butil litio y cloruro del acetilo, y la mezcla se redujo bajo vacío. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lavó una vez con agua y luego con salmuera para eliminar las sales no deseadas. La capa orgánica puede entonces ser secada y reducida bajo vacío, y el residuo recristalizado o llevado a cromatografía por columna con acetato de etilo/hexano para producir Di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 como un sólido blanco en rendimiento global mayor que 80%. B. Producción de la Cadena Lateral 3-fenilisoserina La producción del cadena lateral de etiléster de 3-fenilisoserina (2R,3S) N-CBZ C-2-O-protegido, donde el grupo hidroxi C-2 está protegido por un grupo protector tipo bencilo hidrogenable puede consumarse a partir del compuesto de partida (2R,3S) etiléster de 3-fenilisoserina de acuerdo a las siguientes reacciones. La primer reacción es: C02EI Reacción II En la presente, (2R,3S) etiléster de 3-fenilisoserina se disolvió alternativamente en ya sea partes iguales de dietiléter : agua o partes iguales de t-butiléster de metilo: agua y la solución se enfrió a 0°C. El carbonato de sodio se agregó entonces a la solución y se agregó por goteo el bencilcloroformiato durante un intervalo de aproximadamente cinco minutos y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante aproximadamente una hora. Después de una hora de agitación, la solución se vació entonces en agua y se extrajo con cloruro de metileno o acetato de etilo, como se deseó. La capa orgánica se separó, se secó y se redujo bajo vacío a residuo. El residuo fue entonces recristalizado a partir de acetato de etilo:hexano para resultar en N-CBZ etiléster de 3-fenilisoserina . Debe apreciarse que el grupo PhCH20C0 puede ser sustituido por grupos alternativos, para el entendimiento extenso por el experimentado ordinario en la técnica. En particular, se contempló que RiOCO puede ser sustituido en lugar de PhCH2OCO, en donde Ri puede ser adicionalmente Ph, un grupo aromático, un grupo alquilo, o un grupo olefínico. Este intermediario se protegió enseguida por el grupo protector tipo bencilo hidrogenable en varias formas . Por ejemplo, una ruta para la cadena lateral protegida tipo bencilo hidrogenable deseada es como sigue: Reacción III En la presente, el grupo protector tipo bencilo hidrogenable es benciloximetilo (BOM) . Para preparar este compuesto, el N-CBZ etiléster de 3-fenilisoserina se disolvió en THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a temperatura reducida tal como -20°C o -78°C, por ejemplo, en un baño de hielo seco/acetona seguido por la adición por goteo de un agente de alquilitio tal como n-butilitio aunque es deseable que el agente de alquilitio sea un alquilo de cadena lineal. En cualquier caso, la reacción se hace mejor a una temperatura no mayor que 0°C. La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente diez minutos . El cloruro de benciloximetilo (BOM-CI) es entonces agregado por goteo durante un intervalo de aproximadamente cinco minutos y la mezcla se agitó durante aproximadamente dos a cinco horas a la temperatura reducida. Después, la solución se calentó a 0°C y se extinguió con agua para eliminar el exceso de n-butil litio. La mezcla resultante se redujo bajo vacío al residuo, y este residuo se extrajo después en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera para eliminar las sales no deseadas. La capa orgánica puede entonces ser secada y reducida bajo vacío y el residuo recristalizado a parir de acetato de etilo:hexano o se llevó a cromatografía con acetato de etilo:hexano para dar el N-CBZ C-2-0B0M etiléster de 3-fenili-Soserina. Otra ruta para la producción de N-CBZ C-2-OBOM etiléster de 3-fenilisoserina se logra disolviendo el compuesto N-CBZ etiléster de (2R, 3S) -3-fenilisoserina en cloruro de metileno de anhidro. Después, una base amina terciaria tal como diisopropiletilamina se agregó junto con BOM-C1 y la mezcla se llevó a reflujo durante veinticuatro horas. Mientras esta ruta de reacción produce N-CBZ etiléster de C-2-OBOM-3-fenilisoserina, la reacción proviene mucho más lentamente que la ruta descrita en lo anterior. Sin embargo, puede preferirse debido a su mayor rendimiento. En la presente, el compuesto no es purificado, sino más bien se lleva a cabo en las etapas de proceso subsecuentes en la forma sin purificar. En cualquier caso, el N-CBZ C-2-OBOM etiléster de (2R, 3S) -3-fenilisoserina resultante, ya sea en la forma purificada de la primera ruta o en la forma sin purificar de la segunda ruta, puede simplemente ser convertida al ácido correspondiente por la reacción: Reacción IV En la presente, el etiléster protegido se disolvió en etanol/agua (prelación 8:1). Se agregó hidróxido de litio (u otro hidróxido de álcali