CN1299355A - 从c－7,c－10双苄酯基浆果赤霉iii合成红豆杉醇的方法和有用的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备红豆杉醇或红豆杉醇类似物的新方法,包括用N－氨基甲酸酯保护的、C－2－保护的3－苯基异丝氨酸侧链酯化C－7,C－10二－CBZ浆果赤霉素Ⅲ,然后,用氢取代C－7、C－10苄酯基及在C－3’氮原子部位取代酰基。所得化合物在C－10羟基部位酰化,并用氢取代P1在C－2’部位去保护,产生红豆杉醇或红豆杉醇类似物。本发明还涉及用于制备红豆杉醇和红豆杉醇类似物的10－羟基红豆杉醇类似物的另一种酰化方法。第一种方法包括将10－羟基红豆杉醇类似物溶于可接受的醚溶剂中,在第一温度形成第一溶液,第一溶液再冷却至对二温度,加碱金属碱形成C－10位具有金属醇盐的中间体化合物,然后加入酰化剂。第二种方法包括将10－羟基红豆杉醇类似物溶于可接受的醚溶剂中,加入碱金属盐和叔胺碱或吡啶,然后加酰化剂。本发明还涉及用于制备红豆杉醇或红豆杉醇类似物的C－10金属醇盐化学中间体。

Description

从C-7，C-10双苄酯基浆果赤霉素Ⅲ合成 红豆杉醇的方法和有用的中间体
发明的领域
本发明总的涉及从前体化合物合成红豆杉醇和红豆杉醇类似物。更具体地，本发明涉及通过用经适当保护的3-苯基异丝氨酸侧链酯化C-7，C-10二-CBZ浆果赤霉素Ⅲ的步骤，然后去保护和酰化，从而合成红豆杉醇及其类似物。
本发明还涉及在C-10羟基而不在C-7羟基选择性地酰化C-2’-O-保护的-10-羟基-红豆杉醇及其类似物的方法。
本发明还涉及制备红豆杉醇和红豆杉醇类似物中有用的C-10金属醇盐中间体化合物。
发明的背景
文献中称作紫杉醇、最近称作“红豆杉醇”的化合物因其被证实有抗肿瘤活性而在科学和医学界得到日益增长的注意。红豆杉醇业已被批准用于几种不同种类肿瘤的化学治疗，临床试验表明，红豆杉醇有广谱的抗白血病和抑制肿瘤的强效活性。据悉，红豆杉醇是天然存在的紫杉烷(taxane)双萜类，具有如下结构式和编号系统：
Figure 9980570600081
红豆杉醇分子在几个种的紫杉(Taxus属，Taxaceae科)中被发现，但此化合物的浓度极低。此外，这些常青树生长慢。因此，红豆杉醇作为有效抗癌剂的使用增加，会有称作紫杉属树木形式的天然资源耗竭的危险。事实上，紫杉属树木的树皮典型地具有最高红豆杉醇浓度，但生产1公斤红豆杉醇约需16,000磅树皮。因此，通过分离得到红豆杉醇的远景令人失望。
当然，红豆杉醇化合物在浆果赤霉素Ⅲ骨架上构成，有大量其它紫杉烷化合物，如浆果赤霉素Ⅲ、三尖杉宁碱、10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ等，它们更容易以高得率从紫杉属树木中提取。事实上，从紫杉的叶子可以提取较高浓度的10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ，叶子是可再生的资源。但是，存在于紫杉属树木中的这些其它紫杉烷化合物典型地不显示红豆杉醇化合物所显示的抗肿瘤活性的程度。
由于红豆杉醇化合物如此有希望成为化学治疗剂，有机化学家们在合成红豆杉醇分子的努力中花费了大量时间和资源。业已提出产生相当量红豆杉醇化合物的一个更有希望的途径，即在得自存在于紫杉属各种紫杉烷的天然存在的浆果赤霉素Ⅲ的骨架的C-13位上连接A环侧链来半合成红豆杉醇化合物。见Denis等，“获得天然紫杉醇的高效、实用途径”，Journal of theAmerican Chemical Societv，第5917页(1988)。这篇文章中描述了从10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ进行红豆杉醇的部分合成。
红豆杉醇的部分合成最简单的实施需要方便的获得手性非外消旋侧链和衍生物的方法，大量天然来源的浆果赤霉素Ⅲ或相近的双萜类，以及有效的两者结合的方法。有特别意义的是浆果赤霉素Ⅲ或10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ与红豆杉醇A环侧链的缩合。但是，由于位于紫杉烷半球骨架凹面内的受阻浆果赤霉素ⅢC-13羟基，这两个单元的酯化是困难的。例如，Greene和Gueritte-Voegelein报告在一次红豆杉醇部分合成中100小时后只有50％转化(J.Am.Chem.Soc.,1988,110,5917)。
