CN1687043A - 一种紫杉醇及其类似物的制备方法 - Google Patents

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杨义超
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Abstract

本发明公开了一种利用中间体C3’N－Cbz－C2’，C3’－O，N－保护的(2R，3S)－3－苯基异丝氨酸侧链制备紫杉醇及其类似物的制备方法，用C3’N－Cbz－C2’，C3’－O，N－保护的(2R，3S)－3－苯基异丝氨酸侧链与C7或C7、C10－被保护的浆果赤霉素III进行酯化反应，再经脱保护、酰化制得紫杉醇及其类似物。

Description

一种紫杉醇及其类似物的制备方法
技术领域
本发明涉及紫杉醇及其类似物的制备方法，一种共用的中间体C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链制备紫杉醇及其类似物的制备方法。
背景技术
抗肿瘤活性组份紫杉醇结构如下式：
它是一种天然的紫杉烷类二萜，发现于多种红豆杉中，植物中含量极低。由于这些物种作为稀有植物受到保护，故植物来源的紫杉醇严重不足。然而已有其它多种紫杉烷类化合物，如浆果赤霉素III，cephalomanine和10-去乙酰浆果赤霉素III等从红豆杉树皮中以较高得率抽提出来，从可再生资源红豆杉树叶中同样也抽提到较高浓度的10-去乙酰浆果赤霉素III。这些紫杉烷化合物已被利用来实现紫杉醇类化合物的半合成。
半合成的关键在于方便地制备一个合适的手性侧链，并实现其与紫杉母核13-位羟基的高效对接。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用中间体C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链制备紫杉醇及其类似物的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
(a)用下式的C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链
Figure A20051002485900051
其中R1为H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物将下式的C7-Troc或C7、C10-diTroc浆果赤霉素III酯化，
Figure A20051002485900052
其中R2为Ac或Troc
制得下式的第一中间体化合物：
Figure A20051002485900053
其中R1为H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物
R2为Ac或Troc
(b)将第一中间体化合物去除侧链保护基，C3’氮位用苯酰基(PhCO)或叔丁氧羰基(BOC)取代，制得下式的第二中间体化合物
Figure A20051002485900061
其中：R为PhCO或BOC；R2为Ac或Troc
(c)用氢取代Troc使第二中间体化合物脱保护，再进行酰化，制得紫杉醇或多西紫杉醇。
其中在酯化过程中，所用的C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链与C7-或C7，C10保护的浆果赤霉素III的当量比为1～1.2∶1。
其中在酯化过程中，将保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链和保护的浆果赤霉素III溶解在甲苯中，然后加入DMAP和二环己基碳二亚胺缩合剂，制得含第一中间体化合物。
其中取代侧链保护基的脱除是在Pearlman氏催化剂的存在下，将第一中间体化合物溶解在异丙醇中而进行的。
氢化之后，将混合物浓缩，所得到残余物溶解在CH2Cl2中，然后在无机碱或有机碱存在下与苯甲酰氯(PhCOCl)或(BOC)2O进行反应，制得第二中间体化合物。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
本发明公开了C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链的制备。该化合物以前未见被描述过，可用下述反应制得，第一个反应是：
Figure A20051002485900071
将(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯溶解在乙醚/水的等份混合液中，然后依次加入碳酸钠，氯甲酸苄酯，所得混合物搅拌数小时后，反应液倾入水中，用乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩，残余物重结晶得C3’N-Cbz-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯。
接着用保护基将该中间体进行保护，这里以对甲氧基苯甲醛为例说明，其进行的反应如下：
将上述产品和对甲氧基苯甲缩醛溶解在甲苯中，加入催化量对甲苯磺酸(PTSA)，混合物物回流数小时，减压蒸馏溶剂，残留物硅胶过柱，所得C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-对甲氧基苄叉-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯通过以下反应方便地转换成相应的酸：
将被保护的甲酯溶于乙醇/水(8∶1)中，然后加入LiOH，室温搅拌数小时。然后酸化，用乙酸乙酯提取，分出有机层，减压浓缩，残留物分离纯化即得C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-对甲氧基苄叉-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸。
1HNMR(CDCl3，300MHZ)δ(ppm)：7.37(7H，m，PhH)，7.21-7.11(3H，m，PhH)，6.89(2H，d，J＝8.3HZ，PMB)，6.73(2H，dd，J＝8.3HZ，1.6HZ，P MB)，6.43(1H，s，HC-P MB)，5.48(1H，d，J＝4.2Hz，2-H)，4.91，4.75(2H，AB型，JAB＝12.3HZ，PhCH2-)，4.63(1H，d，J＝4.2HZ，3-H)，3.80(3H，s，ArOCH3)。
在C3，N-Cbz-C2，，C3’-O，N-对甲氧基苄叉-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链和C7、C10-位Troc保护浆果赤霉素III进行酯化的步骤中，缩合剂选用二环己基碳二亚胺(DCC)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化。
将保护的浆果赤霉素III和保护的酸侧链溶解在甲苯中，加入DCC和DVAP搅拌直至反应完全，浓缩、过柱即得酯化产物。
1HNMR(CDCl3，300MHZ)δ(ppm)：8.02(2H，d，J＝7.3HZ，OBZ)，7.64(1H，t，J＝7.7HZ，OBZ)，7.49(2H，t，J＝7.7HZ，OBZ)，7.41(7H，m，PhH)，7.21-7.14(3H，m，PhH)，6.90(2H，d，J＝7.0HZ，PMB)，6.72(2H，d，J＝7.0HZ，PMB)，6.45(1H，s，HC-PMB)，6.13(1H，s，10-H)，6.10(1H，t，J＝7.0HZ，13-H)，5.63(1H，d，J＝7.0Hz，2’-H)，5.50(2H，m，2-H，7-H)，4.91，4.73(2H，AB型，JAB＝12.3HZ，PhCH2-)，4.89，4.58(2H，AB型，JAB＝11.8HZ，Troc)，4.77(2H，s，Troc)，4.60(1H，d，J＝7.0Hz，3’-H)，4.26，4.14(2H，AB型，JAB＝8.4HZ，20-H)，3.82(3H，s，ArOCH3)，1.87(3H，s，OAc)，1.80(3H，s，CH3)，1.61(3H，s，CH3)，1.23(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3)。
经下述步骤可将酯化产物转换成多西紫杉醇：除去侧链上的保护基团，将BOC基连接到氮上，最后除去C7和C10-位保护基。
酯化产物溶解在异丙醇中，加入pearlman氏催化剂，混合物氢化24小时。然后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物溶解在CH2Cl2中，加入三乙胺，滴加(BOC)2O，反应液搅拌数小时。依次用水，盐水洗涤，分出有机层，干燥浓缩。最后用Zn-HOAc除去C7和C10-位Troc保护即得多西紫杉醇。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是用C7-Troc保护浆果赤霉素III代替C7、C10-位Troc保护浆果赤霉素III，酰化反应用苯甲酰氯代替(BOC)2O，即可制得紫杉醇。