adecuado) a la solución y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente tres horas para saponificar el compuesto. La mezcla se acidificó entonces (ácido clorhídrico ÍN) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se separó, se secó y se redujo bajo vacío. El residuo de ácido se aisló entonces para usarse sin purificación adicional. Esto produce el N-CBZ C-2-OBOM (2R, 3S) -3-fenilisoserina deseada. Donde N-CBZ C-2-OBOM etiléster de 3-fenilisoserina se lleva hacia adelante en la forma sin purificar y se convierte en N-CBZ C-2-OBOM (2R, 3S) -3-fenilisosrina, esto es necesario para la purificación adicional del producto final. Esta purificación se logra disolviendo el producto en tolueno seguido por la adición por goteo de un equivalente de diclclohexilamina y la solución resultante se agitó durante media hora. Esta mezcla es entonces concentrada in vacuo, y el residuo resultante es recristalizado a partir de acetato de etilo: hexano para dar la sal diciclohexilamina del N-CBZ C-2-0B0M (2R, 3S) -3-fenilisoserina, la cual pueden ser liberada entonces disolviendo esta sal de diciclohexilamina en cloruro del metileno u otro solvente halogenado enseguida lavar el cloruro de metileno con varias porciones de HCl ÍN.

La capa orgánica se lavó entonces con varias porciones de agua para eliminar el clorhidrato de diciclohexilamina .

Enseguida, se lavó con una porción de salmuera saturada y se redujo in vacuo para dar el ácido deseado. El mismo bencilo es otro ejemplo de un grupo protector tipo bencilo hidrogenable que puede se utilizado en lugar de BOM. Se produjo N-CBZ C-2-bencil etiléster de 3-fenilisoserina como en lo anterior con la sustitución de bromuro de bencilo para BOM-C1 de acuerdo a la reacción: Reacción V En la presente, se disolvió el CBZ protegido etiléster de (2R, 3S) -3-fenilisoserina en THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a una temperatura reducida tal como -20°C o -78°C por ejemplo en un baño de hielo seco/acetona seguido por la adición por goteo de un agente alquil-litio tal como n-butil litio, aunque es deseable que el agente alquil-litio sea un alquilo de cadena lineal. La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente diez minutos. Se agregó entonces por goteo bromuro de bencilo (BnBr) durante un intervalo de aproximadamente cinco minutos y la mezcla se agitó durante aproximadamente dos a cinco horas a la temperatura reducida. Después, la solución se calentó a 0°C y se extinguió con agua para destruir el exceso de n-butil litio. La mezcla resultante se redujo bajo vacío al residuo, y este residuo es extraído después en acetato de etilo y se lavó con agua para eliminar cualquier sal de bromuro de litio; entonces además se lavado con salmuera. La capa orgánica puede entonces ser secada y reducida bajo vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo o se llevó a cromatografía con acetato de etilo: hexano para dar N- CBZ C-2-bencil etiléster de 3-fenilisoserina . Alternativamente, el N-CBZ C-2-bencil etiléster de 3-fenilisoserina puede ser obtenido de acuerdo a la reacción: C02Et OH Reacción VI En la presente, a una solución agitada de NaH en DMF anhidro bajo nitrógeno, se agregó etiléster de N-CBZ-3-fenilisoserina disuelto en DMF durante cinco minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante media hora. Luego se agregó por goteo bromuro de bencilo (1.1 equivalentes) durante cinco minutos y la reacción se agitó durante dos horas. La mezcla entonces se extinguió con agua para destruir el exceso de hidruro de sodio. Después, se agregó ya sea dietiléter o t-butiléter de metilo. La capa orgánica se lavó entonces con cuatro porciones de agua para eliminar DMF y bromuro de sodio. Enseguida, se lavó con salmuera y luego se secó y se redujo bajo vacío para producir N-CBZ C-2-bencil etiléster de 3-fenilisoserina, la cual puede ser entonces convertida fácilmente en N-CBZ C-2-bencil 3-fenilisoserina por el proceso de Reacción IV anterior con el entendimiento que, en este caso, el bencilo es el grupo protector C-2 en lugar del benciloximetilo (BOM) . Es preferido que el grupo protector C-2 sea un grupo protector tipo bencilo hidrogenable, particularmente benciloximetilo o bencilo. Sin embargo, debe ser claro a partir de lo anterior que la presente invención contempla el uso de otros grupos protectores hidroxilo en la posición C-2 de la cadena lateral 3-fenilisoserina . C. Esterificación de la Bacatina III protegida con la Cadena Lateral La esterificación de la di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 con la N-CBZ cadena lateral de 3-fenilisoserina protegida de tipo bencilo C-2-hidrogenable se logra como sigue. El grupo bencilo hidrogenable preferido mostrado en lo siguiente es BOM (benciloximetilo) .

