JP2002513786A - Ｃ−７，ｃ−１０ジ−ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンｉｉｉからのパクリタキセル合成のための方法および有用な中間体 - Google Patents

Ｃ−７，ｃ−１０ジ−ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンｉｉｉからのパクリタキセル合成のための方法および有用な中間体

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JP2002513786A JP2000547075A JP2000547075A JP2002513786A JP 2002513786 A JP2002513786 A JP 2002513786A JP 2000547075 A JP2000547075 A JP 2000547075A JP 2000547075 A JP2000547075 A JP 2000547075A JP 2002513786 A JP2002513786 A JP 2002513786A
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マックヘスニイ、ジェームズ、ディ
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ジグムント、ジャン
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ナプロ バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｎ−カルバミン酸塩保護したＣ−２−保護した３−フェニルイソセリン側鎖で、Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチンIII をエステル化することを特徴とする、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体の製造方法に関する。次にＣ−７，Ｃ−１０カルボベンジルオキシ基を水素で置換し、アシル基をＣ−３’窒素で置換する。得られる化合物をＣ−１０ヒドロキシル位でアシル化し、ヒドロキシル保護基を水素で置換してＣ−２’位で脱保護して、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体を生成する。本発明はまた、１０ヒドロキシパクリタキセル類似体をアシル化するための代替法に関する。第１の方法では、１０ヒドロキシパクリタキセル類似体を許容されるエーテル溶媒に溶解して、第１の温度で第１の溶液を生成する。次に第１の溶液を第２の温度に冷却し、アルカリ塩基を加えて、Ｃ−１０位で金属アルコキシドを有する中間体化合物を生成し、次にアシル化剤を加える。第２の方法では、１０ヒドロキシパクリタキセル類似体を許容されるエーテル溶媒に溶解する。次にアルカリ塩を加え、次にトリアルキルアミン塩基またはピリジンを加え、次にアシル化剤を加える。本発明はさらに、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体の製造に使用するためのＣ−１０金属アルコキシド化学中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般的に、前駆体化合物からのパクリタキセル（paclitaxel）とパク
リタキセル類似体の合成に関する。さらに詳しくは本発明は、Ｃ−７，Ｃ−１０
ジ−ＣＢＺバッカチンIII を、適当に保護した３−フェニルイソセリン側鎖でエ
ステル化し、次に脱保護とアシル化をする工程により、パクリタキセルとその類
似体を合成する方法に関する。本発明はまた、Ｃ−７ヒドロキシ位ではなくＣ−
１０ヒドロキシ位で選択的に、Ｃ−２’−Ｏ−保護−１０−ヒドロキシパクリタ
キセルとその類似体をアシル化する方法に関する。本発明はさらに、パクリタキ
セルとパクリタキセル類似体の製造に有用なＣ−１０金属アルコキシド中間体化
合物に関する。
【０００２】 （発明の背景） 文献でタキソールとして呼ばれ、さらに最近は「パクリタキセル」と呼ばれる
化合物は、その抗腫瘍活性が証明されているため、科学界および医学界でますま
す注目されている。パクリタキセルは、いくつかの異なる種類の腫瘍の化学療法
について認可されており、臨床治験は、パクリタキセルが広範囲の強力な抗白血
病および腫瘍阻害活性について有望であることを示している。公知のようにパク
リタキセルは、以下の式と番号付けを有する天然に存在するタキサンジテルペノ
イドである：
【０００３】
【０００４】 パクリタキセル分子はいくつかの種のイチイ（イチイ属（Taxus）、イチイ科
（Taxaceae））に見いだされ、この化合物の濃度は非常に低い。さらにこれらの
常緑樹は、生長が遅い。従って、有効な抗癌剤としてパクリタキセルの使用が増
えると、イチイの木としての天然の資源が枯渇するおそれがある。実際、イチイ
の木の樹皮は典型的には最も高濃度のパクリタキセルを示すが、１キログラムの
パクリタキセルを生産するために、約16,000ポンドの樹皮が必要である。従って
単離することによりパクリタキセルが入手できる長期的な見込みは小さい。
【０００５】 パクリタキセル化合物はもちろん、バッカチンIII 骨格上で構成され、多くの
他のタキサン（taxane）化合物があり、例えばバッカチンIII 、セファロマニン
（cephalomannine）、１０−デアセチルバッカチンIII などがあり、その一部は
、イチイの木から高収率でより容易に抽出される。実際、比較的高濃度の１０−
デアセチルバッカチンIII を、再生可能な資源としてイチイの葉から抽出するこ
とができる。しかし典型的には、イチイの木に存在するこれらの他のタキサン化
合物は、パクリタキセル化合物が示す程度の抗腫瘍活性を示さない。
【０００６】 パクリタキセル化合物は化学療法剤として非常に有望と思われるため、有機化
学者達は、多大の時間と資源を費やしてパクリタキセル分子の合成を試みた。多
量のパクリタキセル化合物の生成のためのより有望な経路が、イチイ中に存在す
る種々のタキサンから得られる天然に存在するバッカチンIII 骨格のＣ−１３位
に、Ａ環側鎖を結合させることによるパクリタキセルの半合成法について提唱さ
れている。デニス（Denis）ら、「天然のタキソールへの高度に効率的な実際的
アプローチ」、Journal of the American Chemical Society、5917頁（1988）を
参照されたい。この論文では、１０−デアセチルバッカチンIII からのパクリタ
キセルの部分的合成が記載されている。
【０００７】 パクリタキセルの部分合成の最も単純明快な実施には、キラルの非ラセミ体側
鎖と誘導体、バッカチンIII または密接に関連したジテルペノイド物質の豊富な
天然資源が便利に利用できること、かつこの２つを結合する有効な手段が必要で
ある。特に関係のあるのは、バッカチンIII または１０−デアセチルバッカチン
III とパクリタキセルＡ環側鎖との縮合である。しかし、バッカチンIII のヒン
ダードＣ−１３ヒドロキシルは半球形のタキサン骨格のへこんだ部分に位置する
ため、これらの２つの単位のエステル化は困難である。例えば、グリーン（Gree
ne）とグエリテフェーゲレイン（Gueritte-Voegelein）は、パクリタキセルの１
つの部分合成で１００時間後に５０％しか変換できなかったことを報告している
。J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917。
【０００８】 「タキソールの製造法」と題するデニス（Denis）らの米国特許第4,929,011号
（1990年５月８日発行）では、一般式：
【０００９】 （式中、Ｐ1 はヒドロキシル保護基である）の（２Ｒ，３Ｓ）側鎖を、一般式：
【００１０】
【００１１】 （式中、Ｐ2 はヒドロキシル保護基である）のタキサン誘導体と縮合することに
よるパクリタキセルの半合成を記載しており、ここで、次に縮合生成物を処理し
て、Ｐ1 とＰ2 保護基を除去している。デニス（Denis）らでは、（２Ｒ，３Ｓ
）３−フェニルイソセリン誘導体（Ｐ1 保護基を除く）が、パクリタキセル分子
のためのＡ環側鎖である。バッカチンIII 骨格上のＰ2 保護基は、例えばトリメ
チルシリルまたはトリアルキルシリルラジカルにより保護される。
【００１２】 パクリタキセルの別の半合成法が、スウィンデル（Swindell）らの米国特許第
5,770,745号に記載されている。この特許は、一般式：
【００１３】 （式中、Ｒ1 は、アルキル、オレフィンまたは芳香族またはＰｈＣＨ2 であり、
Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基である）を有する側鎖との縮合による、バッカチン
III 骨格からのパクリタキセルの半合成法を開示している。
【００１４】 スウィンデル（Swindell）らの側鎖は、窒素がカルバメートとして保護されて
いる点で、デニス（Denis）らが使用した側鎖結合とは異なる。好ましくはＡ環
側鎖は、保護されたベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である。エステル化後