1990年5月8日授予Denis等的题为“制备紫杉醇的方法”的美国专利No.4,929,011描述了从如下通式所示的(2R,3S)侧链酸
Figure 9980570600101
其中，P1为羟基保护基，与如下通式所示化合物其中，P2为羟基保护基，进行缩合以完成红豆杉醇的半合成，其中将缩合产物作后续处理，除去P1和P2保护基。在Denis等的专利中，除了P1保护基外的(2R,3S)3-苯基异丝氨酸衍生物是用于红豆杉醇分子的A环侧链。浆果赤霉素Ⅲ骨架上的P2保护基受例如三甲基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基的保护。
另一种红豆杉醇的半合成见于授予Swindell等的美国专利No.5,770,745。该专利公开了通过与具有如下通式的侧链缩合从浆果赤霉素Ⅲ骨架进行红豆杉醇的半合成：其中，R1为烷基、烯属或芳族或PhCH2,P1为羟基保护基。
Swindell等的侧链不同于Senis等的侧链结构之处为氮作为氨基甲酸酯被保护。较好的是，A环侧链是受苄氧基羰基(CBZ)保护的。酯化后，除去CBZ保护基，代之以PhCO，产生红豆杉醇。此方法比Denis等描述的方法得到较高的产率。Swindell等的专利中，较佳的掩蔽团选为三氯乙氧基甲基或三氯乙氧基羰基。然而，揭示了苄氧基甲基(BOM)为可能的侧链保护基，但是，按照其中描述的方法，BOM保护基不能从所连接的3-苯基异丝氨酸侧链上的更受阻的C-2’羟基上除去。因为这个原因，BOM保护的侧链的使用未被广泛地研究。
1997年10月7日授予Sisti等的美国专利No.5,675,025描述了在红豆杉醇半合成中成功地使用C-2’OBOM侧链的方法学。更具体地，’025专利教示了在C-2’OBOM红豆杉醇上除去C-2’OBOM基产生红豆杉醇的方法。
1990年5月8日授予Colin等的美国专利No.4,924,012揭示了制备浆果赤霉素Ⅲ和10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ衍生物的方法，即将一种酸与浆果赤霉素Ⅲ或10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的衍生物缩合，接着用氢除去保护基。Journal of Organic Chemistry:1986,51,46；1990,55,1957；1991,56,6939；1992,57,4320；1992,57,6387；和993,58,255上报道了TAXOTERE(注册给Rhone-Poulenic Sante)及其相关化合物的合成，1991年5月14日授予Holton的美国专利No.5,015,744也描述了这样的合成。
1997年11月18日授予Sisti等的美国专利No.5,688,977描述了合成docetaxel(TAXOTERE)的有效方法学。该专利教示了docetaxel合成方法，包括C-7，C-10二-CBZ浆果赤霉素Ⅲ和N-CBZ C-2-可氢化苄基型保护的3-苯基异丝氨酸侧链的酯化。但是，该方法中C-10羟基的酰化或C-3’氮的苯甲酰化都是不必要的。
尽管上述一些方法中，红豆杉醇分子的半合成有所进展，但为了增加产率和生产速度的效能，仍保持对红豆杉醇合成更有效方案的需求，保持对可实施于商业化生产的半合成的需求。还对红豆杉醇类似物、中间体和各种A环侧链结构的合成的有效方案有进一步的需求。
发明的概要本发明的一个目的是提供制备红豆杉醇或红豆杉醇类似物的有用的新方法。
本发明的进一步目的是提供将受保护的A环侧链连接于受保护的浆果赤霉素Ⅲ骨架、然后转化成红豆杉醇或红豆杉醇类似物的新的、有用和有效的方案。
本发明的另一个目的是在以有效使用经费的方式提供高产率红豆杉醇及其类似物的努力中提供红豆杉醇或红豆杉醇类似物半合成的新的、有用的方案。
本发明的还有一个目的是提供有商业实施潜力的红豆杉醇或红豆杉醇类似物的制备方法。
按照本发明，提供了制备红豆杉醇或红豆杉醇类似物的有用的新方法。根据该一般的方法，将下式所示C-7，C-10二-CBZ浆果赤霉素Ⅲ与下式所示的N-氨基甲酸酯保护的、C-2-保护3-苯基异丝氨酸侧链进行酯化
Figure 9980570600122
