KR20010043230A - Ｃ-7, ｃ-10 디-ｃｂｚ 박카틴 ｉｉｉ로부터 파클리탁셀을제조하는 방법 및 이를 제조하는데 사용하기 위한 중간체 - Google Patents

Ｃ-7, ｃ-10 디-ｃｂｚ 박카틴 ｉｉｉ로부터 파클리탁셀을제조하는 방법 및 이를 제조하는데 사용하기 위한 중간체 Download PDF

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KR20010043230A
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니콜라스 제이. 시스티
허버트 알. 브린크만
제임즈 디. 맥케스니
마드하비 씨. 찬더
씨안 리앙
잔 지그문트
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패트리샤 에이, 필리어
나프로 바이오테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III를 N-카르바메이트 보호된, C-2-보호된 3-페닐 이소세린 측쇄로 에스테르화시키는 단계를 포함하여, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 단계 다음에, C-7, C-10 카르보벤질 그룹을 수소로 치환하고 아실 그룹을 C-3' 질소 위치에서 치환한다. 생성된 화합물을 C-10 히드록실 위치에서 아실화시키고, 히드록실 보호 그룹을 수소로 치환함으로써 C-2' 위치에서 탈보호되어 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 생성시킨다. 본 발명은 10-히드록시 파클리탁셀 유사체를 아실화시키는 또 다른 방법에 관한 것이다. 제 1 방법은 10-히드록시 파클리탁셀 유사체를 허용가능한 에테르 용매중에 용해시켜 제 1 온도에서 제 1 용액을 생성시키는 단계를 포함한다. 상기 단계 다음에, 제 1 용액을 제 2 온도로 냉각시키고, 알칼리성 염기를 첨가하여 C-10 위치에 금속 알콕시드를 갖는 중간체 화합물을 생성시킨 후, 아실화제를 첨가한다. 제 2 방법은 10-히드록시 파클리탁셀 유사체를 허용가능한 에테르 용매중에 용해시키는 단계를 포함한다. 알칼리염을 첨가하고, 트리알킬 아민 염기 또는 피리딘을 그 다음으로 첨가한 후, 아실화제를 첨가한다. 본 발명은 또한 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 제조하는데 사용하기 위한 C-10 금속 알콕시드 중간체 화합물에 관한 것이다.

Description

Ｃ-7, Ｃ-10 디-ＣＢＺ 박카틴 ＩＩＩ로부터 파클리탁셀을 제조하는 방법 및 이를 제조하는데 사용하기 위한 중간체 {METHODS AND USEFUL INTERMEDIATES FOR PACLITAXEL SYNTHESIS FROM C-7, C-10 DI-CBZ BACCATIN III}
탁솔(taxol), 보다 최근에는 "파클리탁셀"로서 공지되어 있는 화합물은 항종양 활성이 있음으로 인해 과학 및 의료 단체에서 점점 더 관심이 모아져 왔다. 파클리탁셀은 수가지 다양한 종양의 화학요법 치료에 인정되었으며, 임상 실험은 파클리탁셀이 광범위한 효능성 항-백혈병 및 종양 억제 활성이 있음을 나타낸다. 공지된 바와 같이, 파클리탁셀은 하기 화학식(1) 및 번호매김 체계를 갖는 천연 탁산 디터페노이드(taxane diterpenoid)이다 :
(번호매김 체계)
파클리탁셀 분자가 수가지 주목종(속명: 탁수스(Taxus), 종명 : 탁사시(Taxaceae))에서 발견되지만, 이러한 화합물의 농도는 매우 낮다. 더욱이, 이들 상록수는 더디게 성장한다. 이와 같이, 효과적인 항암제로서의 파클리탁셀의 용도가 증가하기 때문에 주목 나무 형태의 천연 자원이 고갈될 위험성이 존재한다. 실제로, 주목 나무의 껍질이 가장 높은 농도의 파클리탁셀을 생산하지만, 파클리탁셀 1Kg을 얻는데는 약 16,000파운드의 나무껍질이 필요하다. 이와 같이, 분리를 통한 파클리탁셀의 이용성에 대한 장기 전망은 밝지 않다.
물론, 파클리탁셀 화합물은 박카틴(baccatin) III 주쇄에 의존하고 있으며, 박카틴 III, 세팔로만닌(cephalomannine), 10-데아세틸박카틴 III 등과 같은 그 밖의 다양한 탁산 화합물이 존재하는데, 이들중 일부는 주목으로부터 보다 높은 수율로 보다 용이하게 추출된다. 실제로, 비교적 높은 농도의 10-데아세틸박카틴 III는 재생시킬 수 있는 자원으로서 주목의 잎으로부터 추출될 수 있다. 그러나, 전형적으로는, 주목에 존재하는 이들 다른 탁산 화합물은 파클리탁셀 화합물에 의해 나타내어지는 항종양 활성의 정도를 나타내지 않는다.
파클리탁셀 화합물이 화학요법 치료제로서 전망이 있어 보이므로, 유기 화학자들은 파클리탁셀 분자를 합성하려 연구하는데 상당한 시간 및 자원을 소모했다. 질적으로 높은 파클리탁셀 화합물을 제조하는데 유망한 방법은 주목에 존재하는 다양한 탁산으로부터 유도되는 천연 박카틴 III 주쇄의 C-13 위치에 A-고리 측쇄를 결합시킴으로써 파클리탁셀의 반합성을 제시하였다. [참고문헌 : Denis et al., a "Highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol", Journal of the American Chemical Society, page 5917 (1988)]. 이 문헌에는, 10-데아세틸박카틴 III로부터 파클리탁셀의 부분적인 합성이 기술되어 있다.
가장 수월한 파클리탁셀의 부분적인 합성을 달성하는 것은 키랄, 비-라세미 측쇄 및 유도체에의 용이한 접근, 박카틴 III의 풍부한 천연 자원 또는 밀접하게 관련된 디터페노이드 물질 및 2종의 물질을 결합시키기에 효과적인 수단을 필요로 한다. 특히 관심을 끄는 것은 파클리탁셀 A-고리 측쇄와 박카틴 III 또는 10-데아세틸박카틴 III의 축합반응이다. 그러나, 이들 두 단위의 에스테르화 반응은 반구형 탁산 주쇄의 오목한 영역내에 위치한 박카틴 III의 장애된 C-13 히드록실 때문에 어렵다. 예를 들어, 문헌[Greene and Gueritte-Voegelein, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110,5917]에 는 파클리탁셀의 1회의 부분적인 합성시 100시간 경과후에 단지 50%만이 전환되었다고 보고되어 있다.