、ＣＢＺ保護基を除去し、ＰｈＣＯで置換してパクリタキセルを得る。この方法
は、デニス（Denis）らが記載したものより高収率を与えた。スウィンデル（Swi
ndell）らでは、好適なマスキング基は、トリクロロエトキシメチルまたはトリ
クロロエトキシカルボニルであるように選択された。しかしベンジルオキシメチ
ル（ＢＯＭ）は、可能な側鎖保護基として開示されたが、そこに記載の方法に従
うと、ＢＯＭ保護基は、結合した３−フェニルイソセリン側鎖中のよりふさがれ
ているＣ−２’ヒドロキシルから除去することができなかった。このため、ＢＯ
Ｍ保護側鎖の使用は、あまり検討されなかった。
【００１５】 シスチ（Sisti）らの米国特許第5,675,025号（1997年10月７日発行）は、パク
リタキセル合成においてＣ−２’ＯＢＯＭ側鎖を使用して成功した方法を記載し
ている。さらに詳しくは、’０２５特許は、Ｃ−２’ＯＢＯＭパクリタキセル中
のＣ−２’ＯＢＯＭ基を除去してパクリタキセルを製造する方法を教示している
。
【００１６】 コリン（Colin）らの米国特許第4,924,012号（1990年５月８日発行）は、バッ
カチンIII または１０−デアセチルバッカチンIII の誘導体を酸と縮合し、次に
水素により保護基を除去して、バッカチンIII と１０−デアセチルバッカチンII
I の誘導体を製造する方法を開示している。タキソテレ（TAXOTERE（登録商標）
）（ローヌプーランサンテ（Rhone-Poulenc Sante）の登録）および関連化合物
のいくつかの合成法が、Journal of Organic Chemistry: 1986, 51, 46; 1990,
55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387
; および993, 58, 255に報告されており; また、ホルトン（Holton）の米国特許
第5,015,744号（1991年５月14日発行）は、そのような合成を記載している。
【００１７】 シスチ（Sisti）らの米国特許第5,688,977号（1997年11月18日発行）は、ドセ
タキセル（タキソテレ（TAXOTERE）（登録商標））を合成するための効率的な方
法を開示している。この特許は、Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチンIII と
Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２水素化可能なベンジル形保護３−フェニルイソセリン側鎖の
エステル化からなる、ドセタキセル合成法を教示している。しかしこの方法では
、Ｃ−１０ヒドロキシルのアシル化もＣ−３’窒素のベンゾイル化も不要であっ
た。
【００１８】 上記方法でパクリタキセル分子の半合成法が進歩したにもかかわらず、収率と
生成速度の効率を上昇させるために、パクリタキセルの合成のためのさらに効率
的なプロトコールに対するニーズがある。商業的方法に実施できる半合成法に対
するニーズがある。さらに、パクリタキセル類似体、中間体、および種々のＡ環
側鎖構造体の合成のための効率的なプロトコールに対するニーズがある。
【００１９】 （発明の要約） 本発明の目的は、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体を製造するため
の新しく有用な方法を提供することである。
【００２０】 本発明のさらなる目的は、保護されたバッカチンIII 骨格に、保護されたＡ環
側鎖を結合させ、次にこれをパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体に変換
する、新しく有用なかつ効率的なプロトコールを提供することである。
【００２１】 本発明のさらなる目的は、コストのかからない方法でパクリタキセルとパクリ
タキセル類似体を高収率で提供するために、パクリタキセルとその類似体を半合
成するための、新しく有用なプロトコールを提供することである。
【００２２】 本発明のさらに別の目的は、商業的規模にすることができる、パクリタキセル
とその類似体の製造法を提供することである。
【００２３】 本発明において、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体の新しく有用な
製造法が提供される。一般的方法に従って、式
【００２４】
【００２５】 のＣ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチンIII を、式
【００２６】 のＮ−カルバメート保護Ｃ−２−保護３−フェニルイソセリン側鎖でエステル化
して、式
【００２７】 （式中、Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ1 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、芳香
族基、アルキル基、およびオレフィン基よりなる群から選択される）の第１の中
間体化合物を生成する。次に、第１の中間体化合物中のＣ−７，Ｃ−１０カルボ
ベンジルオキシ基を水素で置換し、Ｃ−３’窒素部位のＲ1 ＯＣＯ基をＲ2 ＣＯ
で置換して、式
【００２８】
【００２９】 （式中、Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、Ｐｈ
Ｏ- 、ＰｈＣＨ2 Ｏ- 、芳香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、
Ｏ−アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群から選択される）の第２の
中間体化合物を生成する。次に第２の中間体化合物を、Ｃ−１０ヒドロキシル位
でアシル化して、式
【００３０】 （式中、Ｐ1 とＲ2 は、前記で定義したものである）の第３の中間体化合物を生
成する。最後に、Ｐ1 を水素で置換して第３の中間体化合物を脱保護して、パク
リタキセルまたはパクリタキセル類似体を製造する。好ましくはＰ1 は、水素化
可能なベンジル形の保護基、特にベンジルオキシメチルまたはベンジルであり、
ベンジルオキシメチルが好適な保護基である。また、Ｒ1 がＰｈＣＨ2 であり、
Ｒ2 がＰｈであって、こうしてパクリタキセルを生成することが好ましい。
【００３１】 エステル化反応は好ましくは、イソセリン側鎖とＣ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ
バッカチンIII をトルエンに溶解して第１の溶液を生成し、次にジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）とジアルキルカルボジイミドを第１の溶液に加えて、第１
の中間体化合物を含有する第２の溶液を生成することにより行う。Ｃ−７とＣ−
１０のカルボベンジルオキシ基を水素で置換しＣ−３’窒素部位のＲ1 ＯＣＯ基
をＲ2 ＣＯで置換する工程は、まず、式
【００３２】 （式中、Ｐ1 はヒドロキシル保護基であり、Ｒ3 は、ＮＨ2 とＮＨ3 +Ｘ- （Ｘは
脱プロトン化された有機酸、好ましくは脱プロトン化されたトリフルオロ酢酸で
ある）よりなる群から選択される）のアミンまたはアミン塩を生成し、次にＣ−
３’窒素部位でＲ2 ＣＯを結合させて、第２の中間体化合物を生成することによ
り行われる。第３の中間体化合物を脱保護する工程は、第３の中間体化合物をイ
ソプロパノールに溶解し、パールマン（Pearlman）触媒の存在下で水素化するこ
とにより行われる。
【００３３】 本発明はまた、パクリタキセルとパクリタキセル類似体の製造に使用される１
０−ヒドロキシルパクリタキセル類似体のアシル化法に関する。本法は、Ｃ−７
ヒドロキシル位ではなくＣ−１０ヒドロキシル位での選択的アシル化を提供する
。一般的方法では、式：
【００３４】 （式中、Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、Ｐｈ
Ｏ−、ＰｈＣＨ2 Ｏ−、芳香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、
Ｏ−アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群から選択される）の１０−
ヒドロキシルパクリタキセル類似体の選択された量を、その許容されるエーテル
溶媒に溶解して、第１の温度で第１の溶液を生成する。第１の溶液を第２の温度
まで冷却し、第２の温度で第１の溶液に少なくとも１当量のアルカリ塩基を加え
て、第２の溶液中で第１の中間体を生成する（ここで、第１の中間体は、式：
【００３５】 （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｐ1 とＲ2 は上記と同じである）を有する）
。次に第２の温度で第２の溶液中の第１の中間体に、少なくとも１当量のアシル
化剤を加えて、第３の溶液を生成して、式
【００３６】
【００３７】 （式中、Ｐ1 とＲ2 は上記と同じである）の化合物を第３の溶液中に生成させる
。好ましくはＭは、リチウム、カリウムおよびナトリウムよりなる群から選択さ
れ、Ｒ2 はＰｈであり、Ｐ1 は、水素化可能なベンジル形の保護基、特にベンジ