Reacción VII En la presente, la Di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 (1 equivalente) y un exceso de la cadena lateral acida (preferiblemente 6 equivalentes) se disolvieron en tolueno. A esta mezcla, se agregó 4-dimetilamino piridina (DMAP) (1 equivalente) y diciclohexilcarbodiimida (preferiblemente 6 equivalentes, o en proporción igual al compuesto de cadena lateral) , y la mezcla resultante se calentó a una primera temperatura de aproximadamente 60°C a 80°C durante un primer intervalo de tiempo, aproximadamente una a cinco horas. Debe observarse también, sin embargo, que otras dialquilcarbodiimidas pueden ser sustituidas por la diciclohexilcarbodiimida con un ejemplo que es diisopropilcarbodiimida . La solución se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente, y enseguida se agregó un volumen igual de dietiléter o acetato de etilo. La solución se enfrió a una temperatura reducida suficiente para cristalizar urea de la misma. Preferiblemente, la solución se enfrió a 0°C con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante veinticuatro horas. Esta etapa cristaliza la mayoría de la impureza de la urea. Después de transcurrir el lapso de veinticuatro horas, la solución se filtró y el residuo se enjuagó con ya sea etiléter o t-butiléter de metilo o acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron entonces con ácido clorhídrico (5%), agua y finalmente salmuera. La fase orgánica se separó, se secó y se redujo bajo vacío. Se prefiere para luego purificar el residuo resultante disolver en acetato de etilo: hexano y eluir sobre una tapón de gel de sílice. El eluyente se redujo entonces bajo vacío a un residuo. El residuo se recristalizó entonces a partir de dietiléter para resultar en el producto acoplado deseado, particularmente, di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 C-3' N-CBZ C-2'-OBOM de la fórmula: D. Desprotección y Tratamiento con Cloruro de Benzoilo La siguiente reacción elimina los grupos protectores CBZ en C-7 y C-10 y en el sitio de cadena lateral nitrógeno C-3' para producir la amina deseada. (De nuevo para claridad, BOM se usa aquí como un ejemplo de un grupo protector tipo bencilo hidrogenable C-2' ) Reacción V II El producto acoplado se disolvió en isopropanol/acetato de etilo al que se agregó el catalizador de Pearlman. La mezcla resultante se hidrogenó a 40 psi de hidrógeno durante al menos veinticuatro horas. Esto resulta en la amina mostrada en la Reacción VIII. Alternativamente, el producto acoplado puede ser disuelto en isopropanol/acetato de etilo y se hidrogenó a 1 atm de hidrógeno en presencia del Catalizador de Pearlman y un equivalente de ácido trifluroacético . Este método produce la sal TFA de la amina mostrada por la fórmula: En cualquier caso, la mezcla se filtró a través de tierra diatomacea y se redujo bajo vacío al residuo para resultar en la amina o su sal TFA la cual se usó sin purificación adicional. Debe apreciarse que otros ácidos orgánicos desprotegidos pueden ser sustituidos por el anión TPA, para el entendimiento extenso por un artesano experto ordinariamente, por la presente para producir una sal de amina que tiene el anión de ácido orgánico desprotegido. Enseguida, la amina o la sal de amina se aciló en el nitrógeno C-3' de acuerdo a la reacción.