1990년 5월 8일에 허여된 데니스(Denis) 등의 미국특허 제 4,929,011호 (발명의 명칭: "Process for Preparing Taxol")에는 하기 화학식의 (2R,3S) 측쇄 산의 축합반응으로부터의 파클리탁셀의 반합성 방법이 기술되어 있다 :
상기 식에서,
P1은 하기 화학식(3)의 탁산 유도체를 갖는 보호 그룹이며:
상기 식에서,
P2는 히드록시 보호 그룹이며, P1및 P2보호 그룹을 제거하기 위해 축합반응 생성물이 후속적으로 처리된다. 데니스(Denis) 등의 문헌에는, P1보호 그룹을 제외하고 (2R,3S) 3-페닐이소세린 유도체는 파클리탁셀 분자에 대한 A-고리 측쇄이다. 박카틴 III 주쇄상의 P2보호 그룹은 예를 들어 트리메틸실릴 또는 트리알킬실릴 라디칼에 의해 보호된다.
파클리탁셀의 대안적인 반합성 방법은 스윈델 등의 미국특허 제 5,770,745호에 기술되어 있다. 이 특허문헌에는 하기 화학식(4)을 갖는 측쇄와의 축합반응에 의해 박카틴 III 주쇄로부터 파클리탁셀을 반합성하는 방법이 기술되어 있다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 올레핀계 또는 방향족 또는 PhCH2이고, P1은 히드록실 보호 그룹이다.
스윈델(Swindell) 등의 문헌에 기재된 측쇄는 질소가 카르바메이트로서 보호된다는 점에서 상기 데니스 등의 문헌에 사용된 측쇄 결합과는 다르다. 바람직하게는, A-고리 측쇄는 보호된 벤질옥시카르보닐(CBZ)이다. 에스테르화 반응 후, CBZ 보호 그룹이 제거되고 PhCO로 대체되어 파클리탁셀이 유도된다. 이러한 방법을 사용한 수율은 데니스 등의 문헌에 기재된 수율 보다 높다. 스윈델 등의 문헌에서, 바람직한 보호 그룹은 트리클로로에톡시메틸 또는 트리클로로에톡시카르보닐이 되게 선택되었다. 그러나, 벤질옥시메틸(BOM)은 가능한 측쇄 보호 그룹으로 기술되었지만, 본원에 기술된 방법에 따르면, BOM 보호 그룹은 결합된 3-페닐이소세린 측쇄에서 보다 방해된 C-2' 히드록실로부터 제거될 수 없었다. BOM 보호된 측쇄의 사용은 이러한 이유 때문에 광범위하게 연구되지 않았다.
1997년 10월 7일에 허여된 시스티(Sisti) 등의 미국특허 제 5,675,025호에는 파클리탁셀 합성시 C-2'OBOM 측쇄를 성공적으로 사용하기 위한 방법이 기술되어 있다. 보다 구체적으로, 이 특허문헌에는 C-2'OBOM 파클리탁셀내의 C-2'OBOM 그룹을 제거하여 파클리탁셀을 생성시키는 방법이 기술되어 있다.
1990년 5월 8일에 허여된 콜린(Colin) 등의 미국특허 제 4,924,012호에는 박카틴 III의 유도체 또는 10-데아세틸박카틴 III의 유도체와 산을 축합반응시키면서 후속적으로 수소에 의해 보호 그룹을 제거함으로써 박카틴 III의 유도체 및 10-데아세틸박카틴 III의 유도체를 제조하기 위한 방법이 기술되어 있다. 탁소테레(TAXOTERE : 등록상표)(등록권자: Rhone-Poulenc Sante) 및 이와 관련된 화합물의 수가지 합성법은 유기 화학 저널 : 1986, 51, 46; 1990, 55, 1997; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387; 및 993, 58, 255에 보고되었으며, 1991년 5월 14일에 허여된 홀튼(Holton) 등의 미국특허 제 5,015,744호에도 이러한 합성이 기술되어 있다.
1997년 11월 18일에 허여된 시스티 등의 미국특허 제 5,688,977호에는 도세탁셀(TAXOTERE(등록))을 합성하기에 효율적인 방법이 기술되어 있다. 이 특허문헌에는 C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III 및 N-CBZ C-2-수소첨가가능한 벤질형 보호된 3-페닐 이소세린 측쇄의 에스테르화 반응을 포함하는 도세탁셀 합성 방법이 기술되어 있다. 그러나, 이 방법에서는, C-10 히드록실의 아실화 반응도 C-3' 질소의 벤조일화 반응도 필요하지 않았다.
파클리탁셀 분자를 상기된 방법으로 반합성하는데 있어서의 진보에도 불구하고, 수율과 생성 비율의 효율을 증가시키기 위한 파클리탁셀의 합성에 보다 효과적인 프로토콜이 여전히 요구되고 있다. 대규모로 수행될 수 있는 반합성이 여전히 요구되고 있는 것이다. 파클리탁셀 유사체, 중간체 및 다양한 A-고리 측쇄 구조의 합성에 효율적인 프로토콜이 추가로 요구되고 있다.