形成下式所示第一中间体化合物其中P1为羟基保护基，R1选自Ph、PhCH2、芳基、烷基和烯基。然后，该第一中间体化合物中用氢取代C-7、C-10苄酯基，在C-3’氮原子部位用R2CO取代R1OCO基，形成下式所示第二中间体化合物其中P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基。然后，将第二中间体化合物在C-10羟基部位酰化，形成下式所示第三中间体化合物
Figure 9980570600133
其中P1和R2同上。最后，将第三中间体化合物去保护，即用氢取代P1，产生红豆杉醇或红豆杉醇类似物。P1较佳为可氢化的苄基型保护基，特别是苄氧基甲基或苄基，苄氧基甲基为较佳的保护基。且以R1=PhCH2和R2=Ph为佳，从而产生红豆杉醇。
酯化反应较佳按如下进行：将异丝氨酸侧链和C-7，C-10二-CBZ浆果赤霉素Ⅲ溶于甲苯，形成第一溶液，然后将二甲基氨基吡啶(DMAP)和二烷基碳二亚胺加到第一溶液中，产生含第一中间体化合物的第二溶液。用氢取代C-7、C-10苄酯基和在C-3’氮原子部位用R2CO取代R1OCO基的步骤可先进行，以产生下式所示胺或胺盐其中P1为羟基保护基，R3选自NH2和NH3 +X-，其中X为去质子有机酸，较佳为去质子三氟乙酸，其后C-3’氮部位连接R2CO形成第二中间体化合物。第三中间体化合物的去保护可通过将第三中间体化合物溶于异丙醇并在Pearlman’s催化剂存在下氢化而完成。
本发明还涉及用于制备红豆杉醇和红豆杉醇类似物的10-羟基红豆杉醇类似物的酰化方法。该方法提供在C-10羟基部位而不是C-7羟基部位的选择性酰化。按照该通法，将选定量的下式所示10-羟基红豆杉醇类似物
Figure 9980570600142
其中P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基，溶于可接受的醚溶剂，从而在第一温度形成第一溶液。然后将第一溶液冷却至第二温度，在第二温度向第一溶液加入至少1当量碱金属碱，形成在第二溶液中的第一中间体，所述第一中间体具有如下通式：
Figure 9980570600151
其中M为碱金属，P1和R2如上所述。在第二温度向第二溶液中的第一中间体加入至少1当量酰化剂，形成第三溶液，从而在第三溶液中形成下式所示化合物
Figure 9980570600152
其中P1和R2如上所述。较佳的为M选自锂、钾和钠，R2为Ph和P1为可氢化的苄基型保护基，特别是苄氧基甲基或苄基。更佳的是M为锂和P1为苄氧基甲基。
本发明还涉及用于制备红豆杉醇和红豆杉醇类似物的酰化10-羟基红豆杉醇类似物的另一种方法。按照该通法，将选定量的下式所示10-羟基红豆杉醇类似物其中P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基，溶于可接受的醚溶剂，从而形成第一溶液。接着，将含碱金属盐的溶液混入第一溶液，形成第二溶液。再将选自三烷基胺碱和吡啶的碱加到第二溶液中，从而形成第三溶液。然后，将第三溶液与酰化剂(较佳为乙酰氯)合并，形成第四溶液，这样，在第四溶液中形成了下式所示化合物其中P1和R2如上所述。
在此方法中，较佳的R2为Ph，较佳的P1为可氢化的保苄基型护基，特别是苄氧基甲基或苄基。碱金属盐可选自锂盐、钾盐和钠盐。碱金属盐较佳为锂盐，如氯化锂或碘化锂。
本发明还涉及用于制备红豆杉醇或红豆杉醇类似物的化学中间体，所述中间体具有如下通式：其中M为碱金属，P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基。较佳地，P1为可氢化的苄基型保护基，特别是苄氧基甲基或苄基，以苄氧基甲基为佳。M可选自锂、钾和钠。以M为锂和R2为Ph为佳。
当考虑以下列举的实施方案的详细描述时，本发明的这些和其它目的会变得更易理解和明白。
列举实施方案的详细描述
本发明广泛地涉及有效制备红豆杉醇和红豆杉醇类似物及其中间体和前体的化学方法。更具体地，本发明涉及用C-7和C-10位被苄酯基(CBZ)保护基保护的紫杉烷骨架制备红豆杉醇和红豆杉醇类似物的方法。
本说明书描述的通法涉及如美国专利No.5,688,977所述的C-7，C-10双苄酯基浆果赤霉素Ⅲ骨架的制备、C-2位上具有羟基保护基的受适当保护的3-苯基异丝氨酸侧链的制备、这两个化合物的缩合、相继的C-7和C-10以及C-3’氮部位上的去保护。C-3’氮部位上的酰化进行后是C-10羟基部位而非C-7羟基部位的选择性酰化，加上乙酰基后是进一步的去保护，得到红豆杉醇或红豆杉醇类似物。