Amipe or Amine Salt Reacción IX En la presente, la amina o, alternativamente, la sal de amina, se extrajo en tolueno anhidro y se agregó carbonato de potasio, seguido por la adición del agente de acilación apropiado, tal como cloruro de benzoilo. La mezcla se agitó entonces durante por lo menos treinta minutos, se diluyó con acetato del etilo, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica resultante se separó entonces, se secó sobre sulfato de magnesio y se redujo bajo vacío para obtener C-2'-OBOM lO-hidroxitaxol sin purificar. Alternativamente, la amina o la sal de amina pueden extraerse en tetrahidrofurano anhidro y al menos un equivalente de una base de amina terciaria tal como diisopropilamina se agregó seguida por cloruro de benzoilo. La mezcla se agitó entonces durante al menos treinta minutos, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica resultante se separó entonces, se secó sobre sulfato de magnesio y se redujo bajo vacío para obtener C-2' -OBOM-10-hidroxi taxol sin purificar. Es necesario en esta fase de proceso purificar el C-2' -OBOM-10-hidroxi taxol sin purificar. Esto puede ser logrado por cromatografía en columna y/o recristalización a partir de acetato de etilo: hexano. Preferiblemente tanto la cromatografía en columna con acetato de etilo: hexano para producir un eluyente que se redujo in vacuo para formar un residuo seguido por recristalización del residuo a partir de acetato de etilo:hexano se empleo para dar C-2' -OBOM-10-hidroxi taxol en forma substancialmente pura. Debe apreciarse que la presente invención contempla la sustitución de grupos adicionales por el grupo PhCO en el nitrógeno C-3' . En particular, el grupo PhCO puede sustituirse con R2C0, al extenso entendimiento por el experto ordinario en la técnica, en donde R2 puede ser adicionalmente PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo 0-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo 0-olefínico. E. Acilación C-10 selectiva y Desprotección para formar Paclitaxel La siguiente reacción selectivamente acila el grupo hidroxi C-10 en presencia del grupo hidroxi C-7. Mientras cualquier grupo protector en C-2' debe comportarse en forma similar, para claridad, BOM se usó en la presente como un ejemplo de un grupo protector tipo bencilo C-2' hidrogenable Reacción X(a) En la presente, C-2' -OBOM-10-hidroxi taxol se extrae en un solvente de éter aceptable a aproximadamente 20°-30°C, preferiblemente aproximadamente temperatura ambiente, como una primera solución. El solvente éter puede elegirse de tetrahidrofurano y poliéteres, con tetrahidrofurano anhidro preferido. La primera solución se redujo entonces a una temperatura no mayor que aproximadamente -20 °C pero preferiblemente aproximadamente -78 °C. A esta primera solución a temperatura reducida se agrego entonces menos de 1.0 equivalentes de base álcali, preferiblemente n-butil litio, para formar un primer intermediario en una segunda solución. La cantidad deseada de n-butil litio está preferiblemente en un rango de 1.0 a 1.25 equivalentes, y se ha encontrado para ser particularmente adecuado usar 1.1 equivalentes. En la presente, el primer intermediario tiene la fórmula: El primer intermediario se acilo entonces por la adición de al menos 1.0 pero preferiblemente aproximadamente 1.1 equivalentes de agente de acilación, preferiblemente cloruro de acetilo, para formar una tercera solución seguida por calentamiento de la tercera solución a una temperatura no mayor que 0°C durante una hora. La tercera solución calentada pueden entonces extinguirse con un compuesto de extinción adecuado, preferiblemente solución de cloruro de amonio saturada fría para formar una cuarta solución. El compuesto de extinción elimina los excesos de cantidades de la base álcali y el agente de acilación. La cuarta solución puede entonces ser diluida con aproximadamente un exceso de volumen doble de acetato de etilo para formar una quinta solución. La quinta solución se lavó entonces con agua y salmuera para eliminar los compuestos de sal no deseados. La fase orgánica resultante entonces se separó, se secó y se redujo bajo vacío para obtener C-2' -OBOM paclitaxel sin purificar como un primer residuo. Es necesario en esta fase de proceso purificar el C-2' -OBOM taxol sin purificar. Esto puede ser logrado por cromatografía en columna y/o recristalización de acetato de etilo: hexano para producir un eluyente que es reducido in vacuo para formar un segundo residuo seguido por recristalización del residuo de acetato de etilo ¡hexano, se emplea para producir C-2' -OBOM taxol en una