ルオキシメチルまたはベンジルである。Ｍがリチウムであり、Ｐ1 がベンジルオ
キシメチルであるものがさらに好ましい。
【００３８】 本発明はまた、パクリタキセルとパクリタキセル類似体の製造に使用される１
０−ヒドロキシルパクリタキセル類似体のアシル化の代替法に関する。一般的な
方法では、式：
【００３９】
【００４０】 （式中、Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、Ｐｈ
Ｏ−、ＰｈＣＨ2 Ｏ−、芳香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、
Ｏ−アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群から選択される）の１０−
ヒドロキシパクリタキセル類似体の選択された量を、許容されるエーテル溶媒に
溶解して第１の溶液を生成する。次にアルカリ塩を含有する溶液を第１の溶液に
混合して、第２の溶液を生成する。次に、トリアルキルアミン塩基とピリジンよ
りなる群から選択される塩基を第２の溶液に加えて、第３の溶液を生成する。次
に第３の溶液をアシル化剤（好ましくは塩化アセチル）と組合せて、第４の溶液
を生成させて、式
【００４１】 （式中、Ｐ1 とＲ2 は前記と同じである）の化合物を第４の溶液中に生成させる
。
【００４２】 この方法では、Ｒ2 がＰｈであり、Ｐ1 が水素化可能なベンジル形の保護基、
特にベンジルオキシメチルまたはベンジルであることが好ましい。アルカリ塩は
、リチウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩よりなる群から選択される。アル
カリ塩は、好ましくはリチウム塩（例えば、塩化リチウムまたはヨウ化リチウム
）である。
【００４３】 本発明はまた、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体の製造に使用され
る化学的中間体に関するものであり、該中間体は、式：
【００４４】 （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｐ1 はヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、
Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、ＰｈＯ−、ＰｈＣＨ2 Ｏ−、芳香族基、アルキル基、オレフ
ィン基、Ｏ−芳香族基、Ｏ−アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群か
ら選択される）を有する。好ましくは、Ｐ1 は、水素化可能なベンジル形の保護
基、特にベンジルオキシメチルまたはベンジルであり、ベンジルオキシメチルが
好ましい。Ｍは、リチウム、カリウムおよびナトリウムよりなる群から選択され
る。好ましくはＭはリチウムであり、Ｒ2 はＰｈである。
【００４５】 本発明のこれらおよび他の目的は、具体例の以下の詳細な説明を考慮すること
により、より容易に理解できるであろう。
【００４６】 （具体例の詳細な説明） 本発明の開示内容は、広義にはパクリタキセルとパクリタキセル類似体ならび
にその中間体と前駆体の効率的な製造のための化学的方法に関する。さらに詳し
くは本発明は、Ｃ−７とＣ−１０位でカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）保護基で
保護されているタキサン骨格を使用するパクリタキセルとパクリタキセル類似体
の製造法に関する。
【００４７】 本明細書に記載の一般的な方法は、Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチンII
I 骨格の生成、適当に保護されＣ−２位にヒドロキシル保護基を有する３−フェ
ニルイソセリン酸の生成、２つの化合物の縮合、Ｃ−７とＣ−１０でのならびに
米国特許第5,688,977号に記載のＣ−３’窒素部位での以後の脱保護とを含む。
Ｃ−３’窒素部位でのアシル化後に、Ｃ−７ヒドロキシル部位ではなくＣ−１０
ヒドロキシル部位で選択的アシル化を行ってアセチル基を加え、次にさらに脱保
護してパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体を得る。
【００４８】 以下の非限定例は、本発明をさらに例示する。
【００４９】 Ａ．Ｃ−７，Ｃ−１０ジカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）バッカチンIII の生成 Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチンIII は、以下の反応により生成する：
【００５０】 ここで、１０−デアセチルバッカチンIII を無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン
）に溶解し、窒素雰囲気下で−２０℃未満の温度、好ましくは−７８℃未満の温
度まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下して加え、
溶液を低温で約５分間攪拌する。充分な生成物の収率を得るには少なくとも１．
５当量のｎ−ブチルリチウムが必要であるが、２当量が好ましい。次にクロロ蟻
酸ベンジルを滴下して加え（再度、充分な生成物の収率を得るには少なくとも１
．５当量のクロロ蟻酸ベンジルが必要であるが、２当量が好ましい）、混合物を
１時間にわたって攪拌し、この間０℃以下の温度に上昇させてもよい。次に混合
物を冷飽和塩化アンモニウムでクエンチ（quench）して、過剰のｎ−ブチルリチ
ウムと塩化アセチルを除去し、混合物を真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル中
に取り、水で１回洗浄し、次に食塩水で洗浄して不要な塩を除去する。次に有機
層を乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を再結晶化するかまたは酢酸エチル／ヘキサ
ンでカラムクロマトグラフィーを行い、Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチン
III を白色の固体として、全体の収率８０％超で得る。
【００５１】 Ｂ．３−フェニルイソセリン側鎖の生成 （２Ｒ，３Ｓ）Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−Ｏ保護３−フェニルイソセリンエチルエ
ステル側鎖（ここで、Ｃ−２ヒドロキシ基は水素化可能なベンジル形保護基によ
り保護されている）の生成は、以下の反応に従って出発化合物（２Ｒ，３Ｓ）３
−フェニルイソセリンエチルエステルから行われる。第１の反応は以下の通りで
ある：
【００５２】
【００５３】 ここで、（２Ｒ，３Ｓ）３−フェニルイソセリンエチルエステルは、等量部の
ジエチルエーテル：水または等量部のメチルｔ−ブチルエーテル：水に溶解し、
溶液を０℃に冷却した。次に炭酸ナトリウムをこの溶液に加え、クロロ蟻酸ベン
ジルを、約５分間かけて滴下して加え、得られる混合物を０℃で約１時間攪拌し
た。１時間攪拌後、溶液を水に注ぎ、必要に応じて塩化メチレンまたは酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得た。次にこ
の残渣を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化して、Ｎ−ＣＢＺ ３−フェニルイ
ソセリンエチルエステルを得た。ＰｈＣＨ2 ＯＣＯ基は、当業者が理解できる程
度に別の基で置換されてもよい。特に、ＰｈＣＨ2 ＯＣＯ基はＲ1 ＯＣＯで置換
してもよい（ここで、Ｒ1 は、さらにＰｈ、芳香族基、アルキル基、またはオレ
フィン基でもよい）。
【００５４】 次に中間体を、いくつかの方法で水素化可能なベンジル形の保護基で保護した
。例えば、所望の水素化可能なベンジル形で保護された側鎖への１つの経路は以
下の通りである：
【００５５】 ここで、水素化可能なベンジル形保護基はベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）で
ある。この化合物を調製するために、Ｎ−ＣＢＺ ３−フェニルイソセリンエチ
ルエステルを窒素雰囲気下で無水ＴＨＦに溶解し、次にドライアイス／アセトン
浴で低温（例えば−２０℃または−７８℃）に冷却し、続いてアルキルリチウム
物質（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を滴下して加えるが、アルキルリチウム物
質は直鎖アルキルであることが好ましい。いずれにしても、反応は０℃以下の温
度で行うことが最適である。得られる混合物を約１０分間攪拌する。塩化ベンジ
ルオキシメチル（ＢＯＭ−Ｃｌ）を約５分間かけて滴下して加え、混合物を低温
で約２〜５時間攪拌する。次に溶液を０℃まで暖め、水でクエンチ（quench）し
て、過剰のｎ−ブチルリチウムを除去する。得られ混合物を真空下で濃縮して残
渣を得て、この残渣を酢酸エチル中に取り、水で洗浄し、次に食塩水で洗浄して