下面的非限制性实施例对本发明进行了进一步阐述。
A．C-7，C-10双苄酯基(CBZ)浆果赤霉素Ⅲ的制备
C-7，C-10双苄酯基浆果赤霉素Ⅲ可用下面的反应进行制备：此处，将10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ溶于无水THF(四氢呋喃)，在氮氛围下冷却至低于-20℃但较佳为-78℃的温度。滴加正丁基锂(1.6M己烷液)，溶于在降低的温度下搅拌约5分钟。至少需要1.5当量正丁基锂以得到产率显著的产物，但以2当量为佳。然后滴加氯甲酸苄酯(至少需要1.5当量氯甲酸苄酯以得到产率显著的产物，但以2当量为佳)，将混合物搅拌1小时，其间允许温度升至不高于0℃。然后用冷的饱和氯化铵淬灭混合物以消除过量正丁基锂和乙酰氯，将混合物真空抽干。残渣收集在乙酸乙酯中，用水洗涤一次，然后用盐水洗涤以除去不希望有的盐。然后可将有机层干燥并真空浓缩，残渣重结晶或经柱层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到C-7，C-10双苄酯基浆果赤霉素Ⅲ，为白色固体，总得率大于80％。
B．3-苯基异丝氨酸侧链的制备
按下面的反应从起始化合物(2R,3S)3-苯基异丝氨酸乙酯可完成(2R,3S)N-CBZ C-2-O-保护的3-苯基异丝氨酸乙酯侧链的制备，其中C-2羟基受可氢化的苄基型保护基的保护。第一个反应如下：
Figure 9980570600181
此处，将(2R,3S)3-苯基异丝氨酸乙酯或溶于等份乙醚：水或等份甲基叔丁基醚：水，然后将溶于冷却至0℃。向溶液中加入碳酸钠，经约5分钟的时间滴加氯甲酸苄酯，所得混合物于0℃搅拌约1小时。1小时搅拌后，将溶液倾入水中，根据需要用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥并真空浓缩成残渣。然后将残渣从乙酸乙酯：己烷中重结晶，得到N-CBZ 3-苯基异丝氨酸乙酯。应当认识到，PhCH2OCO基可被别的基团取代至本领域技术人员能理解的程度。特别是，可期待用R1OCO取代PhCH2OCO，其中R1还可为Ph、芳基、烷基或烯基。
用几种方法将此中间体用可氢化的苄基型保护基进行保护。例如，得到所需要的可氢化的苄基型保护侧链的一个途径如下所示：
Figure 9980570600191
此处，可氢化的苄基型保护基为苄氧基甲基(BOM)。为了制备这一化合物，在氮氛围下将N-CBZ 3-苯基异丝氨酸乙酯溶于无水THF，并冷却至降低的温度，如-20℃或-78℃，例如，在干冰/丙酮浴中，然后滴加一种烷基锂试剂，如正丁基锂，尽管烷基锂可以是直链烷基。无论怎样，反应最佳在不高于0℃的温度下进行。将所得混合物搅拌约10分钟。然后经约5分钟的时间滴加苄氧基甲基氯(BOM-Cl)，混合物在该降低的温度下搅拌约2-5小时。此后，将溶液温至0℃，用水淬灭以消除过量正丁基锂。所得混合物真空浓缩至残渣，然后用乙酸乙酯收集此残渣，用水和盐水洗涤除去不需要的盐。将有机层干燥、真空浓缩，残渣从乙酸乙酯：己烷中重结晶，或经层析，以乙酸乙酯：己烷洗脱，得到N-CBZ C-2-OBOM 3-苯基异丝氨酸乙酯。
制备N-CBZ C-2-OBOM 3-苯基异丝氨酸乙酯的另一个途径是将化合物N-CBZ(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯溶于无水二氯甲烷而完成的。此后，加入叔胺碱如二异丙基乙基胺和BOM-Cl，将混合物回流24小时。此反应途径会产生N-CBZ C-2-OBOM-3-苯基异丝氨酸乙酯，但反应进程比上面讨论的途径慢得多。但是，因其得率较高而较可取。此处，化合物不作纯化而以粗品形式进行下面的步骤。
在任何一种情况下，所得的N-CBZ C-2-OBOM(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯，无论以第一途径的纯化形式或第二途径的粗品形式，均可通过如下反应简单地转化成相应的酸：