본 발명은 전구체 화합물로부터 파클리탁셀(paclitaxel) 및 파클리탁셀 유사체를 합성하는 것에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 적절하게 보호된 3-페닐이소세린 측쇄로 C-7, C-10 디-CBZ 바카틴(baccatin) III을 에스테르화시킨 후 탈보호시키고 아실화시키는 단계를 통해 파클리탁셀 및 이의 유사체를 합성하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 C-2'-O-보호된-10-히드록시-파클리탁셀 및 이의 유사체를 C-7 히드록시 위치에 걸쳐 C-10 히드록시 위치에서 선택적으로 아실화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 파클리탁셀 및 이의 유사체를 제조하는데 유용한 C-10 금속 알콕시드 중간체 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 제조하기 위한 신규하고 유용한 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 보호된 A-고리 측쇄를 나중에 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체로 전환될 수 있는 보호된 박카틴 III 주쇄에 결합시키는데 신규하고, 유용하며 효율적인 프로토콜을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 고수율의 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체를 비용에 있어 효율적인 방식으로 제공하기 위해 파클리탁셀 및 이의 유사체의 반합성을 위해 신규하고 유용한 프로토콜을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 더욱 또 다른 목적은 잠재적으로 대규모로 수행될 수 있는 파클리탁셀 및 이의 유사체의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명에 따르면, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 제조하기 위한 신규하고 유용한 방법이 제공된다. 일반적인 방법에 따라, 화학식 :의 C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III을 화학식 :의 N-카르바메이트 보호된, C-2-보호된 3-페닐 이소세린 측쇄로 에스테르시켜 화학식:의 제 1 중간체 화합물을 생성시킨다 :
상기 식에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고 R1은 Ph, PhCH2, 방향족 그룹, 알킬 그룹 및 올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다. 그런 다음, 제 1 중간체 화합물의 C-7, C-10 카르보벤조일 그룹을 수소로 치환하고, C-3' 위치에 있는 R1OCO 그룹을 R2CO으로 치환하여 화학식:의 제 2 중간체를 형성시킨다:
상기 식에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고 R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다. 그런 다음, 제 2 중간체 화합물의 C-10 히드록실 위치에서 아실화시켜서 화학식:의 제 3 중간체 화합물을 형성시킨다:
상기 식에서, P1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다. 마지막으로, P1을 수소로 치환함으로써 제 3 중간체 화합물을 탈보호시켜 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 생성시킨다. P1은 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹이 바람직한데, 특히 벤질옥시메틸 또는 벤질인 것이 바람직하며, 그중에서도 벤질옥시메틸이 바람직한 보호 그룹이다. 또한, R1은 PhCH2이고 R2는 Ph이 바람직하며, 이로써 파클리탁셀이 제조된다.
이소세린 측쇄 및 C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III을 톨루엔중에 용해시킴으로써 에스테르화 반응을 바람직하게 수행하여 톨루엔을 용해시켜 제 1 용액을 형성시킨 후 디메틸아미노 피리딘(DMAP) 및 디알킬카보디이미드를 제 1 용액에 첨가하여 제 1 중간체 화합물을 함유하는 제 2 용액을 생성시킨다. C-7 및 C-10 카르보벤질옥시 그룹을 수소로 치환하고 C-3' 질소 위치에 있는 R1OCO 그룹을 R2CO로 치환하는 단계를 먼저 수행하여 화학식:(여기에서 P1은 히드록실 보호 그룹이고, R3는 NH2및 NH3 +X-(여기에서, X는 탈보호된 유기산, 바람직하게는 탈보호된 트리플루오로아세트산이다)이다)의 아민 또는 아민염을 생성시킬 수도 있으며, 그후, R2CO가 C-3' 질소 위치에 결합되어 제 2 중간체 화합물을 생성시킨다. 제 3 중간체 화합물을 탈보호시키는 단계는 제 3 중간체 화합물을 이소프로판올중에 용해시키고 펄맨(Pearlman) 촉매의 존재하에 수소첨가반응시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체의 제조에 사용하기 위한 10-히드록시 파클리탁셀 유사체를 아실화시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 방법은 C-7 히드록실 위치에 대한 C-10 히드록실 위치에서의 선택적 아실화 반응을 제공한다. 일반적인 방법에 따르면, 화학식:(여기에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다)의 10-히드록시 파클리탁셀 유사체 소정량을 이에 허용 가능한 에테르 용매중에 용해시켜 제 1 온도에서 제 1 용액을 형성시킨다. 그런 다음, 제 1 용액을 제 2 온도로 냉각시키고 1당량 이상의 알칼리 염기를 제 2 온도에서 제 1 용액에 첨가하여 제 2 용액중의 제 1 중간체를 형성시키며, 상기 제 1 중간체는 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서, M은 알칼리 금속이고, P1및 R2는 상기 정의한 바와 같다. 그런 다음, 제 2 온도에서 제 2 용액중의 제 1 중간체에 1당량 이상의 아실화제를 첨가하여 제 3 용액을 형성시켜, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제 3 용액중에 형성되게 한다 :
상기 식에서, P1및 R2는 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게는, M은 리튬, 칼륨 및 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되고, R2는 Ph이고 P1은 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호기, 특히, 벤질옥시메틸 또는 벤질이다. M이 리튬이고 P1이 벤질옥시메틸인 경우가 더 바람직하다.
본 발명은 또한 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체의 제조시에 사용하기 위한 10-히드록시 파클리탁셀을 아실화시키는 대안적인 방법에 관한 것이다. 일반적인 방법에 따르면, 화학식:(여기에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다)의 10-히드록시 파클리탁셀 유사체 소정량을 이에 허용 가능한 에테르 용매중에 용해시켜 제 1 용액을 형성시킨다. 그런 다음, 알칼리염을 함유하는 용액을 제 1 용액과 혼합하여 제 2 용액을 형성시킨다. 그런 다음, 트리알킬 아민 염기 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 염기를 제 2 용액에 첨가하여 제 3 용액을 형성시킨다. 그런 다음, 제 3 용액을 아실화제, 바람직하게는 아세틸 클로라이드와 배합시켜 제 4 용액을 형성시켜 하기 화학식의 화합물이 제 4 용액중에 형성되게 한다:
상기 식에서, P1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
이러한 방법에서, R2는 Ph이고 P1은 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹, 특히 벤질옥시메틸 또는 벤질인 것이 바람직하다. 알칼리염은 리튬염, 칼륨염 및 나트륨염으로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다. 알칼리염은 리튬염, 예를 들어 염화리튬 또는 요오드화리듐이 바람직하다.
본 발명은 또한 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 제조하는데 사용하기 위한 하기 화학식의 화학적인 중간체에 관한 것이다 :
상기 식에서, M은 알칼리 금속이고, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, P1은 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹, 특히 벤질옥시메틸 또는 벤질이며, 벤질옥시메틸이 더 바람직하다. M은 리튬, 칼륨 및 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, M은 리튬이고, R2는 Ph이다.
본 발명의 상기된 목적 및 그 밖의 목적은 하기의 예시적 구체예의 상세한 설명이 고려될 때 보다 용이하게 인지되어 이해될 것이다.