、不要な塩を除去する。次に有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル：ヘキサンで再結晶化するか、または酢酸エチル：ヘキサンを用いてクロマト
グラフィーを行い、Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−ＯＢＯＭ ３−フェニルイソセリンエ
チルエステルを得る。
【００５６】 Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−ＯＢＯＭ ３−フェニルイソセリンエチルエステル生成
への別の経路は、化合物Ｎ−ＣＢＺ（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンエ
チルエステルを無水塩化メチレンに溶解して行われる。次に三級アミン塩基（例
えば、ジイソプロピルエチルアミン）を、ＢＯＭ−Ｃｌとともに加え、混合物を
２４時間還流する。この反応経路はＮ−ＣＢＺ Ｃ−２−ＯＢＯＭ ３−フェニ
ルイソセリンエチルエステルを生成するが、反応は、前記経路よりはるかに遅く
進行する。しかしこれは収率が高いため好ましい。ここで化合物は精製されず、
粗物質の形で以後の処理工程に移される。
【００５７】 いずれの例においても、得られるＮ−ＣＢＺ Ｃ−２−ＯＢＯＭ（２Ｒ，３Ｓ
）−３−フェニルイソセリンエチルエステルは、第１の経路の精製された形でも
第２の経路の粗物質の形でも、以下の反応により簡単に対応する酸に変換される
：
【００５８】 ここで、保護されたエチルエステルをエタノール／水（比率８：１）に溶解す
る。水酸化リチウム（または他の適当な水酸化アルカリ）を溶液に加え、得られ
る混合物を約３時間攪拌して、化合物をケン化する。次に混合物を酸化（１Ｎ
塩酸）し、酢酸エチルで抽出する。得られる有機層を分離し、乾燥し、真空下で
濃縮する。次に残渣の酸を、さらに精製することなく使用のために単離する。こ
うして、所望のＮ−ＣＢＺ Ｃ−２−ＯＢＯＭ（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイ
ソセリンが得られる。
【００５９】 Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−ＯＢＯＭ ３−フェニルイソセリンエチルエステルを粗
物質のままで、Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−ＯＢＯＭ（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイ
ソセリンに変換する場合、最終生成物をさらに精製することが必要である。この
精製は、生成物をトルエンに溶解し、次に１当量のジシクロヘキシルアミンを滴
下して加え、得られる溶液を０．５時間攪拌して行われる。次にこの混合物を真
空下で濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化して、Ｎ−Ｃ
ＢＺ Ｃ−２−ＯＢＯＭ（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンのジシクロヘ
キシルアミン塩を得て、これを次に、このジシクロヘキシルアミン塩を塩化メチ
レンまたは他のハロゲン化溶媒に溶解し、次に塩化メチレンを１Ｎ ＨＣｌで数
回洗浄することによって放出させる。次に有機層を水で数回洗浄して、ジシクロ
ヘキシルアミン塩酸塩を除去する。次にこれを飽和食塩水で１回洗浄し、真空下
で濃縮して所望の酸を得る。
【００６０】 ベンジル自身は、ＢＯＭの代わりに使用できる水素化可能なベンジル形保護基
の別の例である。Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−ベンジル３−フェニルイソセリンエチル
エステルは、上記のように、以下の反応に従ってＢＯＭ−Ｃｌを臭化ベンジルで
置換して生成した：
【００６１】 ここで、ＣＢＺ保護した（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンエチルエス
テルを窒素雰囲気下で無水ＴＨＦに溶解し、例えばドライアイス／アセトン浴中
で−２０℃または−７８℃のような低温まで冷却し、続いてアルキルリチウム物
質（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を滴下して加えるが、アルキルリチウム物質
は直鎖アルキルであることが好ましい。得られる混合物を約１０分間攪拌する。
臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）を約５分間かけて滴下して加え、混合物を低温で約２
〜５時間攪拌する。次に溶液を０℃まで暖め、水でクエンチして、過剰のｎ−ブ
チルリチウムを破壊する。得られる混合物を真空下で濃縮して残渣を得て、この
残渣を酢酸エチル中に取り、混合物で水で洗浄して臭化リチウム塩を除去する。
次にこれを食塩水で洗浄する。次に有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢
酸エチル：ヘキサンで再結晶化するか、または酢酸エチル：ヘキサンを用いてク
ロマトグラフィーを行い、Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−ベンジル３−フェニルイソセリ
ンエチルエステルを得る。
【００６２】 あるいは、Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−ベンジル３−フェニルイソセリンエチルエス
テルは、以下の反応に従って得られる：
【００６３】 ここで、窒素下で無水ＤＭＦ中のＮａＨの攪拌溶液に、ＤＭＦに溶解したＮ−
ＣＢＺ−３−フェニルイソセリンエチルエステルを５分間かけて加える。次に混
合物を０℃で０．５時間攪拌する。次に臭化ベンジル（１．１当量）を５分間か
けて滴下して加え、反応物を２時間攪拌する。次に混合物を水でクエンチして、
過剰の水素化ナトリウムを破壊する。次にジエチルエーテルまたはメチルｔ−ブ
チルエーテルを加える。次に有機層を水で４回洗浄して、ＤＭＦと臭化ナトリウ
ムを除去する。次にこれを食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、Ｎ−Ｃ
ＢＺ Ｃ−２−ベンジル３−フェニルイソセリンエチルエステルを生成し、次に
これは、上記反応IVの方法により容易にＮ−ＣＢＺ Ｃ−２−ベンジル３−フェ
ニルイソセリンに変換される（ただし、この場合ベンジルがベンジルオキシメチ
ル（ＢＯＭ）の代わりにＣ−２保護基である）。
【００６４】 Ｃ−２保護基は、水素化可能なベンジル形保護基（特に、ベンジルオキシメチ
ルまたはベンジル）であることが好ましい。しかし、前記説明から、本発明は、
３−フェニルイソセリン側鎖のＣ−２位上の他のヒドロキシル保護基の使用も包
含することは明らかである。
【００６５】 Ｃ．側鎖を用いる保護バッカチンIII のエステル化 Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−水素化可能なベンジル形で保護された３−フェニルイソ
セリン側鎖を用いるＣ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチンIII のエステル化は
、以下のように行われる。下記の好適な水素化可能なベンジル基はＢＯＭ（ベン
ジルオキシメチル）である。
【００６６】 ここで、Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチンIII （１当量）と過剰の酸側
鎖（好ましくは６当量）をトルエンに溶解する。この混合物に、４−ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１当量）とジシクロヘキシルカルボジイミド（好ま
しくは６当量、または側鎖化合物と等しい割合）を加え、得られる混合物を、約
６０℃〜８０℃の第１の温度で第１の時間（約１〜５時間）加熱する。しかし、
ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりに他のジアルキルカルボジイミドも使
用でき、その１つの例はジイソプロピルカルボジイミドである。
【００６７】 次に溶液を室温まで冷却させ、次に等量部のジエチルエーテルまたは酢酸エチ
ルを加える。得られる溶液を、尿素を結晶化させるのに充分な低温まで冷却する
。好ましくは溶液は、攪拌して０℃まで冷却し、この温度で２４時間維持する。
この工程は、尿素不純物のほとんどを結晶化させる。２４時間が経過後、溶液を
ろ過し、残渣をエチルエーテルまたはメチルｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチ
ルで洗浄する。合わせた有機物を、次に塩酸（５％）、水そして最後に食塩水で
洗浄する。有機相を分離し、乾燥し、真空下で濃縮する。得られる残渣を酢酸エ
チル：ヘキサンに溶解し、シリカゲルプラグで溶出して精製することが好ましい
。次に溶出液を真空下で濃縮して残渣にする。次に残渣をジエチルエーテルから
再結晶化して、所望の結合生成物、すなわち式：