此处，将该受保护的乙酯溶于乙醇/水(8∶1)。向溶液中加入氢氧化锂(或其它合适的碱金属氢氧化物)，所得混合物搅拌约3小时以便使化合物皂化。然后将混合物酸化(1N盐酸)，用乙酸乙酯提取。将所得有机层分离、干燥和真空浓缩。然后分离残渣酸，不经纯化加以使用。这样，产生所需要的N-CBZC-2-OBOM(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸。
当使用粗品形式的N-CBZ C-2-OBOM 3-苯基异丝氨酸乙酯进行反应转化为N-CBZ C-2-OBOM(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸时，终产物的进一步纯化是必须的。将产物溶于甲苯，然后滴加1当量二环己基胺，所得溶液搅拌1.5小时，从而完成纯化。然后将混合物真空浓缩，所得残渣从乙酸乙酯：己烷中重结晶，得到N-CBZ C-2-OBOM(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸的二环己基胺盐，将此二环己基胺盐溶于二氯甲烷或其它卤化溶剂，再用几份1N HCl洗涤二氯甲烷液可释出游离酸。然后用几份水洗涤有机层以除去盐酸二环己基胺。再将其用1份饱和盐水洗涤，真空浓缩，得到所需要的酸。
苄基本身是可氢化的苄基型保护基的另一个例子，它可用来代替BOM。按照如下反应，用苄基溴代替BOM-Cl，可象上面一样制得N-CBZ C-2-苄基3-苯基异丝氨酸乙酯：
Figure 9980570600202
此处，在氮气氛围下将CBZ保护的(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯溶于无水THF并冷却至降低的温度，如-20℃或-78℃，例如在干冰/丙酮浴中，然后滴加烷基锂试剂，如正丁基锂，尽管烷基锂可以是直链烷基。将所得混合物搅拌约10分钟。然后经约5分钟的时间滴加苄基溴(BnBr)，混合物在该降低的温度下搅拌约2-5小时。此后，将溶液温至0℃，用水淬灭以破坏过量正丁基锂。所得混合物真空浓缩至残渣，然后用乙酸乙酯收集此残渣，用水洗涤除去溴化锂盐，再进一步用盐水洗涤。将有机层干燥、真空浓缩，残渣从乙酸乙酯：己烷中重结晶，或经层析，以乙酸乙酯：己烷洗脱，得到N-CBZ C-2-苄基3-苯基异丝氨酸乙酯。
或者，按如下反应可得到N-CBZ C-2-苄基3-苯基异丝氨酸乙酯：
此处，在氮气氛围下边搅拌边向NaH的无水DMF溶液中加入溶于DMF的N-CBZ-3-苯基异丝氨酸乙酯，历时5分钟。将混合物于0℃搅拌1.5小时。然后经5分钟滴加苄基溴(1.1当量)，将反应液搅拌2小时。用水淬灭混合物以破坏过量氢化钠。此后，加入乙醚或甲基叔丁基醚。用4份水洗涤有机层以除去DMF和溴化钠。再用盐水洗涤，干燥，真空浓缩，得到N-CBZ C-2-苄基3-苯基异丝氨酸乙酯，用上述反应Ⅳ的方法可将其转化为N-CBZ C-2-苄基3-苯基异丝氨酸，可以理解，此时苄基即替代苄氧基甲基(BOM)作为C-2保护基。
较佳的是，C-2保护基是可氢化的苄基型保护基，特别是苄氧基甲基或苄基。但是，从上面应当清楚看到，本发明的意图是使用3-苯基异丝氨酸C-2位上的其它羟基保护基。
C．受保护的浆果赤霉素Ⅲ用所述侧链的酯化
用N-CBZ C-2可氢化的苄基型保护的3-苯基异丝氨酸侧链对C-7，C-10二-CBZ浆果赤霉素Ⅲ的酯化进行如下。如下所示较佳的可氢化苄基为BOM(苄氧基甲基)。
Figure 9980570600221
此处，将C-7，C-10二-CBZ浆果赤霉素Ⅲ(1当量)和过量酸侧链(较佳为6当量)溶于甲苯。向此混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1当量)和二环己基碳二亚胺(较佳为6当量，或与侧链化合物相当的比例)，所得混合物于约60℃-80℃的第一温度加热第一时间段，约1-5小时。但是应当注意，其它二烷基碳二亚胺可用来代替二环己基碳二亚胺，有一个例子为二异丙基碳二亚胺。
然后，使溶液冷却至室温，再加入等体积乙醚或乙酸乙酯。所得混合物冷却至足以从中析出尿素的降低的温度。较佳为在搅拌下将溶液冷却至0℃，并在此温度下保持24小时。此步将大部分尿素杂质结晶析出。间隔24小时后，将溶液过滤，用乙醚或甲基叔丁基醚或乙酸乙酯淋洗残渣。合并有机物，用盐酸(5％)、水、最终用盐水洗涤。分离有机相，干燥，真空浓缩。最好再将所得的残渣纯化，即溶于乙酸乙酯：己烷，并经硅胶塞洗脱。然后将洗脱液减压浓缩成残渣。将残渣从乙醚中重结晶，得到所需要的偶联产物，即下式所示C-3’N-CBZ C-2’-OBOM-C-7，C-10二-CBZ浆果赤霉素Ⅲ：