예시적 구체예의 상세한 설명
본 발명은 광의로 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체 뿐만 아니라 중간체 및 이들에 대한 전구체를 효율적으로 제조하기 위한 화학적인 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 카르보벤질옥시(CBZ) 보호 그룹에 의해 C-7 및 C-10 위치에서 보호되는 탁산 주쇄를 사용하여 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 일반적인 방법은 C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III 주쇄를 생성시키는 단계, C-2에서 히드록실 보호 그룹을 갖는 적합하게 보호된 3-페닐이소세린 산을 생성시키는 단계, 두 화합물의 축합반응시키는 단계 및 이어서 C-7 및 C-10 위치 뿐만 아니라 C-3' 질소 위치에서 탈보호시키는 단계(미국특허 제 5,688,977호에 기술되어 있음)를 포함한다. C-3' 질소 위치에서의 아실화반응이 수행된 후, C-7 히드록실 위치에서부터 C-10 히드록실 위치에 걸친 위치에서 선택적으로 아실화시켜 아세틸 그룹을 첨가하고, 이어서 추가로 탈보호하여 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 생성시킨다.
하기의 비제한적인 실시예로 본 발명을 추가로 설명하고자 한다.
A. C-7, C-10 디카르보벤질옥시(CBZ) 박카틴 III의 제법
C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III은 하기 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 반응식에서, 10-데아세틸박카틴 III를 무수 THF(테트라히드로푸란)중에 용해시키고 질소 대기하에서 -20℃ 미만의 온도, 바람직하게는 -78℃ 미만의 온도로 냉각시킨다. n-부틸 리튬(헥산중 1.6M)을 적가하고 생성된 용액을 약 5분 동안 감온에서 교반한다. 의미있는 양의 생성물을 수득하기 위해서는 1.5 당량 이상, 바람직하게는 2 당량 이상의 n-부틸 리튬이 필요하다. 그런 다음, 벤질 클로로포르메이트를 적가하고(의미있는 양의 생성물을 수득하기 위해서는 이때도 1.5 당량 이상, 바람직하게는 2당량의 벤질 클로로포르메이트가 필요하다) 혼합물을 1시간에 걸쳐 교반하고, 이 시간 동안 0℃ 이하의 온도로 가온되게 한다. 그런 다음, 혼합물을 저온상태의 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭시켜 어떠한 초과량의 n-부틸 리튬 및 아세틸 클로라이드도 제거하고, 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고 물로 1회 세척한 후 염수로 세척하여 원치않는 염을 제거한다. 그런 다음, 유기층을 건조시키고 진공하에서 농축시켜 생성된 잔류물을 재결정화시키거나 에틸 아세테이트/헥산으로 칼럼 크로마토크래피하여 80% 이상의 전체 수율보다 높은 수율로 백색 고형물로서 C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III을 생성시킨다.
B. 3-페닐이소세린 측쇄의 제법
(2R,3S) N-CBZ C-2-O-보호된 3-페닐이소세린 에틸 에스테르 측쇄(여기에서, C-2 히드록시 그룹은 수소첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹에 의해 보호된다)의 제조는 하기 반응식에 따라서 출발 화합물 (2R,3S) 3-페닐이소세린 에틸 에스테르로부터 달성될 수 있다. 제 1 반응식은 다음과 같다:
여기에서, (2R,3S) 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 동일한 비율의 디에틸 에테르:물 또는 동일한 비율의 메틸 t-부틸 에테르:물중에 대안적으로 용해시키고 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 탄산나트륨을 상기 용액에 첨가하고 벤질클로로포르메이트를 약 5분 동안 적가하고 생성된 혼합물을 약 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 수중에 붓고 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트(요망되는 경우에)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 진공하에서 잔류물로 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여 N-CBZ 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 생성시켰다. PhCH2OCO 그룹이 당업자의 이해 범위내에서 대안적인 그룹으로 치환될 수도 있음이 인지되어야 한다. 특히, R1OCO (여기에서, R1은 추가로 Ph, 방향족 그룹, 알킬 그룹 또는 올레핀 그룹일 수 있다)가 PhCH2OCO 대신에 치환될 수 있음이 고려된다.
그런 다음, 중간체를 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹에 의해 수가지 방식으로 보호하였다. 예를 들어, 요망되는 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호된 측쇄에 대한 한가지 방법은 다음과 같다:
여기에서, 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹은 벤질옥시메틸(BOM)이다. 이 화합물을 제조하기 위해, N-CBZ 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 질소 대기하의 무수 THF중에 용해시키고 예를 들어 드라이아이스/아세톤 배쓰중에서 -20℃ 또는 -78℃와 같은 감온으로 냉각시킨후, n-부틸 리튬과 같은 알킬리튬제(알킬 리튬제가 선형 알킬인 것이 요망되지만)를 적가한다. 어떠한 경우든, 반응은 0℃ 이하의 온도에서 최고로 수행된다. 생성된 혼합물을 약 10분 동안 교반한다. 그런 다음, 벤질옥시메틸 클로라이드(BOM-Cl)를 약 5분 동안 적가하고, 그 혼합물을 약 2 내지 5시간 동안 감온에서 교반시킨다. 그런 다음, 용액을 0℃로 가온시키고 물로 켄칭시켜 초과량의 n-부틸 리튬을 제거한다. 생성된 혼합물을 진공하게서 잔류물로 농축시킨 후, 이 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고 물 및 염수로 세척하여 원치않는 염을 제거한다. 이후, 유기층을 건조시키고 진공하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하거나 에틸 아세테이트:헥산으로 크로마토그래피하여 N-CBZ C-2-OBOM 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 생성시킬 수 있다.
N-CBZ C-2-OBOM 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 제조하기 위한 또 다른 방법은 화합물 N-CBZ (2R,3S)-3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 무수 메틸렌 클로라이드중에 용해시킴으로써 달성된다. 이후, 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민 염기를 BOM-Cl과 함께 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 이러한 반응으로 N-CBZ C-2-OBOM 3-페닐이소세린 에틸 에스테르가 생성될 것이지만, 이러한 반응은 상기된 방법의 반응 보다 훨씬 더 느리게 진행한다. 그러나, 이러한 반응은 고수율로 인해 바람직할 수도 있다. 여기에서, 화합물은 정제되지 않으며, 오히려 미정제 형태로 다음 처리 단계로 옮겨진다.