forma substancialmente pura. Debe apreciarse que la presente invención contempla, además del n-butil litio, el uso de otras bases álcali, tal como hexametildisiloxano de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, así como las bases de alcoxido de metal. En particular, se contemplan bases de alcoxido de metal tal como isopropóxido de litio, metóxido de litio, óxido de t-butil-litio, y otras bases que tienen la fórmula M0R en donde M es un metal álcali, especialmente, litio, potasio o sodio, y en donde R4 es un radical orgánico tal como metilo, isopropilo y t-butilo. Debe apreciarse que el uso de las bases anteriores, semejantemente al n-butil litio como se muestra, resultará en la fórmula intermediaria de alcóxido de metal como en lo anterior, y tiene O" M+ en C-10 donde M es un metal álcali, específicamente litio, sodio o potasio. Alternativamente, la siguiente reacción puede emplearse para selectivamente acilar el grupo hidroxi C-10 en presencia del grupo hidroxi C-7 : Reacción X(b) En la presente, el C-2' -OBOM-10-hidroxi taxol se extrae en un solvente de éter aceptable a una temperatura de entre aproximadamente -10° y 30°C pero preferiblemente aproximadamente 25 °C para formar una primera solución. Preferiblemente, el solvente éter se selecciona de tetrahidrofurano y poliéteres, con tetrahidrofurano anhidro preferido. Enseguida, una solución de uno a cinco equivalentes, con cinco equivalentes preferidos, de sal de litio, preferiblemente cloruro de litio, en un solvente éter aceptable, preferiblemente tetrahidrofurano anhidro, se mezcló en la primera solución para formar una segunda solución. Enseguida, dos a diez equivalentes pero preferiblemente cinco equivalentes de base trialquilamina o piridina pero preferiblemente trietilamina se agregaron a la segunda solución para formar una tercera solución. Enseguida, dos a diez equivalentes pero preferiblemente se agregan cinco equivalentes de agente de acilación, preferiblemente cloruro de acetilo, se agregaron a la tercera solución para formar una cuarta solución. La tercera solución puede agregarse a una solución que contiene entre dos y diez equivalentes del agente de acilación para formar la cuarta solución. Preferiblemente, se disolvieron aproximadamente cinco equivalentes del agente de acilación en tetrahidrofurano, en el cual la tercera solución se agregó para formar la cuarta solución. La cuarta solución se agitó entonces durante un intervalo de al menos media hora pero preferiblemente veinticuatro horas, y se extinguió con un compuesto de extinción adecuado, preferiblemente solución de cloruro de amonio, el cual es efectivo para eliminar excesos del agente de acilación para producir una quinta solución. La quinta solución se diluyó con acetato de etilo formando una fase acuosa y una fase orgánica, la fase acuosa se descartó y la fase orgánica se lavó con un HCl normal, salmuera, se redujo a un primer residuo y se purificó, como por cromatografía en columna con acetato de etilo: heptano o por recristalización, para proporcionar C-2' -OBOM-taxol en forma substancialmente pura. Debe apreciarse que la presente invención contempla el uso de otras sales álcali además de cloruro de litio. En particular, la presente invención contempla el uso de sales de potasio y sales de sodio, así como sales de litio tal como cloruro de litio y yoduro de litio. Como con el método anterior, el uso de otros metales álcali resultará en un intermediario alcóxido de metal que tiene el contraion de metal álcali en C-10. Como se mostró previamente en la Patente Norteamericana No. 5,675,025, el grupo protector benciloximetilo se eliminó como sigue: Reacción XI En la presente, el C-2' -OBOM taxol purificado se disolvió en isopropanol y se agregó el catalizador de Pearlman. La mezcla se hidrogenó entonces a 1 Atm de hidrógeno con ácido trifluroacético catalítico agregado o a 40 psi de hidrógeno sin ácido trifluroacético agregado durante al menos veinticuatro horas. En cualquier caso, la mezcla se filtró entonces a través de tierra diatomacea y se redujo bajo vacío para obtener paclitaxel sin purificar. Consecuentemente, la presente invención se ha descrito con algún grado de particularidad dirigida a las modalidades ejemplares de la presente invención. Debe apreciarse, sin embargo, que la presente invención se define por las siguientes reivindicaciones construidas a la luz de la técnica anterior así que las modificaciones o cambios pueden ser hechos a las modalidades ejemplares de la presente invención sin apartarse de los conceptos inventivos contenidos en la presente.