D．去保护和用苯甲酰氯处理
下面的反应除去C-7和C-10及C-3’氮侧链上的CBZ保护基，产生所需要的胺。(为了加以说明，此处用BOM作为C-2’可氢化苄基型保护基的例子)：
将偶联产物溶于异丙醇/乙酸乙酯，加入Pearlman’s催化剂。所得混合物于40psi的氢气中氢化至少24小时，产生如反应ⅤⅢ所示的胺。或者，可将偶联产物溶于异丙醇/乙酸乙酯，在Pearlman’s催化剂和1当量三氟乙酸的存在下在1大气压氢气中氢化。此方法产生下式所示胺的TFA盐：
Figure 9980570600241
在任一情况下，均将混合物经硅藻土过滤，真空浓缩至残渣，产生胺或其TFA盐，不作进一步纯化而加以使用。应当理解，其它去质子的有机酸可替代TFA阴离子，直至普通技术人员理解的程度，从而产生具有去质子有机酸阴离子的胺盐。
接着，在C-3’氮上将胺或胺盐按如下反应进行酰化。
此处，将胺或胺盐收集在无水甲苯中，加入碳酸钾，然后加入合适的酰化剂，如苯甲酰氯。然后将混合物搅拌至少30分钟，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。所得有机相经分离、硫酸镁干燥和真空浓缩，得到粗C-2’-OBOM 10-羟基紫杉醇。或者，可将胺或胺盐收集在无水四氢呋喃中，加入至少1当量叔胺碱，如二异丙基乙基胺，然后加入苯甲酰氯。将混合物搅拌至少30分钟，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。然后分离所得有机相，用硫酸镁干燥和真空浓缩，得到粗C-2’-OBOM-10-羟基紫杉醇。
在这阶段处理，必须纯化粗C-2’-OBOM-10-羟基紫杉醇。可通过柱层析和/或从乙酸乙酯：己烷中重结晶而完成纯化。较佳为经柱层析用乙酸乙酯：己烷洗脱，洗脱液真空浓缩形成残渣，残渣再从乙酸乙酯：己烷中重结晶，得到纯品形式的C-2’-OBOM-10-羟基紫杉醇。
应当理解，本发明打算在C-3’氮上用另外的基团取代PhCO基。特别是，可用R2CO取代PhCO基至普通技术人员理解的程度，其中R2还可以是PhCH2-、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基。
E．选择性C-10酰化和去保护形成红豆杉醇
下面的反应在C-7羟基存在下选择性酰化C-10羟基。为了加以说明，C-2’上的任何保护基应当同样地起作用，此处用BOM作为C-2’可氢化苄基型保护基的例子。
Figure 9980570600251
此处，将C-2’-OBOM-10-羟基紫杉醇于约20-30℃温度(较佳约为室温)收集在可接受的醚溶剂中，作为第一溶液。醚溶剂可选自四氢呋喃和聚醚，以无水四氢呋喃为佳。然后将第一溶液降温至不高于-20℃，较佳为约-78℃。在该降低的温度下向此第一溶液中加入至少1.0当量碱金属碱，较佳为正丁基锂，形成在第二溶液中的第一中间体。正丁基锂的较佳量在1.0-1.25当量范围内，发现特别合适的是使用1.1当量。此处，第一中间体具有下式：
Figure 9980570600261
然后，加入至少1.0当量(较佳为1.1当量)酰化剂(较佳为乙酰氯)将第一中间体酰化，形成第三溶液，经1小时将第三溶液温至不高于0℃的温度。然后用合适的淬灭化合物(较佳为冷的饱和氯化铵溶液)将第三溶液淬灭，形成第四溶液。淬灭化合物消除过量碱金属碱和酰化剂。然后将第四溶液用约两倍体积过量的乙酸乙酯形成第五溶液。第五溶液用水和盐水洗涤，除去不希望有的盐化合物。分离所得有机相，干燥，真空浓缩，得到粗C-2’-OBOM红豆杉醇，为第一残渣。
在此阶段处理中必须纯化粗C-2’-OBOM紫杉醇。纯化可通过柱层析和/或从乙酸乙酯：己烷中重结晶而完成，洗脱液真空浓缩形成第二残渣，残渣再用乙酸乙酯：己烷重结晶，得到基本纯品形式的C-2’-OBOM紫杉醇。
应当理解，除了正丁基锂之外，本发明意在使用其它碱金属碱，如六甲基二硅烷胺锂、氢氧化钠、氢氧化钾，及金属醇盐碱。特别是，金属醇盐碱意指如异丙醇锂、甲醇锂、叔丁醇锂，及具有式MOR4的其它碱，其中M为碱金属，特别是锂、钠或钾，其中R4为有机残基，如甲基、异丙基和叔丁基。应当理解，上述碱的使用，类似于所述正丁基锂，会产生如上式所示C-10位上具有O-M+的金属醇盐中间体，其中M为碱金属，特别是锂、钠或钾。