Claims (6)

1、一种紫杉醇及其类似物制备方法，包括如下步骤：
(a)用下式的C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链
其中R1为H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物将下式的C7-Troc或C7，C10-diTroc浆果赤霉素III酯化，
Figure A2005100248590002C2
其中R2为Ac或Troc
制得下式的第一中间体化合物：
其中：R1为H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物
R2为Ac或Troc
(b)将第一中间体化合物去除侧链保护基，C3’氮位用苯酰基(PhCO)或叔丁氧羰基(BOC)取代，制得下式的第二中间体化合物
Figure A2005100248590002C4
其中：R为PhCO或BOC；R2为Ac或Troc
(c)用氢取代Troc使第二中间体化合物脱保护，分别可制得紫杉醇或多西紫杉醇。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：用于酯化的侧链为C3’N-Cbz-C2’，C3’-O，N-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸，R1选向H，OR，Ph及其烷基，烷氧基取代化合物。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在酯化过程中，所用的保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链与C7-或C7，C10保护的浆果赤霉素III的当量比为1～1.2∶1。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在酯化过程中，将保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链和保护的浆果赤霉素III溶解在甲苯中，反应温度为20～80℃，缩合剂为二烷基碳二亚胺和DMAP，由此制得含第一中间体化合物。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：侧链保护基的脱除是在Pearlman氏催化剂的存在下，将第一中间体化合物溶解在异丙醇中氢化而进行的。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于：氢化之后，将混合物浓缩，所得到残余物溶解在CH2Cl2中，然后在无机碱或有机碱存在下与PhCOCl或(BOC)2O进行反应，制得第二中间体化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101838251A (zh) * 2010-06-01 2010-09-22 翟雄 紫杉醇及多西紫杉醇的半合成方法
CN102964425A (zh) * 2010-05-27 2013-03-13 中国医学科学院药物研究所 多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物及抗肿瘤作用

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