【００６８】 のＣ−３’ Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２’−ＯＢＯＭ−Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバ
ッカチンIII を得る。
【００６９】 Ｄ．脱保護と塩化ベンゾイルによる処理 以下の反応は、Ｃ−７とＣ−１０およびＣ−３’窒素側鎖部位でＣＢＺ保護基
を除去して、所望のアミンを生成する（再度、明瞭にするために、ここでＢＯＭ
はＣ−２’水素化可能なベンジル形保護基の例として使用される）：
【００７０】
【００７１】 結合生成物をイソプロパノール／酢酸エチルに溶解し、これにパールマン触媒
を加える。得られる混合物を、４０psiの水素で少なくとも２４時間水素化する
。これにより、反応VIIIに示すアミンが得られる。あるいは結合生成物をイソプ
ロパノール／酢酸エチルに溶解し、１気圧の水素でパールマン触媒と１当量のト
リフルオロ酢酸の存在下で水素化する。この方法により、以下の式に示すアミン
のＴＦＡ塩が生成する：
【００７２】 いずれの場合も、混合物を珪藻土でろ過し、真空下で濃縮して残渣とし、アミ
ンまたはそのＴＦＡ塩を得て、これをさらに精製することなく使用する。当業者
が理解できる程度に、ＴＦＡ陰イオンの代わりに他の脱プロトン化有機酸を使用
して、脱プロトン化有機酸陰イオンを有するアミン塩を得ることもできる。
【００７３】 次にアミンまたはアミン塩を、以下の反応に従ってＣ−３’窒素でアシル化す
る。
【００７４】 ここで、アミンまたはアミン塩を無水トルエン中に取り、炭酸カリウムを加え
、次に適当なアシル化剤（例えば、塩化ベンゾイル）を加える。次に混合物を少
なくとも３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄する。次に得
られる有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗Ｃ−
２’−ＯＢＯＭ １０−ヒドロキシタキソールを得る。あるいはアミンまたはア
ミン塩を無水テトラヒドロフラン中に取り、少なくとも１当量の三級アミン塩基
（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）を加え、次に塩化ベンゾイルを加える
。次に混合物を少なくとも３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で
洗浄する。次に得られる有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で
濃縮して、粗Ｃ−２’−ＯＢＯＭ−１０−ヒドロキシタキソールを得る。
【００７５】 この段階の処理で、粗Ｃ−２’−ＯＢＯＭ−１０−ヒドロキシタキソールを精
製することが必要である。これは、カラムクロマトグラフィーおよび／または酢
酸エチル：ヘキサンからの再結晶化により行われる。好ましくは酢酸エチル：ヘ
キサンを用いるカラムクロマトグラフィーで溶出液を生成して、これを真空下で
濃縮して残渣を得ることと、次に酢酸エチル：ヘキサンから残渣を再結晶化する
ことの両方を使用して、Ｃ−２’−ＯＢＯＭ−１０−ヒドロキシタキソールを実
質的に純粋な形で得る。
【００７６】 本発明は、Ｃ−３’窒素上のＰｈＣＯ基の代わりの追加の基の置換も包含する
ことを理解されたい。特に、当業者が理解できる程度にＰｈＣＯ基をＲ2 ＣＯで
置換し、ここでＲ2 はさらにＰｈ、ＰｈＣＨ2 、ＰｈＯ−、ＰｈＣＨ2 Ｏ−、芳
香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、Ｏ−アルキル基、およびＯ
−オレフィン基よりなる群から選択される。
【００７７】 Ｅ．選択的Ｃ−１０アシル化と脱保護によりパクリタキセルを生成する 以下の反応は、Ｃ−７ヒドロキシ基の存在下でＣ−１０ヒドロキシ基を選択的
にアシル化する。Ｃ−２’の保護基は同様に挙動するが、明瞭にするために、Ｃ
−２’水素化可能なベンジル形保護基の例としてＢＯＭを使用する。
【００７８】
【００７９】 ここで、Ｃ−２’−ＯＢＯＭ−１０−ヒドロキシタキソールを、第１の溶液と
して約２０〜３０℃（好ましくは、室温）の許容されるエーテル溶媒中に取る。
エーテル溶媒は、テトラヒドロフランとポリエーテルから選択され、無水テトラ
ヒドロフランが好ましい。次に第１の溶液を、約−２０℃以下、好ましくは約−
７８℃の温度に下げる。次に、低温でこの第１の溶液に、少なくとも１．０当量
のアルカリ塩基（好ましくはｎ−ブチルリチウム）を加えて、第２の溶液中に第
１の中間体を生成する。所望の量のｎ−ブチルリチウムは好ましくは１．０〜１
．２５当量の範囲であり、１．１当量の使用が特に好ましいことがわかっている
。ここでは、第１の中間体は、以下の式を有する：
【００８０】 次に少なくとも１．０、好ましくは約１．１当量のアシル化剤、好ましくは塩
化アセチルを加えて、第１の中間体をアシル化して第３の溶液を生成し、次にこ
の第３の溶液を１時間かけて０℃以下の温度に加熱する。加熱した第３の溶液を
、次に適当なクエンチ化合物、好ましくは冷飽和塩化アンモニウム溶液でクエン
チして、第４の溶液を生成させる。クエンチ化合物は、過剰量のアルカリ塩基と
アシル化剤を除去する。次に第４の溶液を、約２倍容量過剰の酢酸エチルで希釈
して、第５の溶液を生成させる。次に第５の溶液を水と食塩水で洗浄して、不要
な塩化合物を除去する。次に、得られた有機相を分離し、乾燥し、真空下で濃縮
して、粗Ｃ−２’−ＯＢＯＭパクリタキセルを第１の残渣として得る。
【００８１】 この段階の処理で粗Ｃ−２’−ＯＢＯＭタキソールを精製することが必要であ
る。これは、カラムクロマトグラフィーおよび／または酢酸エチル：ヘキサンで
再結晶化して、溶出液を生成し、この残渣を真空下で濃縮して第２の残渣を得て
、これを酢酸エチル：ヘキサンで再結晶化して、Ｃ−２’−ＯＢＯＭタキソール
を実質的に純粋な形で得ることにより行われる。
【００８２】 本発明は、ｎ−ブチルリチウム以外に、他のアルカリ塩基（例えば、リチウム
ヘキサメチルジシリザン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ならびに金属ア
ルコキシド塩基）の使用も包含する。特に金属アルコキシド塩基には、例えば、
リチウムイソプロポキシド、リチウムメトキシド、リチウムｔ−ブチルオキシド
、および式ＭＯＲ4 （ここで、Ｍはアルカリ金属、特にリチウム、カリウムまた
はナトリウムであり、Ｒ4 は、メチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルのような
有機ラジカルである）を有する他の塩基が包含される。例示のｎ−ブチルリチウ
ムと同様に上記塩基を使用すると、Ｃ−１０にＯ- Ｍ+ （ここで、Ｍはアルカリ
金属、特にリチウム、ナトリウムまたはカリウムである）を有する上記式の金属
アルコキシド中間体が得られることは理解されるであろう。
【００８３】 あるいは、以下の反応を使用して、Ｃ−７ヒドロキシ基の存在下でＣ−１０ヒ
ドロキシ基を選択的にアシル化してもよい：
【００８４】 ここで、Ｃ−２’−ＯＢＯＭ−１０−ヒドロキシタキソールを、約−１０〜３
０℃の間の温度、好ましくは約２５℃で許容されるエーテル溶媒中に取って、第
１の溶液を生成する。好ましくはエーテル溶媒は、テトラヒドロフランとポリエ
ーテルから選択され、無水テトラヒドロフランが好ましい。次に許容されるエー
テル溶媒（好ましくは無水テトラヒドロフラン）中の１〜５当量（５当量が好ま
しい）のリチウム塩の溶液を第１の溶液に混合して、第２の溶液を生成する。次
に２〜１０当量（好ましくは５当量）のトリアルキルアミン塩基またはピリジン
（トリエチルアミンが好ましい）を第２の溶液に加えて、第３の溶液を生成する
。
【００８５】 次に、２〜１０当量（５当量が好ましい）のアシル化剤（好ましくは塩化アセ
チル）を第３の溶液に加えて、第４の溶液を生成する。第３の溶液は、２〜１０
当量のアシル化剤を含有する溶液に加えて、第４の溶液を生成してもよい。好ま
しくは約５当量のアシル化剤をテトラヒドロフランに溶解し、ここに第３の溶液
を加えて、第４の溶液を生成する。次に第４の溶液を、少なくとも０．５時間（
好ましくは２４時間）攪拌し、過剰のアシル化剤を除去するのに有効である適当
なクエンチ化合物（好ましくは塩化アンモニウム溶液）でクエンチして、第５の
溶液を生成する。第５の溶液を酢酸エチルで希釈して、水相と有機相を生成し、
水相を捨て、有機相を１規定のＨＣｌ、食塩水で洗浄し、濃縮して第１の残渣を
得て、精製（例えば、酢酸エチル：ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィー
または再結晶化）して、Ｃ−２’−ＯＢＯＭ−タキソールを実質的に純粋な形で
得る。
【００８６】 本発明は、塩化リチウム以外に他のアルカリ塩の使用も包含することを理解さ
れたい。特に本発明は、カリウム塩とナトリウム塩、ならびに塩化リチウムやヨ
ウ化リチウムのようなリチウム塩の使用も包含する。上記方法のように、他のア
ルカリ金属の使用により、Ｃ−１０でアルカリ金属対応イオンを有する金属アル
コキシド中間体が得られるであろう。
【００８７】 米国特許第5,675,025号ですでに記載されているように、ベンジルオキシメチ