或者，可采用下面的反应在C-7羟基存在下选择性酰化C-10羟基：
Figure 9980570600271
此处，将C-2’-OBOM-10-羟基紫杉醇于约10-30℃温度(较佳约为25℃)收集在可接受的醚溶剂中，形成第一溶液。醚溶剂宜选自四氢呋喃和聚醚，以无水四氢呋喃为佳。接着，将1-5当量(以5当量为佳)锂盐(以氯化锂为佳)在可接受的醚溶剂(以无水四氢呋喃为佳)中的溶液混合到第一溶液中，形成第二溶液。将2-10当量(以5当量为佳)三烷基胺碱或吡啶(以三烷基胺碱为佳)加到第二溶液中，形成第三溶液。
将2-10当量(以5当量为佳)酰化剂(以乙酰氯为佳)加到第三溶液中，形成第四溶液。第三溶液可加到含2-10当量酰化剂的溶液中形成第四溶液。较佳的为，将约5当量酰化剂溶于四氢呋喃，在其中加入第三溶液，形成第四溶液。将第四溶液搅拌至少1.5小时(较佳为24小时)，用合适的淬灭化合物(较佳为氯化铵溶液)进行淬灭，该化合物有效地从中消除过量酰化剂，产生第五溶液。用乙酸乙酯稀释第五溶液，产生水相和有机相，弃去水相，有机相用1N盐酸、盐水洗涤，浓缩成第一残渣，用诸如柱层析(以乙酸乙酯：己烷洗脱)或重结晶进行提纯，得到基本纯品形式的C-2’-OBOM紫杉醇。
应当理解，本发明打算使用氯化锂之外的其它碱金属盐。特别是，本发明打算使用钾盐和钠盐，及锂盐，如氯化锂和碘化锂。用上述方法，使用其它碱金属会导致C-10上具有碱金属抗衡离子的金属醇盐中间体。
如美国专利No.5,675,025所述，将苄氧基甲基保护基按如下反应除去：
Figure 9980570600281
此处，将纯化的C-2’-OBOM紫杉醇溶于异丙醇，加入Peariman’s催化剂。然后在加入催化量三氟乙酸的情况下在1大气压氢气中或在不加入催化量三氟乙酸的情况下在40psi氢气中将混合物氢化至少24小时。在任一情况下，均将混合物经硅藻土过滤，真空浓缩，得到粗红豆杉醇。
上面对本发明作了描述，某种程度上特别针对本发明的例示性实施方案。虽然应当理解，本发明受依据现有技术解释的下面的权利要求所限定，从而对本发明例示性实施方案可作修改或改变而不背离其中所包含的发明构思。

Claims (30)

1．制备红豆杉醇或红豆杉醇类似物的方法，其特征在于包括以下步骤：(a)将下式所示C-7，C-10二-CBZ浆果赤霉素Ⅲ
Figure 9980570600021
与下式所示的N-氨基甲酸酯保护的、C-2-保护3-苯基异丝氨酸侧链进行酯化
Figure 9980570600022
形成下式所示第一中间体化合物
Figure 9980570600023
其中P1为羟基保护基，R1选自Ph、PhCH2、芳基、烷基和烯基；
(b)用氢取代C-7、C-10苄酯基，在C-3’氮原子部位用R2CO取代R1OCO基，形成下式所示第二中间体化合物
Figure 9980570600031
其中P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基；
(c)将第二中间体化合物在10-羟基部位酰化，形成下式所示第三中间体化合物
Figure 9980570600032
其中P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基；
(d)用氢取代P1将第三中间体化合物去保护，产生红豆杉醇或红豆杉醇类似物。
2．如权利要求1所述的方法，其中P1为可氢化的苄基型保护基。
3．如权利要求2所述的方法，其中P1选自苄氧基甲基和苄基。
4．如权利要求1所述的方法，其中R1为PhCH2，R2为Ph。
5．如权利要求1所述的方法，其中在酯化步骤中将异丝氨酸侧链和C-7，C-10二-CBZ浆果赤霉素Ⅲ溶于甲苯，形成第一溶液，然后将DMAP和二烷基碳二亚胺加到第一溶液中，产生含第一中间体化合物的第二溶液。
6．如权利要求1所述的方法，其中在取代步骤中先进行用氢取代C-7、C-10苄酯基和在C-3’氮原子部位用R2CO取代R1OCO基的步骤，以产生下式所示胺或胺盐：
Figure 9980570600041
其中R3选自NH2和NH3 +X-，其中X为去质子有机酸，及P1为羟基保护基，其后C-3’氮部位连接R2CO形成第二中间体化合物。
7．如权利要求6所述的方法，其中R3为NH2，其中在Pearlman’s催化剂存在下将第一中间体化合物溶于异丙醇/乙酸乙酯，形成第一混合物，第一混合物氢化至少24小时，产生胺。