Claims (30)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel a partir de 10-desacetil bacatina III sin formar bacatina III o un derivado protegido C-7 del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) proteger 10-desacetilbacatina III de la fórmula a la posición C-7 y C-10 con grupos carbobenciloxi para formar di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 de la fórmula (b) esterificar la di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 con un N-carbamato protegido, cadena lateral 3-fenil isoserina C-2-protegida de la fórmula
2. C02H OP, para formar un primer compuesto intermediario de la fórmula en donde Pi es un grupo protector hidroxilo y Ri se selecciona a partir del grupo que consiste de Ph, PhCH2, un grupo aromático, un grupo alquilo, y un grupo olefínico; (c) sustituir hidrógeno para los grupos carbobenciloxi C-7, C-10 y sustituir R2CO por el grupo R?OCO en el sitio nitrógeno C-3 para formar un segundo compuesto intermediario de la fórmula en donde Pi es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo 0-olefínico; (d) acilar el segundo compuesto intermediario en la posición hidroxilo C-10 con un agente de acilación en presencia de una base álcali o una sal de álcali y una base para formar un tercer compuesto intermediario de la fórmula en donde Px es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo 0-olefínico; y (e) desproteger el tercer compuesto intermediario sustituyendo hidrógeno por Px para producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Px es un grupo protector tipo bencilo hidrogenable .
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Px se selecciona a partir del grupo que consiste de benciloximetilo y bencilo.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es PhCH2 y R2 es Ph .
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cadena lateral isoserina y la di-CBZ bacatina III de C-7, C-1, se disuelve en tolueno para formar una primera solución durante la etapa de esterificación después que se agregaron DMAP y una dialquilcarboxidiimida a la primera solución para producir una segunda solución que contiene el primer compuesto intermediario .
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de sustituir hidrógeno por los grupos carbobenciloxi de C-7, C-10 y sustituir R2CO por el grupo RxOCO en el sitio nitrógeno C-3' es conducido primero para producir una amina o una sal de amina de la fórmula: en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de NH2 y NH3+X" en donde X es un ácido orgánico desprotonado y en donde Px es un grupo protector hidroxilo, después que R2C0 se une al sitio nitrógeno C-3' para producir el segundo compuesto intermediario.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es NH2 y en donde la amina se produce disolviendo el primer compuesto intermediario en isopropanol/acetato de etilo en presencia del catalizador de Pearlman para formar una primera mezcla que se hidrogenó durante por lo menos veinticuatro horas .
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es NH3+X~ y X es ácido trifluoroacético desprotonado.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la sal de amina se produce disolviendo el primer compuesto intermediario en isopropanol/acetato de etilo e hidrogenar en presencia del catalizador de Pearlman y ácido trifluoroacético
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es Ph y R2CO está unido al sitio nitrógeno C-3' extrayendo la amina o la sal amina en tolueno anhidro, agregando carbonato de potasio y agregando cloruro de benzoilo.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es Ph y R2CO está unido al sitio nitrógeno C-3' extrayendo la amina o la sal amina en tetrahidrofurano anhidro, agregando una base amina terciaria y agregando cloruro de benzoilo.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la base amina terciaria es diisopropiletilamina .
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de desproteger el tercer compuesto intermediario se logra disolviendo el tercer compuesto intermediario en isopropanol e hidrogenando en presencia del catalizador de Pearlman.
14. 14. Un método de acilación de un análogo de paclitaxel 10-hidroxi para uso en la producción de paclitaxel y análogos de paclitaxel, que comprende las etapas de: (a) disolver una cantidad selecciona de análogo de paclitaxel 10-hidroxi de la fórmula: en donde Px es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo 0-olefínico, en un solvente éter aceptable del mismo para formar una primera solución a una primera temperatura; (b) enfriar la primera solución a una segunda temperatura; (c) mezclar al menos un equivalente de una base álcali en la primera solución a la segunda temperatura para formar un primer intermediario en una segunda solución, el primer intermediario tiene una fórmula: en donde M es un metal álcali, Px es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo O-olefínico; y (d) agregar al menos un equivalente de un agente de acilación a la segunda solución para formar una tercera solución, tal que un compuesto de la fórmula en donde Px es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo O-olefínico, se forma en la tercera solución.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado porque M se selecciona del grupo que consiste de litio, potasio y sodio, R2 es Ph y Px es un grupo protector tipo bencilo hidrogenable.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Px se selecciona a partir del grupo que consiste de benciloximetilo y bencilo.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la base álcali se selecciona a partir del grupo que consiste de n-butil litio, NaOH, KOH, disilizano de hexametil litio y bases de alcoxido de metal de la fórmula M0R en donde M es un metal álcali y R4 es un radical orgánico.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque M se selecciona del grupo que consiste de litio, sodio y potasio, y en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, isopropilo y t-butilo.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque incluye las etapas de calentar la tercera solución a una tercera temperatura no mayor que 0°C y extinguir la tercera solución con un compuesto enfriador adecuado que es efectivo para eliminar las cantidades en exceso de la base álcali y el agente de acilación del mismo.
