RU2000130226A

RU2000130226A - Способы и промежуточные соединения, пригодные для синтеза паклитаксела из с-7, с-10-ди-кбз-баккатина iii

Info

Publication number: RU2000130226A
Application number: RU2000130226/04A
Authority: RU
Inventors: Николас Дж. СИСТИ (US); Николас Дж. Систи; Герберт Р. БРИНКМАН (US); Герберт Р. Бринкман; Джэймс Д. МакЧЕСНИ (US); Джэймс Д. МакЧЕСНИ; Мадхави К. ЧАНДЕР (US); Мадхави К. ЧАНДЕР; Ксиан ЛИАНГ (US); Ксиан Лианг; Ян ЗИГМУНТ (US); Ян Зигмунт
Original assignee: Напро Байотерапьютикс, Инк. (Us); Напро Байотерапьютикс, Инк.
Priority date: 1998-05-01
Filing date: 1999-04-29
Publication date: 2002-11-10
Also published as: WO1999057105A1; CN1299355A; US6448417B1; PT1082316E; KR20010043230A; CN100348589C; JP2002513786A; DE69918300D1; ATE269854T1; ES2230849T3; DE69918300T2; AU3670799A; CA2331094A1; NO20005340L; EP1082316B1; NO20005340D0; TR200003168T2; EP1082316A1; IL139316A0; AU745731B2

Claims

1. Способ получения паклитаксела или аналога паклитаксела, исходя из 10-дезацетилбаккатина III без образования баккатина III или его защищенного по С-7 производного, включающий стадии
(а) защиты 10-дезацетилбаккатина III формулы:

в С-7 и С-10 положениях карбобензилоксигруппами с образованием С-7, С-10-ди-КБЗ-баккатина III формулы:

(b) этерификации указанного С-7, С-10-ди-КБЗ-баккатина III N-карбамат-защищенной, С-2-защищенной-3-фенилизосериновой боковой цепью формулы:

с образованием первого промежуточного соединения формулы:

где P₁ представляет собой защищающую гидроксил группу, и R₁ выбирается из группы, состоящей из Ph, PhCH₂, ароматической группы, алкильной группы и олефиновой группы,
(с) замены С-7, С-10 карбобензилоксигрупп на водород и замены R₁OCO группы на R₂CO в С-3' положении азота с образованием второго промежуточного соединения формулы:

где P₁ представляет собой защищающую гидроксил группу, и R₁ выбирается из группы, состоящей из Ph, PhCH₂, PhO-, PhCH₂O-, ароматической группы, алкильной группы, олефиновой группы, O-ароматической группы, O-алкильной группы и O-олефиновой группы,
(d) ацилирования второго промежуточного соединения по гидроксилу в положении С-10 ацилирующим агентом в присутствии основания щелочного металла или соли щелочного металла и основания с образованием третьего промежуточного соединения формулы:

где P₁ представляет собой защищающую гидроксил группу, и R₁ выбирается из группы, состоящей из Ph, РhСН₂, PhO-, РhСН₂О-, ароматической группы, алкильной группы, олефиновой группы, O-ароматической группы, O-алкильной группы и O-олефинoвой группы, и
(е) удаления защиты у третьего промежуточного соединения путем замены P₁ на водород с получением паклитаксела или аналога паклитаксела.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что P₁ является гидрируемой защитной группой бензильного типа.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что P₁ выбирается из группы, состоящей из бензилоксиметила и бензила.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R₁ представляет собой PhCH₂, a R₂ является Ph.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что изосериновую боковую цепь и С-7, С-10-ди-КБЗ-баккатин III растворяют в толуоле с получением первого раствора во время стадии этерификации, с последующим добавлением к первому раствору ДМАП и диалкилкарбодиимида, с получением второго раствора, содержащего первое промежуточное соединение.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия замены С-7, С-10 карбобензилоксигрупп на водород и замены R₁OCO группы на R₂CO в С-3' положении азота проводят с целью получения амина или соли амина формулы:

где R₃ выбирается из группы, состоящей из NH₂ и NH₃ ⁺X^-, где Х является депротонированной органической кислотой, и где P₁ является защищающей гидроксил группой, после чего R₂CO связывают с азотом в С-3' положении с получением второго промежуточного соединения.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что R₃ представляет собой NH₂, и причем амин получают растворением первого промежуточного соединения в смеси изопропанол/этилацетат в присутствии катализатора Пирлмана с образованием первой смеси, которую гидрируют в течение, по меньшей мере, двадцати четырех часов.

8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что R₃ представляет собой NH₃ ⁺X^- и Х является депротонированной трифторуксусной кислотой.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что соль амина получают растворением первого промежуточного соединения в смеси изопропанол/этилацетат и гидрированием в присутствии катализатора Пирлмана и трифторуксусной кислоты.

10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что R² является Ph, и R²CO присоединяется в положении азота С-3' путем поглощения амина или соли амина безводным толуолом, добавления карбоната калия и добавления бензоилхлорида.

11. Способ по п. 6, отличающийся тем, что R² является Ph, и R²CO присоединяется в положении азота С-3' путем поглощения амина или соли амина безводным толуолом, добавления основания третичного амина и добавления бензоилхлорида.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что основанием третичного амина является диизопропилэтиламином.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в нем стадия удаления защиты у третьего промежуточного соединения выполняется растворением третьего промежуточного соединения в изопропаноле и гидрированием в присутствии катализатора Пирлмана.