8．如权利要求6所述的方法，其中R3为NH3 +X-，X为去质子三氟乙酸。
9．如权利要求8所述的方法，其中将第一中间体化合物溶于异丙醇/乙酸乙酯并在Pearlman’s催化剂和三氟乙酸存在下进行氢化，形成胺盐。
10．如权利要求6所述的方法，其中R2为Ph，通过将所述胺或胺盐收集在无水甲苯中，加入碳酸钾，和加入苯甲酰氯，将R2CO连接在C-3’氮部位。
11．如权利要求6所述的方法，其中R2为Ph，通过将所述胺或胺盐收集在无水四氢呋喃中，加入叔胺碱，和加入苯甲酰氯，将R2CO连接在C-3’氮部位。
12．如权利要求11所述的方法，其中叔胺碱为二异丙基乙基胺。
13．如权利要求1所述的方法，其中第三中间体化合物的去保护步骤可通过将第三中间体化合物溶于异丙醇及在Pearlman’s催化剂存在下氢化而完成。
14．用于制备红豆杉醇和红豆杉醇类似物的10-羟基红豆杉醇类似物的酰化方法，包括以下步骤：
(a)将选定量的下式所示10-羟基红豆杉醇类似物
Figure 9980570600051
其中P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基，溶于可接受的醚溶剂，从而在第一温度形成第一溶液；
(b)将所述第一溶液冷却至第二温度；
(c)在第二温度向第一溶液中混合至少1当量碱金属碱，形成在第二溶液中的第一中间体，所述第一中间体具有如下通式：其中M为碱金属，P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基；
(d)向第二溶液中加入至少1当量酰化剂，从而形成在第三溶液中的下式所示化合物其中P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基。
15．如权利要求14所述的方法，其中M选自锂、钾和钠，R2为Ph和P1为可氢化的苄基型保护基。
16．如权利要求15所述的方法，其中P1选自苄氧基甲基或苄基。
17．如权利要求14所述的方法，其中所述碱金属碱选自正丁基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、六甲基二硅烷胺锂和式MOR4所示金属醇盐碱，其中M为碱金属，R4为有机残基。
18．如权利要求17所述的方法，其中M选自锂、钠和钾，R4选自甲基、异丙基和叔丁基。
19．如权利要求14所述的方法，其中包括如下步骤：将所述第三溶液温至不高于0℃的第三温度，用有效地从中消除过量所述碱金属碱和所述酰化剂的合适的淬灭化合物将第三溶液淬灭。
20．用于制备红豆杉醇和红豆杉醇类似物的10-羟基红豆杉醇类似物的酰化方法，包括以下步骤：
(a)将选定量的下式所示10-羟基红豆杉醇类似物其中P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基，溶于可接受的醚溶剂，从而形成第一溶液；
(b)将含碱金属盐的溶液混入第一溶液，形成第二溶液；
(c)将选自三烷基胺碱和吡啶的碱加到第二溶液中，从而形成第三溶液；
(d)将第三溶液与酰化剂合并，形成第四溶液，这样，在第四溶液中形成了下式所示化合物其中其中P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基。
21．如权利要求20所述的方法，其中R2为Ph,P1为可氢化的苄基型保护基。
22．如权利要求21所述的方法，其中P1选自苄氧基甲基和苄基。
23．如权利要求20所述的方法，其中所述碱金属盐选自锂盐、钾盐和钠盐。
24．如权利要求23所述的方法，其中所述锂盐选自氯化锂或碘化锂。
25．如权利要求20所述的方法，其中所述酰化剂为乙酰氯。
26．用于制备红豆杉醇或红豆杉醇类似物的化学中间体，所述中间体具有如下通式：其中M为碱金属，P1为羟基保护基，R2选自Ph、PhCH2、PhO-、PhCH2O-、芳基、烷基、烯基、O-芳基、O-烷基和O-烯基。
27．如权利要求26所述的化学中间体，其中P1为可氢化的苄基型保护基。
28．如权利要求26所述的化学中间体，其中P1选自苄基和苄氧基甲基。
29．如权利要求26所述的化学中间体，其中M选自锂、钾和钠。
30．如权利要求26所述的化学中间体，其中R2为Ph。
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