ル保護基は、以下のように除去される：
【００８８】 ここで、精製したＣ−２’−ＯＢＯＭタキソールをイソプロパノールに溶解し
、パールマン触媒を加える。次に混合物を、１気圧の水素で触媒性トリフルオロ
酢酸を加えるか、または４０psiの水素でトリフルオロ酢酸を加えて、少なくと
も２４時間水素化する。いずれの場合も、次に混合物を珪藻土でろ過し、真空下
で濃縮して粗パクリタキセルを得る。
【００８９】 本発明の具体例によりある程度具体的に本発明を説明した。しかし本発明は先
行技術を考慮した以下の請求項によって規定され、本発明の発明概念から逸脱す
ることなく、本発明の具体例に修飾や変更を加えることが可能であることを理解
されたい。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年６月８日（２０００．６．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】 シスチ（Sisti）らの米国特許第5,675,025号（1997年10月７日発行）は、パク
リタキセル合成においてＣ−２’ＯＢＯＭ側鎖を使用して成功した方法を記載し
ている。さらに詳しくは、’０２５特許は、Ｃ−２’ＯＢＯＭパクリタキセル中
のＣ−２’ＯＢＯＭ基を除去してパクリタキセルを製造する方法を教示している
。 シスチ（Sisti）らの米国特許第5,684,175号およびWO96/40666号のそれぞれは
、適当に保護された側鎖をＣ−７ ＴＥＳ保護バッカチンIII でエステル化する
ことを含むパクリタキセルの製造を記載している。Ｃ−１３側鎖の結合の前に、
Ｃ−１０アセテートが存在することに注意されたい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】 コリン（Colin）らの米国特許第4,924,012号（1990年５月８日発行）は、バッ
カチンIII または１０−デアセチルバッカチンIII の誘導体を酸と縮合し、次に
水素により保護基を除去して、バッカチンIII と１０−デアセチルバッカチンII
I の誘導体を製造する方法を開示している。タキソテレ（TAXOTERE（登録商標）
）（ローヌプーランサンテ（Rhone-Poulenc Sante）の登録）および関連化合物
のいくつかの合成法が、Journal of Organic Chemistry: 1986, 51, 46; 1990,
55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387
; および993, 58, 255に報告されており; また、ホルトン（Holton）の米国特許
第5,015,744号（1991年５月14日発行）は、そのような合成を記載している。 ヨーロッパ特許第0522958A1号は、バッカチンIII と１０−デアセチルバッカ
チンIII の種々の誘導体、とりわけＣ−７および／またはＣ−１０保護基を有す
るものの製造に関するようである。特にこの文献は、適当に保護したバッカチン
III または１０−デアセチルバッカチンIII 骨格による、適当なパクリタキセル
またはドセタキセル側鎖のエステル化を教示しているようである。 WO98/13360号は、Ｃ−３’Ｎ−ＣＢＺ−Ｃ２’−保護（２Ｒ，３Ｓ）−３−フ
ェニルイソセリンでＣ７−ＣＢＺバッカチンIII をエステル化し、次に種々の脱
保護とアシル化を行ってパクリタキセルを得ることを含む、パクリタキセル合成
法を教示している。 WO98/02427号は、Ｃ−７ヒドロキシ位ではなくＣ−１０位で選択的に１０−デ
アセチルバッカチンIIIをアシル化することにより、１０−デアセチルバッカチ
ンIIIをバッカチンIII に変換する方法を教示している。選択的アシル化は、リ
チウム塩基（好ましくはｎ−ブチルリチウム）の存在下でアシル化剤（例えば、
塩化アセチル）を加えることにより行われる。得られるバッカチンIII は、パク
リタキセルの生成法に使用される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】 シスチ（Sisti）らの米国特許第5,688,977号（1997年11月18日発行）、WO97/3
1911号およびWO97/34866号は、ドセタキセル（タキソテレ（TAXOTERE）（登録商
標））を合成するための効率的な方法を開示している。これらの文献は、Ｃ−７
，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチンIII とＮ−ＣＢＺ Ｃ−２水素化可能なベンジ
ル形保護３−フェニルイソセリン側鎖のエステル化からなる、ドセタキセル合成
法を教示している。しかしこの方法では、Ｃ−１０ヒドロキシルのアシル化もＣ
−３’窒素のベンゾイル化も不要であった。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月４日（２００１．１０．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ１０−デアセチルバッカチンIII
からのパクリタキセル合成のための方法および有用な中間体
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般的に、前駆体化合物からのパクリタキセル（paclitaxel）とパク
リタキセル類似体の合成に関する。さらに詳しくは本発明は、Ｃ−７，Ｃ−１０
ジ−ＣＢＺ１０−デアセチルバッカチンIII を、適当に保護した３−フェニルイ
ソセリン側鎖でエステル化し、次に脱保護とアシル化をする工程により、パクリ
タキセルとその類似体を合成する方法に関する。本発明はまた、Ｃ−７ヒドロキ
シ位ではなくＣ−１０ヒドロキシ位で選択的に、Ｃ−２’−Ｏ−保護−１０−ヒ
ドロキシパクリタキセルとその類似体をアシル化する方法に関する。本発明はさ
らに、パクリタキセルとパクリタキセル類似体の製造に有用なＣ−１０金属アル
コキシド中間体化合物に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】 シスチ（Sisti）らの米国特許第5,688,977号（1997年11月18日発行）、WO97/3
1911号およびWO97/34866号は、ドセタキセル（タキソテレ（TAXOTERE）（登録商
標））を合成するための効率的な方法を開示している。これらの文献は、Ｃ−７
，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ１０−デアセチルバッカチンIII とＮ−ＣＢＺ Ｃ−２水
素化可能なベンジル形保護３−フェニルイソセリン側鎖のエステル化からなる、
ドセタキセル合成法を教示している。しかしこの方法では、Ｃ−１０ヒドロキシ
ルのアシル化もＣ−３’窒素のベンゾイル化も不要であった。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】 のＣ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ１０−デアセチルバッカチンIII を、式
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】 エステル化反応は好ましくは、イソセリン側鎖とＣ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ １０−デアセチル バッカチンIII をトルエンに溶解して第１の溶液を生成し、次
にジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とジアルキルカルボジイミドを第１の溶
液に加えて、第１の中間体化合物を含有する第２の溶液を生成することにより行
う。Ｃ−７とＣ−１０のカルボベンジルオキシ基を水素で置換しＣ−３’窒素部
位のＲ1 ＯＣＯ基をＲ2 ＣＯで置換する工程は、まず、式
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】 本明細書に記載の一般的な方法は、Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ１０−デアセ チル バッカチンIII 骨格の生成、適当に保護されＣ−２位にヒドロキシル保護基
を有する３−フェニルイソセリン酸の生成、２つの化合物の縮合、Ｃ−７とＣ−
１０でのならびに米国特許第5,688,977号に記載のＣ−３’窒素部位での以後の
脱保護とを含む。Ｃ−３’窒素部位でのアシル化後に、Ｃ−７ヒドロキシル部位
ではなくＣ−１０ヒドロキシル部位で選択的アシル化を行ってアセチル基を加え
、次にさらに脱保護してパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体を得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４９】 Ａ．Ｃ−７，Ｃ−１０ジカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）１０−デアセチルバッ
カチンIII の生成 Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ１０−デアセチルバッカチンIII は、以下の反応
により生成する：