어느 경우든, 생성된 N-CBZ C-2-OBOM (2R,3S)-3-페닐이소세린 에틸 에스테르(제 1 방법의 정제형 또는 제 2 방법의 미정제형)는 하기 반응식에 의해 상응하는 산으로 간단하게 전환될 수 있다:
여기에서, 보호된 에틸 에스테르를 에탄올/물(8:1)중에 용해시킨다. 수산화리튬(또는 다른 적합한 알칼리 수산화물)을 상기 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 약 3시간 동안 교반시켜 화합물을 감화시켰다. 그런 다음, 혼합물을 (1N 염산으로) 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기층을 분리하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 요망하는 N-CBZ C-2-OBOM (2R,3S)-3-페닐이소세린을 생성시킨다.
N-CBZ C-2-OBOM 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 미정제 형태로 다음 단계로 옮기고 N-CBZ C-2-OBOM (2R,3S)-3-페닐이소세린으로 전환시키는 경우에는, 목적 생성물의 추가 정제를 요한다. 이러한 정제는 생성물을 톨루엔중에 용해시킨 후 1당량의 디시클로헥실아민을 적가하고 생성된 용액을 30분 동안 교반시킴으로써 달성된다. 그런 다음, 이 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여 N-CBZ C-2-OBOM (2R,3S)-3-페닐이소세린의 디시클로헥실아민염을 생성시키고, 이것을 이후 이러한 디시클로헥실아민염을 메틸렌 클로라이드 또는 또 다른 할로겐하된 용매중에 용해시킨 후 1N HCl로 메틸렌 클로라이드를 수회 세척함으로써 유리시킬 수도 있다. 그런 다음, 유기층을 물로 수회 세척하여 디시클로헥실아민 하이드로클로라이드를 제거한다. 그런 다음, 포화된 염수로 1회 세척하고 진공중에서 농축시켜 요망되는 산을 생성시킨다.
벤질 그 자체는 BOM 대신에 사용될 수 있는 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹의 또 다른 예이다. 하기 반응식에 따라서 BOM-Cl 대신에 벤질 브로마이드를 치환하면서 상기한 바와 같이 N-CBZ C-2-벤질 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 생성시켰다 :
여기에서, CBZ 보호된 (2R,3S)-3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 질소 대기하에 무수 THF중에 용해시키고 예를 들어 드라이아이스/아세톤 배쓰중에서 -20℃ 또는 -78℃와 같은 감온으로 냉각시킨후, n-부틸 리튬과 같은 알킬리튬제(알킬 리튬제가 선형 알킬인 것이 요망되지만)를 적가한다. 생성된 혼합물을 약 10분 동안 교반한다. 그런 다음, 벤질 브로마이드(BnBr)를 약 5분 동안 적가하고, 혼합물을 약 2 내지 5시간 동안 감온에서 교반한다. 그런 다음, 용액을 0℃로 가온시키고 물로 켄칭시켜 초과량의 n-부틸 리튬을 제거한다. 생성된 혼합물을 진공하에서 잔류물로 농축시키고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고 물로 세척하여 어떠한 리튬 브로마이드염도 제거하고; 그런 다음, 이것을 염수로 추가 세척한다. 이후, 유기층을 건조시키고 진공하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하거나 에틸 아세테이트:헥산으로 크로마토그래피하여 N-CBZ C-2-벤질 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 생성시킬 수도 있다.
대안적으로, N-CBZ C-2-벤질 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 다음 반응식에 따라서 수득할 수도 있다 :
여기에서, 질소 대기하 무수 DMF 중의 NaH의 교반 용액에 5분 동안 DMF중의 N-CBZ-3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 첨가한다. 그런 다음, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시킨다. 그런 다음, 벤질 브로마이드(1.1 당량)를 5분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 그런 다음, 혼합물을 물로 켄칭시켜 초과량의 수산화나트륨을 제거한다. 그런 다음, 디에틸 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르를 첨가한다. 그런 다음, 유기층을 물로 4회 세척하여 DMF 및 나트륨 브로마이드를 제거한다. 그런 다음, 이것을 염수로 세척한 후 진공하에서 농축시켜 N-CBZ C-2-벤질 3-페닐이소세린 에틸 에스테르를 생성시키고, 이후 이것은 벤질이 이 경우에 벤질옥시메틸(BOM)을 대신하는 C-2 보호 그룹임을 이해하면서 상기 반응식(4)의 방법에 의해 N-CBZ C-2-벤질 3-페닐이소세린으로 용히하게 전환될 수 있다.
C-2 보호 그룹이 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹, 특히 벤질옥시메틸 또는 벤질인 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명이 3-페닐이소세린 측쇄의 C-2 위치에서 다른 히드록실 보호 그룹의 사용을 고려한다는 것은 앞서의 설명을 통해 알 수 있다.
C. 측쇄와 보호된 박카틴 III의 에스테르화 반응
N-CBZ C-2-수소 첨가가 가능한 벤질형 보호된 3-페닐이소세린 측쇄와 C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III의 에스테르화 반응은 다음과 같이 수행된다. 하기에 제시된 바람직한 수소 첨가가 가능한 벤질 그룹은 BOM (벤질옥시메틸)이다.
여기에서, C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III (1당량)와 과량의 산 측쇄(바람직하게는 6당량)를 톨루엔중에 용해시킨다. 이 혼합물에, 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)(1당량)과 디시클로헥실카르보디이미드(바람직하게는 6당량, 또는 측쇄 화합물과 동일한 비로)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 제 1 시간 동안, 대략적으로는 1 내지 5시간 동안 약 60℃ 내지 80℃의 제 1 온도에서 가열한다. 그러나, 다른 디알킬카르보디이미드, 일례로 디이소프로필카르보디이미드가 디시클로헥실카르보디이미드 대신에 사용될 수 있다는 점을 주목해야 한다.
그런 다음, 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 동일한 용적의 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이를 첨가한다. 생성된 용액을 이로부터 우레아를 결정화시키기에 충분한 감소된 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 용액을 교반시키면서 0℃로 냉각시키고 이 온도에서 24시간 동안 유지시킨다. 이러한 단계를 통해 우레아 불순물의 대부분을 결정화시킨다. 24시간이 경과한 후, 용액을 여과시키고 잔류물을 에틸 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트로 세척한다. 그런 다음, 합쳐전 유기물을 염산(5%), 물 및 마지막으로는 염수로 세척한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 이후, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산중에 용해시키고 실리카겔 플러그상에서 용리시킴으로써 상기 잔류물을 정제하는 것이 바람직하다. 그런 다음, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 요망되는 커플링된 생성물, 즉, 하기 화학식의 C-3' N-CBZ C-2'-OBOM-C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III을 생성시킨다.