20. 20. Un método para acilar un análogo de paclitaxel 10-hidroxi para uso en la producción de paclitaxel y análogos de paclitaxel, que comprende las etapas de: (a) disolver una cantidad seleccionada de un análogo de paclitaxel 10-hidroxi de la fórmula: en donde Px es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo O-olefínico, en un solvente éter aceptable del mismo para formar una primera solución; (b) mezclar una solución que contiene una sal de álcali en la primera solución para formar una segunda solución; (c) agregar una base seleccionada del grupo que consiste de bases de trialquilamina y piridina a la segunda solución por lo que forma una tercera solución; y (d) combinar la tercera solución con un agente de acilación para formar una cuarta solución tal que un compuesto de la fórmula en donde Px es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ph, PhCH2, PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo 0-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo 0-olefínico, se forma en la cuarta solución.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R2 es Ph y Px es un grupo protector tipo benciloxi hidrogenable.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Px se selecciona del grupo que consiste de benciloximetilo y bencilo.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la sal álcali se selecciona del grupo que consiste de una sal de litio, una sal de potasio y una sal de sodio.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la sal de litio se selecciona del grupo que consiste de cloruro de litio y yoduro de litio.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el agente de acilación es cloruro de acetilo.
26. 26. Un intermediario químico para uso en la producción de paclitaxel o análogos de paclitaxel, el intermediario tiene la fórmula: en donde M es un metal de álcali, Px es un grupo protector hidroxilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ph, PhCH , PhO-, PhCH20-, un grupo aromático, un grupo alquilo, un grupo olefínico, un grupo O-aromático, un grupo O-alquilo, y un grupo O-olefínico.
27. 27. El intermediario químico de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque P es un grupo protector tipo bencilo hidrogenable.
28. 28. El intermediario químico de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque P se selecciona del grupo que consiste de bencilo y benciloximetilo.
29. 29. El intermediario químico de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque M se selecciona del grupo que consiste de litio, potasio y sodio.
30. 30. El intermediario químico de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R2 es Ph . RESUMEN La presente invención se relaciona a un método para producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel que comprende la esterificación de di-CBZ bacatina III de C-7, C-10 con una cadena "lateral 3-fenil isoserina C-2-protegida, N-carbamato protegido. Los grupos carbobenciloxi de C-7, C-10 son entonces reemplazados con hidrógeno y un grupo acilo se sustituye en el nitrógeno C-3' . El compuesto resultante es acilado en la posición hidroxilo C-10, y desprotegido en la posición C-2' reemplazando el grupo protector hidroxilo con hidrógeno para producir paclitaxel o un análogo de paclitaxel. La presente invención también se relaciona a métodos alternativos de acilar un análogo paclitaxel 10-hidroxi. El primer método comprende disolver un análogo paclitaxel 10-hidroxi en un solvente éster aceptable del mismo para formar una primera solución a una primera temperatura. La primera solución es entonces enfriada a una segunda temperatura, y una base álcali se agrega para formar un compuesto intermediario que tiene un alcóxido de metal en la posición C-10 del mismo, después de lo cual un agente de acilación es entonces agregado. El segundo método comprende disolver un análogo de paclitaxel 10-hidroxi, en un solvente éter aceptable del mismo. Se agrega una sal de álcali y una base trialquilamina o piridina se agrega enseguida, seguida por la adición de un agente de acilación. La presente invención se dirige adicionalmente a un intermediario químico alcóxido de metal de C-10 para uso en la producción de paclitaxel o análogos de paclitaxel .