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５０】 ここで、１０−デアセチルバッカチンIII を無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン
）に溶解し、窒素雰囲気下で−２０℃未満の温度、好ましくは−７８℃未満の温
度まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下して加え、
溶液を低温で約５分間攪拌する。充分な生成物の収率を得るには少なくとも１．
５当量のｎ−ブチルリチウムが必要であるが、２当量が好ましい。次にクロロ蟻
酸ベンジルを滴下して加え（再度、充分な生成物の収率を得るには少なくとも１
．５当量のクロロ蟻酸ベンジルが必要であるが、２当量が好ましい）、混合物を
１時間にわたって攪拌し、この間０℃以下の温度に上昇させてもよい。次に混合
物を冷飽和塩化アンモニウムでクエンチ（quench）して、過剰のｎ−ブチルリチ
ウムと塩化アセチルを除去し、混合物を真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル中
に取り、水で１回洗浄し、次に食塩水で洗浄して不要な塩を除去する。次に有機
層を乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を再結晶化するかまたは酢酸エチル／ヘキサ
ンでカラムクロマトグラフィーを行い、Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ１０−デア セチル バッカチンIII を白色の固体として、全体の収率８０％超で得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６５】 Ｃ．側鎖を用いる保護バッカチンIII のエステル化 Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２−水素化可能なベンジル形で保護された３−フェニルイソ
セリン側鎖を用いるＣ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ１０−デアセチルバッカチンII
I のエステル化は、以下のように行われる。下記の好適な水素化可能なベンジル
基はＢＯＭ（ベンジルオキシメチル）である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６６】 ここで、Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ１０−デアセチルバッカチンIII （１当
量）と過剰の酸側鎖（好ましくは６当量）をトルエンに溶解する。この混合物に
、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１当量）とジシクロヘキシルカル
ボジイミド（好ましくは６当量、または側鎖化合物と等しい割合）を加え、得ら
れる混合物を、約６０℃〜８０℃の第１の温度で第１の時間（約１〜５時間）加
熱する。しかし、ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりに他のジアルキルカ
ルボジイミドも使用でき、その１つの例はジイソプロピルカルボジイミドである
。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６８】 のＣ−３’ Ｎ−ＣＢＺ Ｃ−２’−ＯＢＯＭ−Ｃ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺ１ ０−デアセチル バッカチンIII を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 マックヘスニイ、ジェームズ、ディ アメリカ合衆国 コロラド、ボールダー、 ジラスピー ドライブ 1210 (72)発明者 チャンダー、マドハビ、シー アメリカ合衆国 コロラド、ボールダー、 デザート マウンテン コート 5342 (72)発明者 リアン、ザイアン アメリカ合衆国 ニュー ジャージー、モ ンマウス ジャンクション、 レキシント ン ロード 31 (72)発明者 ジグムント、ジャン アメリカ合衆国 コロラド、ロングマン ス、 インディアン ペイントブラッシュ レーン 1329 Ｆターム(参考） 4C048 TT08 UU01 XX02

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体の製造方法であ
    って、 （ａ）式 のＣ−７，Ｃ−１０ジ−ＣＢＺバッカチンIII を、式 のＮ−カルバメート保護したＣ−２−保護した３−フェニルイソセリン側鎖でエ
    ステル化して、式 （式中、Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ1 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、芳香
    族基、アルキル基、およびオレフィン基よりなる群から選択される）の第１の中
    間体化合物を生成する工程； （ｂ）Ｃ−７，Ｃ−１０カルボベンジルオキシ基を水素で置換し、Ｃ−３’窒
    素部位のＲ1 ＯＣＯ基をＲ2 ＣＯで置換して、式 （式中、Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、Ｐｈ
    Ｏ−、ＰｈＣＨ2 Ｏ−、芳香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、
    Ｏ−アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群から選択される）の第２の
    中間体を生成する工程； （ｃ）Ｃ−１０ヒドロキシル位で第２の中間体化合物をアシル化して、式 （式中、Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、Ｐｈ
    Ｏ−、ＰｈＣＨ2 Ｏ−、芳香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、
    Ｏ−アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群から選択される）の第３の
    中間体化合物を生成する工程；そして （ｄ）Ｐ1 を水素で置換して第３の中間体化合物を脱保護して、パクリタキセ
    ルまたはパクリタキセル類似体を生成する工程、 を含んでなる上記方法。
  2. 【請求項２】 Ｐ1 は、水素化可能なベンジル型の保護基である、請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｐ1 は、ベンジルオキシメチルとベンジルよりなる群から選
    択される、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 は、ＰｈＣＨ2 であり、Ｒ2 はＰｈである、請求項１に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 エステル化工程の間に、イソセリン側鎖とＣ−７，Ｃ−１０
    ジ−ＣＢＺバッカチンIII をトルエンに溶解して第１の溶液を生成し、次に第１
    の溶液にＤＭＡＰとジアルキルカルボジイミドを加えて、第１の中間体化合物を
    含有する第２の溶液を生成することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｃ−７，Ｃ−１０カルボベンジルオキシ基を水素で置換し、
    Ｃ−３’窒素部位のＲ1 ＯＣＯ基をＲ2 ＣＯで置換する工程を最初に行い、式： （式中、Ｒ3 は、ＮＨ2 とＮＨ3 +Ｘ- よりなる群から選択され（ここで、Ｘ- は
    脱プロトン化された有機酸である）、Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基である）のア
    ミンまたはアミン塩を生成し、次にＣ−３’窒素部位でＲ2 ＣＯを結合させて、
    第２の中間体化合物を生成することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ3 はＮＨ2 であり、アミンは、パールマン触媒の存在下で
    第１の中間体化合物をイソプロパノール／酢酸エチル中に溶解して第１の混合物
    を生成し、これを少なくとも２４時間水素化することにより、生成される、請求
    項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ3 はＮＨ3 +Ｘ- であり、Ｘは脱プロトン化されたトリフル
    オロ酢酸である、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 アミン塩は、第１の中間体化合物をイソプロパノール／酢酸
    エチル中に溶解し、パールマン触媒とトリフルオロ酢酸の存在下で水素化するこ
    とにより生成される、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2 は、Ｐｈであり、Ｒ2 ＣＯは、無水トルエン中にアミ