D. 벤조일 클로라이드에 의한 탈보호 및 처리
다음 반응은 C-7 및 C-10에서 및 C-3' 질소 측쇄 자리에서 CBZ 보호 그룹을 제거하여 요망 아민을 생성시킨다(다시한번 분명히 밝히면, BOM은 여기에서 C-2' 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹의 일례로서 사용된다):
커플링된 생성물을 이소프로판올/에틸 아세테이트중에 용해시키고, 여기에 펄맨 촉매를 첨가한다. 생성된 혼합물을 적어도 24시간 동안 50psi의 수소 압력으로 수소를 첨가한다. 이렇게 하여 반응식(8)에 제시된 아민을 생성시킨다. 대안적으로, 커플링된 생성물을 이소프로판올/에틸 아세테이트중에 용해시키고 펄맨 촉매 및 1당량의 트리플루오로아세트산의 존재하에 1기압의 수소 압력으로 수소를 첨가할 수도 있다. 이러한 방법으로는 하기 화학식으로 도시된 아민의 TFA 염을 생성시킨다:
어느 경우든, 화합물을 규조토를 통해 여과하고 진공하에서 잔류물로 농축시켜 아민 또는 이의 TFA염(이것은 추가의 정제 없이 사용된다)을 생성시킨다. 다른 프로톤 제거된 유기산을 당업자의 이해 범위내에서 TFA 음이온 대신에 사용하여 프로톤 제거된 유기산 음이온을 갖는 아민염을 생성시킬 수도 있다는 것이 인지되어야 한다.
그 다음으로, 아민 또는 아민염을 하기 반응식(IX)에 따라서 C-3' 질소에서 아실화시킨다:
여기에서, 아민, 또는 대안적으로 아민염을 무수 톨루엔중에 취하고, 탄산칼륨을 첨가한 후, 벤조일 클로라이드와 같은 적절한 아실화제를 첨가한다. 그런 다음, 혼합물을 30분 이상의 시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 물과 염수로 세척한다. 그런 다음, 생성된 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 미정제 C-2'-OBOM 10-히드록시 탁솔을 생성시킨다. 대안적으로, 아민 또는 아민염을 무수 테트라히드로푸란중에 취하고 디이소프로필에틸 아민과 같은 3차 아민염을 1당량 이상 첨가한 후, 벤조일 클로라이드를 첨가할 수도 있다. 그런 다음, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척한다. 그런 다음, 생성된 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 미정제 C-2'-OBOM-10-히드록시 탁솔을 생성시킨다.
이러한 처리 단계에서는 미정제 C-2'-OBOM-10-히드록시 탁솔을 정제의 정제가 필요하다. 이러한 정제는 에틸 아세테이트:헥산으로부터의 칼럼 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 달성될 수 있다. 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 용리시키고 이것을 진공하에서 농축시켜 잔류물을 형성시키는 칼럼 크로마토그래피와 에틸 아세테이트:헥산으로부터의 잔류물의 재결정화를 둘 모두 사용하여 사실상 순수한 형태의 C-2'-OBOM-10-히드록시 탁솔을 생성시키는 것이 바람직하다.
본 발명이 C-3' 질소상에서 PhCO 그룹 대신에 또 다른 그룹을 사용할 수 있음을 인지해야 한다. 특히, PhCO 그룹은 당업자의 이해 범위내에서 R2CO (여기에서, R2는 추가로 PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹일 수 있다)로 치환될 수 있다.
E. 선택적인 C-10 아실화반응 및 탈보호에 의한 파클리탁셀의 형성 방법
다음 반응은 C-히드록시 그룹의 존재하에 C-10 히드록시 그룹을 선택적으로 아실화시킨다. C-2' 위치에 있는 어떠한 보호 그룹도 유사하게 작용하지만, 여기에서는 반응의 명쾌함을 보이기 위해 BOM이 C-2' 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹의 일례로서 사용된다.
여기에서, C-2'-OBOM-10-히드록시 탁솔을 약 20℃ 내지 30℃, 바람직하게는 약 실온에서 허용가능한 에테르 용매중에 취하여 제 1 용액을 생성시킨다. 에테르 용매는 테트라히드로푸란 및 폴리에테르로부터 선택될 수 있으며, 무수 테트라히드로푸란이 바람직하다. 그런 다음, 제 1 용액을 약 -20℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도로 감소시킨다. 그런 다음, 실온에서 상기 제 1 용액에 1.0당량 이상의 알칼리성 염기, 바람직하게는 n-부틸 리튬을 첨가하여 제 2 용액중의 제 1 중간체를 생성시킨다. n-부틸 리튬의 요망되는 양은 바람직하게는 1.0 내지 1.25당량이며, 1.1 당량을 사용하는 것이 특히 적합함이 밝혀졌다. 여기에서, 제 1 중간체는 하기 화학식을 갖는다:
그런 다음, 제 1 중간체를 적어도 1.0 당량, 바람직하게는 약 1.1 당량의 아실화제, 바람직하게는 아세틸 클로라이드를 첨가하여 아실화시켜 제 3 용액을 형성시킨 후, 제 3 용액을 1시간에 걸쳐 0℃ 보다는 높지 않은 온도로 가온시킨다. 그런 다음, 가온된 제 3 용액을 적합한 켄칭 화합물, 바람직하게는 저온의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 사용하여 켄칭시켜 제 4 용액을 형성시킨다. 화합물의 켄칭은 초과량의 알칼리성 염기 및 아실화제를 제거한다. 그런 다음, 제 4 용액을 약 2배 용적 초과량의 에틸 아세테이트로 희석시켜 제 5 용액을 형성시킨다. 그런 다음, 제 5 용액을 물과 염수로 세척하여 원치않는 염 화합물을 제거한다. 그런 다음, 생성된 유기층을 분리하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 제 1 잔류물로서 미정제 C-2'-OBOM 파클리탁셀을 생성시킨다.