14. Способ ацилирования аналога 10-гидроксипаклитаксела пригодного для получения паклитаксела и аналогов паклитаксела, отличающийся тем, что он включает стадии:
(а) растворения выбранного количества 10-гидроксианалога паклитаксела формулы

где Р¹ является защищающей гидроксил группой, и R² выбирается из группы, состоящей из Ph, PhCH₂, PhO-, PhCH₂O-, ароматической группы, алкильной группы, олефиновой группы, O-ароматической группы, O-алкильной группы и O-олефиновой группы, в приемлемом растворителе - простом эфире с образованием первого раствора при первой температуре;
b) охлаждения указанного первого раствора до второй температуры;
(с) смешивания, по меньшей мере, одного эквивалента щелочного основания с первым раствором при второй температуре с образованием первого промежуточного соединения во втором растворе, причем указанное первое промежуточное соединение имеет формулу:

где М является щелочным металлом, Р¹ является защищающей гидроксил группой, и R² выбирается из группы, состоящей из Ph, РhСН₂, PhO-, РhСН₂О-, ароматической группы, алкильной группы, олефиновой группы, O-ароматической группы, O-алкильной группы и O-олефиновой группы; и
(d) добавления, по меньшей мере, одного эквивалента ацилирующего вещества ко второму раствору с образованием третьего раствора так, что в третьем растворе образуется соединение формулы:

где Р¹ является защищающей гидроксил группой, и R² выбирается из группы, состоящей из Ph, РhСН₂, PhO-, PhCH₂O-, ароматической группы, алкильной группы, олефиновой группы, O-ароматической группы, O-алкильной группы и O-олефиновой группы.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что М выбирается из группы, состоящей из лития, калия и натрия, R² является Ph, и Р¹ является гидрируемой защитной группой бензильного типа.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что Р¹ выбирается из группы, состоящей из бензилоксиметила и бензила.

17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанное щелочное основание выбирается из группы, состоящей из н-бутиллития, NaOH, КОН, литийгексаметилдизилизана и металлалкоксидных оснований формулы MOR⁴, причем М является щелочным металлом, a R⁴ является органическим радикалом.

18. Способ по п. 11, отличающийся тем, что М выбирается из группы, состоящей из лития, натрия и калия, и причем R⁴ выбирается из группы, состоящей из метила, изопропила и трет-бутила.

19. Способ по п. 14, отличающийся тем, что включает стадии нагревания указанного третьего раствора до третьей температуры не более 0^oС и гашения третьего раствора подходящим гасящим соединением, эффективного для удаления избыточного количества указанного щелочного основания и указанного ацилирующего вещества.

20. Способ ацилирования 10-гидроксианалога паклитаксела пригодного для получения паклитаксела или аналогов паклитаксела, отличающийся тем, что он включает стадии:
(а) растворения выбранного количества 10-гидроксианалога паклитаксела формулы:

где Р¹ является защищающей гидроксил группой, и R² выбирается из группы, состоящей из Ph, PhCH₂, PhO-, PhCH₂O-, ароматической группы, алкильной группы, олефиновой группы, O-ароматической группы, O-алкильной группы и O-олефиновой группы, в приемлемом растворителе - простом эфире с образованием первого раствора;
(b) смешивания раствора, содержащего соль щелочного металла, с первым раствором с образованием второго раствора;
(c) добавления основания, выбранного из группы, состоящей из триалкиламиновых оснований и пиридина во второй раствор с образованием третьего раствора; и
(d) объединения третьего раствора с ацилирующим веществом с образованием четвертого раствора с образованием соединения формулы

где Р¹ является защищающей гидроксил группой, и R² выбирается из группы, состоящей из Ph, PhCH₂, PhO-, PhCH₂O-, ароматической группы, алкильной группы, олефиновой группы, O-ароматической группы, O-алкильной группы и O-олефиновой группы.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что R² является Ph, и Р¹ является гидрируемой защитной группой бензильного типа.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что Р¹ выбирается из группы, состоящей из бензилоксиметила и бензила.

23. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанная соль щелочного металла выбирается из группы, состоящей из литиевой соли, калиевой соли и натриевой соли.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанная литиевая соль выбирается из группы, состоящей из хлорида лития и йодида лития.

25. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанное ацилирующее вещество является ацетилхлоридом.

26. Химическое промежуточное соединение пригодное для получения паклитаксела или аналогов паклитаксела, общей формулы:

где М является щелочным металлом, Р¹ является защищающей гидроксил группой, и R² выбирается из группы, состоящей из Ph, PhCH₂, PhO-, PhCH₂O-, ароматической группы, алкильной группы, олефиновой группы, O-ароматической группы, O-алкильной группы и O-олефиновой группы.

27. Химическое промежуточное соединение по п. 26, в котором Р¹ является гидрируемой защищающей группой бензильного типа.

28. Химическое промежуточное соединение по п. 26, в котором Р¹ выбирается из группы, состоящей из бензила и бензилоксиметила.

29. Химическое промежуточное соединение по п. 26, в котором М выбирается из группы, состоящей из лития, калия и натрия.

30. Химическое промежуточное соединение по п. 26, в котором R² является Ph.