    ンまたはアミン塩を取り、炭酸カリウムを加え、塩化ベンゾイルを加えることに
    よりＣ−３’窒素部位で結合させられる、請求項６に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2 は、Ｐｈであり、Ｒ2 ＣＯは、無水テトラヒドロフラ
    ン中にアミンまたはアミン塩を取り、三級アミン塩基を加え、塩化ベンゾイルを
    加えることによりＣ−３’窒素部位で結合させられる、請求項６に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 三級アミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである、請
    求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 第３の中間体化合物を脱保護する工程は、第３の中間体化
    合物をイソプロパノールに溶解し、パールマン触媒の存在下で水素化することに
    より行われる、請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 パクリタキセルおよびパクリタキセル類似体の生成に使用
    される１０−ヒドロキシルパクリタキセル類似体のアシル化法であって、 （ａ）式 （式中、Ｐ1 は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、Ｐｈ
    Ｏ- 、ＰｈＣＨ2 Ｏ- 、芳香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、
    Ｏ−アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群から選択される）の１０−
    ヒドロキシパクリタキセル類似体の選択された量を、その許容されるエーテル溶
    媒に溶解して、第１の温度で第１の溶液を生成する工程； （ｂ）第１の溶液を第２の温度まで冷却する工程； （ｃ）第２の温度で少なくとも１当量のアルカリ塩基を第１の溶液中に混合し
    て、式： （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｐ1 はヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、
    Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、ＰｈＯ- 、ＰｈＣＨ2 Ｏ- 、芳香族基、アルキル基、オレフ
    ィン基、Ｏ−芳香族基、Ｏ−アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群か
    ら選択される）を有する第１の中間体を、第２の溶液中で生成する工程；そして （ｄ）少なくとも１当量のアシル化剤を第２の溶液に加えて第３の溶液を生成
    し、こうして式 （式中、Ｐ1 はヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、ＰｈＯ
    - 、ＰｈＣＨ2 Ｏ- 、芳香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、Ｏ
    −アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群から選択される）の化合物を
    、第３の溶液中で生成する工程、 を含んでなる上記方法。
  15. 【請求項１５】 Ｍは、リチウム、カリウムおよびナトリウムよりなる群か
    ら選択され、Ｒ2 はＰｈであり、Ｐ1 は水素化可能なベンジル型保護基である、
    請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｐ1 は、ベンジルオキシメチルとベンジルよりなる群から
    選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 アルカリ塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ
    、リチウムヘキサメチルジシラザン、および式ＭＯＲ4 （式中、Ｍはアルカリ金
    属であり、Ｒ4 は有機ラジカルである）の金属アルコキシド塩基よりなる群から
    選択される、請求項１４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｍは、リチウム、ナトリウムおよびカリウムよりなる群か
    ら選択され、Ｒ4 は、メチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルよりなる群から
    選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 第３の溶液を０℃を超えない第３の温度まで加熱し、過剰
    量のアルカリ塩基とアシル化剤をそこから除去するのに有効な適当なクエンチ化
    合物で、第３の溶液をクエンチする工程を含む、請求項１４に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 パクリタキセルとパクリタキセル類似体の生成で使用され
    る１０−ヒドロキシパクリタキセル類似体のアシル化法であって、 （ａ）式： （式中、Ｐ1 はヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、ＰｈＯ
    - 、ＰｈＣＨ2 Ｏ- 、芳香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、Ｏ
    −アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群から選択される）の１０−ヒ
    ドロキシパクリタキセル類似体の選択された量を、許容されるエーテル溶媒に溶
    解して、第１の溶液を生成する工程； （ｂ）アルカリ塩を含有する溶液を第１の溶液中に混合して、第２の溶液を生
    成する工程； （ｃ）トリアルキルアミン塩基とピリジンよりなる群から選択される塩基を第
    ２の溶液に加えて、第３の溶液を生成する工程；および （ｄ）第３の溶液をアシル化剤と組合せて第４の溶液を生成して、こうして式 （式中、Ｐ1 はヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、ＰｈＯ
    - 、ＰｈＣＨ2 Ｏ- 、芳香族基、アルキル基、オレフィン基、Ｏ−芳香族基、Ｏ
    −アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群から選択される）の化合物を
    第４の溶液中で生成する工程、 を含んでなる上記方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ2 はＰｈであり、Ｐ1 は、水素化可能なベンジル型の保
    護基である、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｐ1 は、ベンジルオキシメチルとベンジルよりなる群から
    選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 アルカリ塩は、リチウム塩、カリウム塩およびナトリウム
    塩よりなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 リチウム塩は、塩化リチウムとヨウ化リチウムよりなる群
    から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 アシル化剤は塩化アセチルである、請求項２０に記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】 パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体を生成するの
    に使用される化学的中間体であって、式： （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｐ1 はヒドロキシル保護基であり、Ｒ2 は、
    Ｐｈ、ＰｈＣＨ2 、ＰｈＯ- 、ＰｈＣＨ2 Ｏ- 、芳香族基、アルキル基、オレフ
    ィン基、Ｏ−芳香族基、Ｏ−アルキル基、およびＯ−オレフィン基よりなる群か
    ら選択される）を有する上記中間体。
  27. 【請求項２７】 Ｐ1 は、水素化可能なベンジル型の保護基である、請求項
    ２６に記載の化学的中間体。
  28. 【請求項２８】 Ｐ1 は、ベンジルとベンジルオキシメチルよりなる群から
    選択される、請求項２６に記載の化学的中間体。
  29. 【請求項２９】 Ｍは、リチウム、カリウムおよびナトリウムよりなる群か
    ら選択される、請求項２８に記載の化学的中間体。
  30. 【請求項３０】 Ｒ2 は、Ｐｈである、請求項２６に記載の化学的中間体。
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