이 단계에서는, 미정제 C-2'-OBOM 탁솔의 정제가 필요하다. 이러한 정제는 에틸 아세테이트:헥산으로부터의 칼럼 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 달성될 수 있다. 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 용리시키고 이것을 진공하에서 농축시켜 제 2 잔류물을 형성시키는 칼럼 크로마토그래피와 에틸 아세테이트:헥산으로부터의 잔류물의 재결정화를 둘 모두 사용하여 사실상 순수한 형태의 C-2'-OBOM 탁솔을 생성시키는 것이 바람직하다.
본 발명이 n-부틸 리튬 이외에 금속 알콕시드 염기 뿐만 아니라 리튬 헥사메틸 디실리잔, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 다른 알칼리성 염기도 고려함을 인지해야 할 것이다. 특히, 리튬 이소프로폭시드, 리튬 메톡시드, 리튬 t-부틸 옥시드, 및 M이 알칼리 금속, 특히 리튬, 칼륨 또는 나트륨이고 R4가 메틸, 이소프로필 및 t-부틸과 같은 유기 라디칼인 화학식: MOR4를 갖는 그 밖의 염기와 같은 금속 알콕시드 염기가 고려된다. 상기 제시된 n-부틸 리튬과 유사하게 상기 염기들을 사용하여 M이 알칼리 금속, 특히, 리튬, 나트륨 또는 칼륨인 화학식 : O-M+을 10 위치에 갖는 상기된 금속 알콕시드 중간체를 생성시킴을 인지해야 할 것이다.
대안적으로, 하기 반응을 사용하여 C-7 히드록시 그룹의 존재하에 C-10 히드록시 그룹을 선택적으로 아실화시킬 수도 있다 :
여기에서, C-2'-OBOM-10-히드록시 탁솔을 약 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 허용가능한 에테르 용매중에 취하여 제 4 용액을 형성시킨다. 바람직하게는, 에테르 용매는 테트라히드로푸란 및 폴리에테르로부터 선택되며, 무수 테트라히드로푸란이 바람직하다. 그 다음, 허용가능한 에테르 용매, 바람직하게는 무수 테트라히드로푸란중의 1 내지 5당량, 바람직하게는 5당량의 리튬염, 바람직하게는 염화리튬의 용액을 제 1 용액으로 혼합하여 제 2 용액을 형성시킨다. 그런 다음, 2 내지 10당량, 바람직하게는 5당량의 트리알킬아민 염기 또는 피리딘, 바람직하게는 트리에틸아민을 제 2 용액에 첨가하여 제 3 용액을 형성시킨다.
그런 다음, 2 내지 10당량, 바람직하게는 5당량의 아실화제, 바람직하게는 아세틸 클로라이드를 제 3 용액에 첨가하여 제 4 용액을 형성시킨다. 제 3 용액을 2 내지 10당량의 아실화제를 함유하는 용액에 첨가하여 제 4 용액을 형성시킬 수도 있다. 바람직하게는, 약 5당량의 아실화제를 테트라히드로푸란중에 용해시키고, 여기에 제 3 용액을 첨가하여 제 4 용액을 형성시키는 것이 바람직하다. 그런 다음, 제 4 용액을 30분 이상, 바람직하게는 2시간 동안 교반시키고 적합한 켄칭 화합물, 바람직하게는 암모늄 클로라이드 용액(초과량의 아실화제를 제거하는데 효과적임)으로 켄칭시켜 제 5 용액을 생성시킨다. 제 5 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켜 수성층과 유기층을 형성시키고, 상기 수성층을 버리고 유기층을 1N HCl, 염수로 세척하고 농축시켜 제 1 잔류물을 생성시키고, 에틸 아세테이트:헵탄에 의한 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의한 방법과 같은 방법에 의해 정제하여 사실상 순수한 형태의 C-2'-OBOM-탁솔을 생성시킨다.
본 발명이 염화리튬 이외에 다른 알칼리염의 사용을 고려함을 인지해야 할 것이다. 특히, 본 발명은 염화리튬 및 요오드화리튬과 같은 리튬염 뿐만 아니라 칼륨염 및 나트륨염의 사용도 고려한다. 상기된 방법과 마찬가지로, 다른 알칼리 금속을 사용하게 되면 C-10에 알칼리 금속 상대이온을 갖는 금속 알콕시드 중간체가 생성될 것이다.
미국특허 제 5,675,025호에 이미 언급된 바와 같이, 벤질옥시메틸 보호 그룹은 하기 반응식(11)과 같이 제거된다:
여기에서, 정제된 C-2'-OBOM 탁솔을 이소프로판올중에 용해시키고 여기에 펄맨 촉매를 첨가한다. 그런 다음, 촉매적 트리플루오로아세트산을 첨가하면서 1기압의 수소 압력으로 또는 적어도 2시간 동안 트리플루오로아세트산을 첨가하지 않으면서 40psi의 수소 압력으로 혼합물에 수소를 첨가한다. 그런 다음, 어느 경우든, 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 진공하에서 농축시켜 미정제 파클리탁셀을 생성시킨다.
이상에서와 같이, 본 발명은 본 발명의 예시적 구체예와 관련된 어느 정도의 특정예로 기술되었다. 그렇지만, 본 발명의 범위는 종래기술의 견지에서 해석된 하기의 청구의 범위에 의해 정해지므로 청구의 범위에 내포된 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않는 범위내에서 본 발명의 예시적 구체예에 대한 변형예 또는 변경예가 있을 수 있음을 인지해야 할 것이다.

Claims (30)

  1. (a) 화학식 :의 C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III을 화학식 :의 N-카르바메이트 보호된, C-2-보호된 3-페닐 이소세린 측쇄로 에스테르화시켜서 화학식 :의 제 1 중간체 화합물을 생성시키는 단계(상기 화학식들에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R1은 Ph, PhCH2, 방향족 그룹, 알킬 그룹 및 올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다);
    (b) C-7, C-10 카르보벤질옥시 그룹을 수소로 치환하고 C-3' 질소 위치에 있는 R1OCO 그룹을 R2CO로 치환하여 화학식:(여기에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다)의 제 2 중간체 화합물을 생성시키는 단계;
    (c) C-10 히드록실 그룹 위치에 있는 제 2 중간체 화합물을 아실화시켜 화학식:(여기에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다)의 제 3 중간체 화합물을 생성시키는 단계; 및
    (d) P1을 수소로 치환함으로써 제 3 중간체 화합물을 탈보호시켜 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 제조하는 단계를 포함하여, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, P1이 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, P1이 벤질옥시메틸 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 PhCH2이고, R2가 Ph임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 이소세린 측쇄 및 C-7, C-10 디-CBZ 박카틴 III를 톨루엔중에 용해시켜 에스테르화 단계 동안 제 1 용액을 생성시킨 후, DMAP 및 디알킬카르보디이미드를 제 1 용액에 첨가하여 제 1 중간체 화합물을 함유하는 제 2 용액을 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, C-7, C-10 카르보벤질옥시 그룹을 수소로 치환하고 C-3' 질소 위치에 있는 R1OCO 그룹을 R2CO로 치환하는 단계를 먼저 수행하여 하기 화학식의 아민 또는 아민염을 생성시킨 후, C-3' 질소 위치에 R2CO를 결합시켜 제 2 중간체 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    R3는 NH2및 NH3 +X-(여기에서, X는 탈보호된 유기산이다)이고,
    P1은 히드록실 보호 그룹이다.
  7. 제 6항에 있어서, R3가 NH2이며, 아민이 제 1 중간체 화합물을 펄맨 촉매의 존재하에 이소프로판올/에틸 아세테이트중에 용해시켜 제 1 혼합물을 생성시킨 후 24시간 이상의 시간 동안 수소화시킴으로써 생성됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6항에 있어서, R3가 NH3 +X-이고, X가 탈보호된 트리플루오로아세트산임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 아민염이 제 1 중간체 화합물을 이소프로판올/에틸 아세테이트중에 용해시키고 펄맨 촉매 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 수소화시킴으로써 생성됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 6항에 있어서, R2가 Ph이고, R2CO가 아민 또는 아민염을 무수 톨루엔중에 취하고, 탄산칼륨을 첨가하고, 벤조일 클로라이드를 첨가함으로써 C-3' 질소 위치에 결합됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 6항에 있어서, R2가 Ph이고, R2CO가 아민 또는 아민염을 무수 테르라히드로푸란중에 취하고, 3차 아민 염기를 첨가하고, 벤조일 클로라이드를 첨가함으로써 C-3' 질소 위치에 결합됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 3차 아민 염기가 디이소프로필에틸 아민임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 제 3 중간체 화합물을 탈보호시키는 단계가 제 3 중간체 화합물을 이소프로판올중에 용해시키고 펄맨 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  14. (a) 제 1 온도에서 하기 화학식의 10-히드록시 파클리탁셀 유사체의 소정량을 이에 허용가능한 에테르 용매중에 용해시켜 제 1 용액을 생성시키는 단계;
    (상기 식에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다)
    (b) 제 1 용액을 제 2 온도로 냉각시키는 단계;
    (c) 제 2 온도에서 1당량 이상의 알칼리성 염기를 제 1 용액으로 혼합시켜 제 2 용액중에 하기 화학식의 제 1 중간체를 생성시키는 단계;
    (상기 식에서, M은 알칼리 금속이고, P1은 히드록실 보호 그룹이며, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다)
    (d) 1당량 이상의 아실화제를 제 2 용액에 첨가하여 제 3 용액중의 하기 화학식의 화합물을 생성시키는 단계
    (상기 식에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다)를 포함하여, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체를 제조하는데 사용하기 위한 10-히드록시 파클리탁셀 유사체를 아실화시키는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, M이 리튬, 칼륨 및 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되고, R2가 Ph이며, P1이 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, P1이 벤질옥시메틸 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 14항에 있어서, 알칼리성 염기가 n-부틸 리튬, NaOH, KOH, 리튬 헥사메틸 디실리잔 및 화학식 : MOR4(여기에서, M은 알칼리 금속이고 R4는 유기 라디칼이다)의 금속 알콕시드 염기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, M이 리튬, 나트륨 및 칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되고, R4가 메틸, 이소프로필 및 t-부틸로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 14항에 있어서, 제 3 용액을 0℃ 이하의 온도까지 가온시키고 제 3 용액을 초과량의 알칼리성 염기 및 아실화제를 제거하는데 효과적인 적절한 켄칭 화합물로 제 3 용액을 켄칭시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. (a) 하기 화학식의 10-히드록시 파클리탁셀 유사체의 소정량을 이에 허용가능한 에테르 용매중에 용해시켜 제 1 용액을 생성시키는 단계;
    (상기 식에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다)
    (b) 알칼리염을 함유하는 용액을 제 1 용액으로 혼합하여 제 2 용액을 생성시키는 단계;
    (c) 트리알킬 아민 염기 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 염기를 제 2 용액에 첨가하여 제 3 용액을 생성시키는 단계; 및
    (d) 제 3 용액을 아실화제와 배합시켜 제 4 용액중의 하기 화학식의 화합물을 생성시키는 단계
    (상기 식에서, P1은 히드록실 보호 그룹이고, R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다)를 포함하여, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체를 제조하는데 사용하기 위한 10-히드록시 파클리탁셀 유사체를 아실화시키는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, R2가 Ph이고, P1이 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, P1이 벤질옥시메틸 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20항에 있어서, 알칼리염이 리튬염, 칼륨염 및 나트륨염으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 리튬염이 염화리튬 및 요오드화리튬으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 20항에 있어서, 아실화제가 아세틸 클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
  26. 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 제조하는데 사용하기 위한 하기 화학식의 중간체 화합물:
    상기 식에서,
    M은 알칼리 금속이고,
    P1은 히드록실 보호 그룹이고,
    R2는 Ph, PhCH2, PhO-, PhCH2O-, 방향족 그룹, 알킬 그룹, 올레핀 그룹, O-방향족 그룹, O-알킬 그룹 및 O-올레핀 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  27. 제 26항에 있어서, P1이 수소 첨가가 가능한 벤질형 보호 그룹임을 특징으로 하는 중간체 화합물.
  28. 제 26항에 있어서, P1이 벤질 및 벤질옥시메틸로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중간체 화합물.
  29. 제 26항에 있어서, M이 리튬, 칼륨 및 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중간체 화합물.
  30. 제 26항에 있어서, R2가 Ph임을 특징으로 하는 중간체 화합물.
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